Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin

LE BRENDA GARCA

Absorcin, Distribucin,
Metabolismo y Excrecin
Relevante a todos los medicamentos
Gran rea de investigacin/desarrollo
Frecuente causa de falla del tratamiento
falta de cumplimiento
falla en alcanzar un nivel efectivo
produce efectos txicos
interactiones de medicamentos
Puede aumentar la satisfaccin del paciente con el
tratamiento
Entender las diferentes formas de dosificacin
disponibles.

Sa
l iv
al

Pulmonar

Re
na
l

Vas principales
de excrecin

li
Bi
ar

tea
Lac

Objetivos
Obtener una amplia perspectiva sobre el campo de ADME de
los frmacos de tal manera que ADME de frmacos
particulares puedan ser vistos en contexto;
Entender porqu ADME es importante para la accin de los
medicamentos;
Aprender las principales vas involucradas en la ADME de los
frmacos;
Practicar la obtencin, seleccionar, resumir y presentar
informacin acerca de la ADME de los frmacos;
Practicar el trabajo en grupo para suministrar una tarea
determinada contra un esquema estricto de tiempo.

General - ABSORCIN
Algunos frmacos ejercen su efecto sin entrar propiamente al
organismo (cremas que sirven de barrera, algunos laxantes),
pero la mayora de ellos deben:
entrar al organismo:
VIA ENTERAL - oral, sublingual, rectal
VIA PARENTERAL sc, im, iv, it
Ser transportados por la sangre al rgano blanco:
Pero observe el suministro local (asma)
Cruzar barreras lipdicas/paredes celulares:
Pared intestinal, pared capilar, pared celular, barrera hematocerebral

---- y llegar al blanco celular

Biodisponibilidad de la forma de dosificacin

Factores que afectan la absorcin oral

Desintegracin de la forma de dosificacin

Disolucin de las partculas
Estabilidad qumica de los frmacos
Estabilidad de los frmacos a las enzimas
Motilidad y mezcla en el tracto
gastrointestinal
Presencia y tipo de alimentos
Paso a travs de la pared del tracto GI
Flujo sanguneo al tracto GI
Tiempo de vaciamiento gstrico

Biodisponibilidad
Destruido en
el intestino
Dosis

No
absorbido

Destruido en
Destruido por
la pared
el hgado
intestinal
A la
circulacin
sistmica

Concentracin Plasmtica

Biodisponibilidad

60

Va i.v.

50

(AUC)o / (AUC)iv

40

Va oral

30
20
10
0
0

Tiempo (horas)

General - DISTRIBUCIN
El organismo es un recipiente en el cual se distribuye
pero el organismo no es homogneo
Volumen de distribucin = V = D/Cp
plasma (3.5 l); fluido extracelular (14 l); fluid intracelular
(50 l); + reas especiales (feto, cerebro)
nota:
Unin a las proteinas plasmticas
Secuestro tisular

----- afecta la concentracin en el sitio de

accin/eliminacin

Altera la unin plasmtica de los frmacos

1000 molculas
99.9
1

% unido
molculas libres

90.0
100

Aumento de 100-veces en la concentracin activa

farmacolgicamente en el sitio de accin.

Efectivo

TXICO???

General - METABOLISMO
Las molculas de los frmacos son procesadas por enzimas
desarrolladas para enfrentar los compuesto naturales
Las acciones de los frmacos pueden aumentar o disminuir o no
sufrir cambios
La variacin individual es determinada genticamente
Puede haber varias rutas del metabolismo
Puede que no termine la accin de los frmacos
Puede tener lugar en cualquier sitio del organismo PERO el hgado
es el sitio primaario
No es constante puede ser cambiado por otros frmacos; es
bsico para muchas interacciones medicamento-medicamento.

el metabolismo es lo que el organismo le hace al

frmaco

El Hgado
Hepatocitos
Sangre
venosa
portal
Sangre
arterial
sistmica

Retculo
Endoplsmico
Liso

bilis

Microsomas contienen oxidasas de

funcin mixta
dependientes del
citocromo P450

Sangre venosa

Oxidasas de Funcin Mixta

dependientes del Citocromo P450
FRMACO

METABOLITO
=FRMACO+O

O2
Microsoma
NADPH
H+

NADP+
AGUA

Reacciones de FASE I
Hydroxylacin -CH2CH3

-CH2CH2OH

Oxidacin -CH2OH
-CHO -COOH
N-desalquilacin -N(CH3)2
- NHCH3 + CH3OH
Desaminacin Oxidativa -CH2CHCH3
-CHCOCH3

NH3

NH2

Reacciones de FASE II
Conjugaciones con cido glucurnido, sulfato
altera la actividad, se hace menos liposoluble y se excreta

Fase I en Accin
Imipramina

4-hidroxiimipramina
(cardiotxico)

N
CH2
CH2
N
CH3 CH3

Desmetilimipramina
(antidepresivo)

Inhibidores e Inductores de las

Enzimas Microsomales
INHIBIDORES: Cimetidina
Prolongan la accin de los frmacos o inhiben la accin
de aquellos biotransformados a agentes activos (prodrogas)
INDUCTORES: Barbitricos, carbamazepina
Acortan la accin de los frmacos o aumentan los
efectos de aquellos biotransformados a agentes activos
BLOQUEANTES QUE ACTAN SOBRE ENZIMAS NO
MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinestersicos)

General - EXCRECIN
La orina es la principal pero no la nica ruta.
La filtracin glomerular permite que los frmacos con PM <25
pasen a la orina; es reducida por la unin a las protenas
plasmticas; solamente se filtra una porcin de plasma.
Secrecin tubular activa: Transportador para cationes y para
aniones; inhibida por probenecid.
Re-absorcin pasiva de frmacos liposolubles hacia el
organismo a travs de las clulas tubulares.
Observe el efecto del pH para hacer que ms de un cido dbil
presente en forma ionizada en el pH alcalino, por lo tanto, se
reabsorba menos y se excrete ms rpido; vice versa para las
bases dbiles.

Efecto de la Liposolubilidad y el pH
Los frmacos ionizados son menos liposolubles
Flujo
sanguneo
glomerular;
filtrado

99% del filtrado clomerular es reabsorbido;

La concentracin del frmaco
aumenta en el tbulo

Si el frmaco liposoluble
se mueve a favor de un
gradiente de concentracin
hacia la sangre

Re-absorcin

El Ciclo Enteroheptico
Frmaco

Hgado
Formacin de Bilis

Bilis
ducto
Hidrlisis por la
-glucuronidasa

Vescula
biliar

Circulacin Portal
Intestino

Biotransformacin;
Produccin de glucurnidos

Biotransformacin de los Frmacos

Mutaciones que permitan la destoxificacin de
materiales txicos naturales son ventajosas y son
seleccionadas
Los frmacos son atrapados en estos procesos de
destoxificacin establecidos
Los frmacos pueden ser convertidos a:
materiales menos txicos/efectivos
materiales ms txicos/efectivos
materiales con diferente tipo de efecto o toxicidad

Paso a travs de membranas

lipdicas
Difusin a travs de los espacios intercelulares (glomrulo;
capilares)
Paso a travs de la membrana celular
Difunde a travs del poro (Muy pequeo. Dependiente del uso)
Transporte mediado por transportdor (especfico, saturable;
Fe2+ en el intestino; L-DOPA en la barrera hematocerebral;
transporte de aniones/cationes en el rin)
Pinocitosis (insulina en el SNC; toxina botulnica en el rin)
Difusin a travs de los lpidos de la membrana celular
(depende del AREA, GRADIENTE DE DIFUSIN, COEFICIENTE
DE DIFUSIN, LIPOSOLUBILIDAD)

Vas de Administracin
Enteral: oral, sub-lingual (bucal), rectal
Parenteral: iv, im, sc, id, it, etc.
Superficie: de la piel, de los pulmones?,
para efecto sistmico o local?

Inhalacin: efecto local o sistmico?

Vaginal: (usualmente local)
Ojo: (usualmente local)

Biodisponibilidad
La proporcin del frmaco en una forma de
dosificacin disponible para el organismo
La inyeccin i.v. produce 100% de
biodisponibilidad.

Calculada a partir de la comparacin del rea

bajo la curva (AUC) que relaciona la
concentracin plasmtica con el tiempo para la
dosificacin iv en comparacin con otras vas.

NO dice nada acerca de la eficacia

Preparaciones de
Liberacin Sostenida
Inyecciones de depsito (oleosas, viscosas, tamao de la partcula)
Tabletas multicapa (Tabletas con cubierta entrica
Cpsulas de liberacin sostenida (resinas)
Infusores (con o sin sensores)
Parches drmicos (nicotina, estrgenos)
Pro-drogas
Liposomas
Frmacos dirigidos a blanco, dirigidos por anticuerpos

Distribucin en los
Compartimientos del Cuerpo
Plasma: 3,5 litros, heparina, expansores de plasma
Fluido Extracelular: 14 litros, d-tubocurarine,
compuestos polares cargados

Agua corporal total: 40 litros, etanol

Transcelular: pequeo, lquido cefaloraqudeo, ojo,
feto (debe pasar uniones estrechas)

Unin a las protenas plasmticas; secuestro tisular;

particin por pH

Sitios de Biotransformacin
Donde ocurren enzimas apropiadas: plasma, rin,
pulmn, pared intestinal e

HGADO
El hgado est idealmente colocado para interceptar
toxinas naturales ingeridas y tiene un papel muy
importante en la biotransformacin

Tipos de Reacciones de
Biotransformacin
Cualquier cambio estructural en una molcula de frmaco
puede cambiar su actividad
Fase I Crea un sitio para la oxidacin de Fase II (aade
oxgeno); ej: microsomas;
Reduccin
Hidrlisis (ej. por esterasas plasmticas)
Otras
Fase II Acopla un grupo a un sitio de conjugacin existente (o
formado en la Fase I) si
Glucurnido (con cido glucurnico)
Sulfato
Otros

Reacciones de FASE II
(no todas en el hgado)

CONJUGACIONES
-OH, -SH, -COOH, -CONH con cido glucurnico para dar
glucurnidos
-OH con sulfato para dar sulfatos
-NH2, -CONH2, aminocidos, sulfonamidas con acetil- para dar
derivados acetilados
-halo, -nitrate, epxido, sulfato con glutatin para dar
conjugados con glutatin
Todos tienden a ser menos liposolubles y, por tanto, mejor
excretados (se reabsorben menos)

Otras Reacciones
(No-Microsomales)
Hidrlisis en el plasma por las esterasas (suxametonio
por las colinesterasas)
Alcohol y aldehido deshidrogenasa en la fraccin
citoslica del hgado (etanol)
Monoamino oxidasa en las mitocondrias (tiramina,
noradrenalina, dopamina, aminas)
Xantina oxidasa (6-mercaptopurina, produccin de cido
rico)
Enzimas para frmacos particulares (tirosina hidroxilasa,
dopa-descarboxilasa, etc)

Factores que afectan la

Biotransformacin
Edad (reducida en pacientes ancianos y nios)
Sexo (las mujeres son ms sensibles al etanol)
Especie (fenilbutazona 3h; conejo, 6h; caballo, 8h;
mono, 18h; ratn, 36h); la ruta de biotransformacin
tambin puede cambiar
Raza (acetiladores rpidos y lentos de la isoniazida,
rpido = 95%, Eskimal 50% Britnicos, 13%,
Finlandeses 13%.
Condicin clnica o fisiolgica
Metabolismo de primer paso (pre-sistmico)

Aspectos Especiales de la
Excrecin
Mujeres lactantes leche materna
Se excreta poco en las heces a menos que sea una formulacn
pobre o haya diarrea
Agentes voltiles (anestsicos generales), va pulmonar
Ciclo enteroheptico: El cido glucurnico se conjuga con
molculas de PM > 300 y estas se excretan por la bilis; la
hidrlisis de los conjugados (-OH) por las beta-glucuronidasas en
el intestino restaurar el frmaco activo, el cual ser reabsorbido
y producir un efecto adicional

Farmacocintica
Estudio de ADME sobre bases cuantitativas
En el hombre se estudia sangre, orina, heces, aire
expirado
Medicin del volumen urinario & concentacin del
frmaco
Conc en la orina x vol per min = DEPURACIN
concentracin plasmtica
RENAL (CLEARANCE)
Si ni se secreta ni se reabsorbe, entonces clearance = clearance de
inulin = 120 ml/min
Si es completamente depurado por secrecin, entonces clearance =
clearance of cido p-hipprico = flujo sanguneo renal = 700 ml/min

Parmetros
Farmacocinticos
Volumen de Distribucin:

V = DOSIS / Cp

Depuracin plasmtica (Clearance): Cl = Kel .V

Vida media plasmtica (t1/2):

Biodisponibilidad:

directamente del grfico

t1/2 = 0.693 / Kel

(AUC)x / (AUC)iv

Dosificacin Mltiple
Con la dosificacin mltiple la concentracin plasmtica
aumentar y disminuir con cada dosis, y aumentar hasta que:
la administracin = la eliminacin
esto es, se alcanza el estado estable
Al estado estable, la tasa de dosis es en horas (D=dosis;
T=intervalo entre dosis en horas)
D/T = depuracin (clearance) x concentracin plasmtica
o, concentracin al estado estable = D/(T x clearance)
A cada nivel de dosis el nivel de dosis oscilar a travs de D/V