INMUNIDAD E

INMUNOPATOGNESIS EN LA
INFECCIN POR HIV

Qu sabemos?
Inmunidad innata
Interferones de tipo I (, , )
Clulas dendrticas plasmacitoides
Clulas NK
Clulas dendrticas

Inmunidad adaptativa
Clulas Th2 + Linfocitos B: anticuerpos
Clulas T CD8+

Cmo es inducida la produccin de

interferones de tipo I?
Una historia nueva: hasta el ao 2000 se desconocan los
receptores que permitan a las clulas propias reconocer una partcula
viral poniendo en marcha, en consecuencia, la produccin de
interferones de tipo I

Qu es lo que detectamos?
la presencia de cidos nucleicos virales
Cmo los detectamos?
a travs de dos sistemas de receptores
Receptores tipo Toll

Helicasas

TLR3, TLR7, TLR8, TLR9

RIG-1, MDA5

Visin global de los TLRs

Receptores Toll
Endosomas
Expresin
restringida a pocos
tipos celulares
TLR3: CDc, RNA doble cadena
TLR7: CDc y CDp, RNA simple
cadena
TLR8: CDc y CDp, RNA simple
cadena
TLR9: CDc y CDp, Motivos CpG no
metilados

Va preponderante en CDp

Helicasas
Citosol
Expresin ubicua

RIG-1
(retinoic acid-inducible gene I)
MDA5
(melanoma differentiation
associated protein 5)
RNA de doble cadena
Va preponderante en
fibroblastos y CDc

Qu sabemos?
Inmunidad innata
Interferones de tipo I (, , )
Clulas dendrticas plasmacitoides
Clulas NK
Clulas dendrticas

Inmunidad adaptativa
Clulas Th2 + Linfocitos B: anticuerpos
Clulas T CD8+

Citoquinas y clulas NK proveen proteccin temprana

frente a infecciones virales

Clulas T citotxicas

IFN
TNF
IL-12

Anticuerpos

Clulas NK

Carga viral

Das post-infeccin

Clulas Dendrticas Plasmacitoides

Relevantes en etapas tempranas de
infecciones virales
Componen el 0.2-0.8% de las clulas mononucleares de sangre
perifrica
Expresan TLR 7 y 9 a travs de los cuales reconocen DNA y RNA
virales
Expresan una extraordinaria capacidad para producir
interferones de tipo I
Se ubican en sangre perifrica, rganos linfticos secundarios y
tambin en tejidos perifricos (puertas de entrada)

Clulas Dendrticas Plasmacitoides

INFECCIN POR HIV:

Disminucin en el nmero de
CDp y en su capacidad de
producir IFN tipo I

Qu sabemos?
Inmunidad innata
Interferones de tipo I (, , )
Clulas dendrticas plasmacitoides
Clulas NK
Clulas dendrticas

Inmunidad adaptativa
Clulas Th2 + Linfocitos B: anticuerpos
Clulas T CD8+

Clulas NK e inmunidad antiviral

Citotoxicidad natural
Produccin de citoquinas: interfern-
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos

y TNF-

Dos subpoblaciones de clulas NK

CD56bright, CD16dim o
CD56bright, CD16-

CD56dim, CD16+

Proteccin en las etapas tempranas de la infeccin viral

HLA-BW4 y KIR3DS1

Control viremia y lenta

progresin

HLA-BW4 y ausencia KIR3DS1

Alta viremia y rpida

progresin

Qu sabemos?
Inmunidad innata
Interferones de tipo I (, , )
Clulas dendrticas plasmacitoides
Clulas NK
Clulas dendrticas

Inmunidad adaptativa
Clulas Th2 + Linfocitos B: anticuerpos
Clulas T CD8+

Jerarquas en la presentacin
antignica:
clulas presentadoras
clulas presentadoras
profesionales
clulas dendrticas

Clulas dendrticas (CD): activacin de la

respuesta inmune adaptativa
CD inmadura

CD madura

Activacin de linfocitos T naive

Transmisin de HIV por clulas dendrticas a clulas T CD4+

Transmisin HIV desde las CD a linfocitos T CD4+

Factores de restriccin: APOBEC3G (A

Factor celular que hace a clulas humanas no
permisivas a la infeccin por HIV-1

Pertenece a la familia de las citidinas deaminasas:

hidrolizan citidina a uridina en la hebra de DNA
generada durante la transcripcin reversa del RNA viral
Mutaciones que inactivan genes virales

La activacin T conduce a la integracin de

A3G en un complejo de alto PM.......NO
ACTIVO......permisividad a la infeccin por HIV

Activacin T y actividad de A3G

A3G, activacin T y susceptibilidad a la

infeccin por HIV

Cambios en paradigmas
referidos a la infeccin por HIV

Infeccin por HIV: visin clsica

1. El paciente infectado contiene la infeccin por aos

(3-5 aos). Luego evoluciona a SIDA y muere por
infecciones oportunistas.

2. La evolucin a SIDA est determinada por la cada

en el nmero de linfocitos T CD4+. El HIV induce la
apoptosis de linfocitos T CD4+ y su nmero total
muestra un severo compromiso luego de 3 a 5 aos de
contrada la infeccin. No hay compromiso inmune
severo antes de este perodo.

Hacia el ao 2001 se plantea un cambio dramtico

en nuestra comprensin de la etiopatognesis de la
infeccin por HIV

En las primeras 2 a 4 semanas de la infeccin por

HIV se produce una masiva deplecin del
compartimento de linfocitos TCD4+ presentes en la
mucosa intestinal

Linfocitos T del MALT humano

Linfocitos presentes en sitios mucosos inductivos

En sitios
mucosos
efectores

Linfocitos T de la lmina propria

(mayoritariamente CD4+)
Linfocitos intraepiteliales (Linfocitos
T CD8+ TCR+ -con fenotipo
efector activado/memoria efector- y
linfocitos T TCR+)

10-20% superficie FAE

Deplecin aguda de clulas T CD4+

CCR5+ en mucosas

Deplecin de linfocitos T en la mucosa intestinal

en la fase aguda de la infeccin

HIV (-)

LTNP

HIV (+)

HIV (+)
Post-HAART

Deplecin de folculos linfoides y clulas T CD4+ en ileon

HIV induce un estado de hiperactividad inmune:

guarda relacin esta respuesta con el colapso
inmunitario en mucosa intestinal???
1. Activacin policlonal B
2. Incremento de marcadores de activacin en
clulas T en periferia
3. Incremento en los niveles sricos de citoquinas
y quimiocinas inflamatorias

Disminuye la vida media de clulas T y plasmoblastos

Agotamiento clonal T y destruccin de pools de memoria
Disfuncin del timo
Fibrosis de ganglios linfticos mediada por TGF-
Incremento en la disponibilidad de clulas blanco para HIV

Fallas en el control de la flora comensal

Qu sabemos?
Inmunidad innata
Interferones de tipo I (, , )
Clulas dendrticas plasmacitoides
Clulas NK
Clulas dendrticas

Inmunidad adaptativa
Clulas Th2 + Linfocitos B: anticuerpos
Clulas T CD8+

Anticuerpos

Neutralizantes

Incapacidad de montar una respuesta de

anticuerpos neutralizantes

Variabilidad
Extensiva glicosilacin
Epitopes crpticos

El problema de la variabilidad:
transcriptasa reversa
Cada clula infectada contiene un genoma viral diferente en al
menos un nucletido respecto del virus infectante...las diferentes
cuasi-especies circulantes pueden diferir en un 35% a nivel de env

Un papel crtico para las clulas T CD8+

Los linfocitos T CD8+

Citotoxicidad

Produccin de citoquinas

Historia natural de la infeccin por HIV-1 en el humano

Infeccin aguda
Semana 1: 107 copias RNA/ml plasma
Semana 3: 103 copias RNA/ml plasma
Incremento dramtico en el porcentaje de clulas
T CD8+ citotxicas especficas para HIV

Infeccin de macacos por SIV

Infeccin aguda
Deplecin de clulas B: no cambia el curso de la
infeccin
Deplecin de clulas T CD4+ o T CD8+: falla en el
control de la infeccin aguda....muerte
Transferencia de clulas T CD8+ activadas
confiere proteccin

Tres lneas adicionales de evidencia en

relacin al papel crtico de las clulas T CD8+

1. Asociacin de haplotipos particulares con el

curso clnico de la infeccin
2. Individuos homocigotas para el CMH I...curso
clnico de mayor gravedad
3. Seleccin de mutantes de escape a la respuesta
T CD8+.....curso agresivo de la infeccin

Polimorfismo: determina la afinidad con la que se une a

un pptido particular

Polimorfismo en el sistema HLA

HLA-A..............486
HLA-B..............817
HLA-C..............263

Diversidad en la distribucin de alelos HLA-B

Polimorfismo en HLA-B y progresin en la

infeccin por HIV-1

HLA-B3502.................rpida progresin a SIDA

HLA-B3503.................rpida progresin a SIDA
HLA-B3501..................lenta progresin a SIDA
1aa

3aa

pptido Gag, residuos 254-262

Ms all de la especificidad...........
Calidad de la respuesta T CD8+

Produccin de mltiples
citoquinas por clulas T
CD8+:
interfern-, IL-2, CCL5

Baja expresin de
CTLA4 y PD-1

Calidad y no cantidad en la respuesta T anti-HIV:

el concepto de polifuncionalidad

Progresores rpidos vs progresores lentos

MUCHAS GRACIAS