Metabolismul lipidic

Dr.Antonescu Angela

Lipidele sunt biomolecule organice, insolubile n ap ce se pot

extrage din celule i esuturi cu solveni organici nepolari. Lipidele
au cteva funcii biologice importante, servind drept:
componente structurale ale membranelor
forme de depozitare i de transport al combustibililor
nveli protector al multor organe
drept componente ale suprafeei celulare implicate n
recunoaterea celular, n specificitatea de specie i imunitatea
tisular.
Unele substane din clasa lipidelor, cum sunt unele vitamine i
hormoni au o important activitate biologic.

Clasificarea lipidelor
Din punct de vedere structural lipidele se mpart n:
I. Lipide simple : esteri ai acizilor grai cu glicerina (triacilgliceroli)
- esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori monocarboxilici (ceruri)
II. Lipide complexe: - glicerofosfolipide: esteri ai glicerinei cu acizi grai, compui
azotai i un rest de acid fosforic
- sfingolipide: conin un alcool (sfingozina), acizi grai,
compui azotai i un rest de acid fosforic
Exemple: - fosfolipide
- glicolipide
- sulfatide
- aminolipide
- lipoproteine
III. Derivai ai lipidelor sunt compui rezutai prin hidroliza lipidelor simple i complexe.
Exemple: - acizii grai: - saturai
- nesaturai
- glicerina
- steroizi
- aldehide grase
- corpi cetonici

Din punct de vedere funcional lipidele se mpart

n :
I. Lipide de rezerv. Acestea sunt localizate n
esutul adipos i sunt constituite n special din
trigliceride de provenien exogen (alimentar)
II. Lipidele citoplasmatice sunt lipide complexe
care alctuiesc elementul constant care variaz
numai n funcie de natura esutului.

Acizii grai sunt elemente constitutive ale diferitelor

clase de lipide. n stare liber acizii grai se ntlnesc n
cantiti mici n celule i esuturi. Acizii grai conin un lan de
hidrocarbur saturat sau nesaturat i o grupare carboxilic
terminal. Acizii grai din lipidele plantelor i animalelor
superioare cuprind un numr par de atomi de C, n majoritate
lanuri formate din 14-22 atomi de carbon. Acizii grai saturai
pot exista ntr-un numr infinit de conformaii datorit faptului
c legatura simpl permite rptaia liber a atomilor de carbon.
Forma cea mai probabil este cea extins, cu un coninut
minim de energie. Acizii grai nesaturai prezint conformaia
cis. n cazul acizilor polinesaturai dublele legturi nu sunt
niciodat conjugate.
Acizii grai sunt insolubili n ap, dar solubili n solveni
nepolari, de asemenea ei se solubilizeaz n NaOH i KOH cu
formare de sruri numite spunuri. Acizii grai saturai sau
nesaturai nu absorb lumina nici n vizibil nici n UV. Prin
ncalzire cu KOH acizii grai polinesaturai pot fi izomerizai n
acizi grai cu duble legturi conjugate, form sub care absorb
lumina UV ntre 230-260 nm. Acizii grai nesaturai dau reacii
de adiie la legtura dubl. Adiia de halogeni (iod) are utilitate
practic n determinarea numrului de duble legturi din acizii

Exemple de acizi grai saturai:

H3C

( CH2)2 COOH

H3C ( CH2)4 COOH

acid butiric

acid capronic

H3C

(CH2)6 COOH

acid caprilic

H3C

(CH2)8 COOH

acid caprinic

H3C

H3C

H3C

(CH2)10 COOH

acid lauric

(CH2)12 COOH acid miristic

(CH2)14 COOH acid palmitic

H3C (CH2)16 COOH acid stearic

H3C
H3C

(CH2)18 COOH acid arahidic

(CH2)22 COOH acid lignoceric

Acizii grai nesaturai se clasific n:

Acizi monoenoici

H3C
H3C

(CH2)5 CH
(CH2)7

CH

CH (CH2)7 COOH acid palmitoleic

CH

(CH2)7

COOH acid oleic

Acizi polienoici
H3C (CH2)4 CH

CH CH2 CH CH (CH2)7 COOH acid linoleic

H3C CH2 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH (CH2)7 COOH acid linolenic

H3C (CH2)4 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH

(CH2)3 COOH acid arahidonic

Acizii linoleic, linolenic i arahidonic sun acizi grai eseniali

Metabolismul acizilor grai

saturai

Catabolismul acizilor grai

Acizii grai se degradeaz prin cedarea
succesiv a unor fragmente de 2 atomi
de C, n urma unui proces de oxidare ce
ar avea loc la nivelul carbonului din
poziia n raport cu gruparea carboxil.

Catabolismul acizilor grai presupune

activarea i transportul acizilor grai
saturai n mitocondrie unde are loc
oxidarea propriu-zis (-oxidarea).

Activarea acizilor grai se face cu consum de ATP i participarea CoA cu

formare de tioesteri, ce nu penetreaz membrana intern. Pentru traversarea
barierei are loc o transesterificare de pe CoA pe o molecul carrier numit
carnitin.
(CH3)3N+

CH2

CH

CH2

COOH carnitina

Activarea i transportul
OHacizilor grai saturai

Pentru activarea i transportul acizilor grai

saturai sunt necesare anumite enzime: tiokinaze (acil
CoA -sintetaze) i acil CoA-transferaze.
Aceste enzime se gsesc n membrana mitocondrial
extern, intramitocondrial precum i n microzomi.
Activarea acizilor grai se realizeaz n membrana
mitocondrial extern, dup care are loc transferul
acidului gras activat cu ajutorul canitinei n mitocondrie,
unde pune n libertate carnitina i acidul gras intr n
procesul de -oxidare propriu-zis.

R COOH +ATP +CoASH

tiokinaza

AMP +PP

CO

SCoA

R CO SCoA
aciltransferaza

aciltransferaza

CoA

membrana mitocondriala externa

carnitina

carnitina

acilcarnitina

acilcarnitina

membrana
mitocondriala
interna

oxidarea
CoASH

mitocondrie

Oxidarea propriu-zis (- oxidarea)

Procesul de -oxidare sau ciclul lui Lynen se desfoar n mitocondrie.
Etapele procesului de -oxidare sunt urmtoarele:
dehidrogenarea de tip -
aditia stereospecific a moleculei de ap
dehidrogenare
clivare - (tioliz)

Degradarea acizilor grai prin -oxidare are loc pe o

cale alctuit di 2 reacii de dehidrogenare,
ntrerupte de o hidratare i o scindare prin tioliz,
cnd se pierd 2 atomi de C sub form de acetil- CoA.
Restul obinut, mai scurt cu e atomi de C repet
calea pn este integral degradat la acetil- CoA.
Acidul gras se oxideaz total pn la CO2, ap i
energie.
Exemplu:
Pentru oxidarea acidului palmitic care este
format din 16 atomi de C, acesta trece de 7 ori prin
procesul de -oxidare propriu-zis, rezultnd la final
7 molecule de acetil-CoA.
Bilanul energetic pentru oxidarea aciduli
palmitic este urmtorul:
Din cele 8 Ac-CoA ----- 8 x 12 ATP = 96 ATP
n fiecare tur de -oxidare se formeaz 5 ATP---7 x 5ATP = 35 ATP
n procesul de acticare se consum 1 ATP
Total: 130 ATP / molecul de acid palmitic
oxidat.

procese de oxidare a acizilor grai cum ar fi: -oxidarea

i - oxidarea.
Catabolismul acizilor
grai cu numr impar de atomi de carbon
Oxidarea acizilor grai cu numr
impar de atomi de carbon se realizeaz dup
acelai model ca i -oxidarea i presupune
aceleai etape: activarea, transportul n
mitocondrie, integrarea n -oxidare. n final se
ajunge la un rest cu 5 atomi de carbon. Acesta se
scindeaz la acetil CoA i propionil-CoA.
Propionil-CoA se transform n succinil-CoA, care
intr n TCA.

Biosinteza acizilor grai

Biosinteza acizilor grai saturai se realizeaz din acetil-CoA

(precursorul principal). Procesul are loc n toate
organismele, dar este predominant n ficatul, esutul adipos
i glandele mamare ale animalelor superioare. Procesul
debiosintez difer de cel al oxidrii acizilor grai.
Biosinteza acizilor grai are loc n citosol, iar oxidarea lor are
loc n mitocondrii. Deasemenea, prezena citratului este
necesar pentru obinerea unor viteze maxime de sintez,
dar nu este cerut pentru oxidarea lor. O alt deosebire o
constituie faptul c CO2 este esenial pentru sinteza acizilor
grai n extractele celulare, dei nu este ncoporat n acizii
nou sintetizai. Aceste observaii au dus la concluzia c
sinteza acizilor grai se realizeaz au un grup de enzime
total diferit de cel folosit la oxidarea acizilor grai.

Reacia de sintez a acizilor grai este catalizat de un

sistem multienzimatic complex din citosol, numit complexul
sintetazei acizilor grai.

Biosinteza acidului palmitic

Precursorul esenial al acizilor grai este acetil-CoA.
Totui, din cele 8 uniti acetil necesare pentru biosinteza
acidului palmitic, numai una este furnizat de acetil-CoA.
Restul sunt furnizate sub form de malonil-CoA, format
din actil-CoA i HCO3- ntr-o reacie de carboxilare. Restul
acetil i cele 7 resturi malonil sunt supuse unor trepte
succesive de condensare care elibereaz 7 CO2 formnd
acidul palmitic.
Ac_CoA

+7 malonil_CoA + 14NADPH +H+

H3C

(CH2)14 + 7 CO2 +8CoA

14NADP

+ +

6H2O

Singura molecul de Ac-CoA necesar procesului

servete ca iniiator, cei doi atomi de C ai acestei
grupri acetil devenind atomii de C terminali ai
acidului format. Creterea lanului acidului gras
ncepe la gruparea carboxil a acetil-CoA i
continu prin adiia succesiv a resturilor acetil la
captul carboxil al lanului care crete. Fiecare
rest acetil este obinut dintr-un rest de acid
malonic, care ptrunde n sistem sub form de
malonil-CoA. Al 3-lea atom de C al acidului
malonic este eliminat sub form de CO2.
Intermediarii acil al procesului de alungire a
lanului sunt tioesteri, dar nu ai CoA, ca n cazul
oxidrii acizilo grai, ci ai unui conjugat proteic,
numit protein acil-transportoare (PTA). Aceast
protein poate forma un complex cu cele 6
enzime implicate pentru sinteza complet a

Sursa de atomi de carbon

Principala surs de carbon este acetil-CoA,
format n mitocondrii prin decarboxilarea oxidativ a
piruvatului, prin degradarea oxidativ a unor aminoacizi
sau prin oxidarea acizilor grai cu lanuri lungi. AcetilCoA nu poate trece ca atare din mitocondrie n citosol.
Citratul format n mitocondrii din acetil-CoA i oxalilacetat, poate s treac prin membrana mitocondrial n
citoplasm pe calea sistemului de transport tricarboxilat.
n citosol acetil-CoA este regenerat din citrat sub
aciunea ATP-citrat liazei, care catalizeaz reacia:
Citrat + ATP + CoA = acetil-CoA + ADP + Pa + oxalilacetat

Formarea de malonil-CoA
Malonil-CoA se formeaz din acetil-CoA i bicarbonat n
citosol, prin aciunea acetil-CoA carboxilazei
H3C CO SCoA

HCO3-

COOH
acetil
CoA
+
+ADP
ATP
CH
2
carboxilaza
CO SCoA

Pa

Atomul de C al bicarbonatului devine carbonul

carboxilic distal sau liber al malonil-CoA. AcetilCoA carboxilaza este o enzim ce conine biotin
ca grupare prostetic. Biotina legat covalent
este transportor intermediar al unei molecule de
CO2, ntr-un
de biotin_enzima
reacii n dou trepte
.
- ciclu
+
malonil_CoA
HCO3 H ATP

ADP Pa

carboxi_biotin_enzima

acetil_CoA

Reacia catalizat de acetil-CoA carboxilaza (enzim allosteric) este etapa

reglatoare care limiteaz viteza n cadrul biosintezei acizilor grai.
Citratul este modulatorul pozitiv al acestei reacii deplasnd echilibrul ntre
monomerul inactiv i polimerul activ, n favoarea celui din urm.
Reacia acetil-CoA carboxilazei este de fapt mai complex dect a fost
descris anterior. Unitatea monomeric a enzimei conine 4 subuniti diferite.
Una dintre aceste subuniti, biotin-carboxilaza (BC), catalizeaz prima treapt
a reaciei totale i anume carboxilarea resturilor de biotin legat de a doua
subunitate, care se numete proteina transportoare biotin-carboxil (PTBC).
Biotin_PTBC HCO3-

sububitatea BC
H ATP
carboxi_biotin_PTBC ADP Pa
+

carboxibiotin_PTBC H3C

subunitatea CT
CO SCoA
biotin_PTBC
carboxil
transferaza

COOH
CH2
CO SCoA

Resturile de biotin ale proteinei

transportoare de carboxil servesc ca
prghii n transportul ionului bicarbonat
de pe subunitatea biotin-carboxilzei la
acetil-CoA, care este legat la situsul
activ al subunitii carboxiltransferazei. Trecerea de la forma
monomeric inactiv a acetil-CoA
carboxilazei la forma polimeric activ
a enzimei are loc cnd citratul este
legat de cea de-a patra subunitate a
fiecrui monomer.

Reaciile
sintetazei

sistemului

Dup formarea malonil-CoA, urmeaz sinteza

acizilor grai ntr-o secven de 6 trepte
succesive, catalizate de 6 enzime ale
complexului sintetazei acizilor grai. Cea de-a
aptea protein din sistem, nu are activitate
enzimatic, ea este protein transportoare de
acil, de care este atat covalent lanul de
formare a acidului gras.
Complexul acid gras-sintetazei este un dimer;
fiecare monomer conine 2 grupri SH, una
aparine 4-fosfopantoteinei din ACP (AcylCarrier-Protein), a doua unei cisteine din cetoacilsintetazei. Cei 2 monomeri sunt astfel
aranjai ct n apropierea ACP-SH dintr-un
monomer se gsete o grupare Cis-SH din
cetoacilsintetaza.

Biosinteza acidului gras ncepe prin legarea unei

molecule de acetil-CoA de gruaprea Cis-SH,
catalizat de acetil-transacilaza. Malonil-CoA se
combin cu gruparea SH a 4-fosfopantoteinei
legat de ACP din cellat monomer n prezena
malonil-transacilazei. n continuare acetilul atac
gruparea metilen din malonil, reacie catalizat de
-cetoacil-sintetaza cu eliberarea de Co2 i
formarea de -cetoacil enzima. Gruparea SH a
cisteinei rmne liber. Prin reacia de
decarboxilare se elibereaz energie necesar
condensrii i desfurrii secvenei de reacii.
Gruparea cetoacil legat de enzim este redus,
deshidratat, redus din nou pentru a forma acil
enzima saturat. Reaciile sunt analoage celor din
-oxidare, cu deosebirea c -hidroxiacidul este
izomerul D(-), iar donorul este NADPH. n
continuarea a nou grupare malonil atac

Reaciile procesului de biosintez sunt

urmtoarele:

(1) Cis S CO CH3

(1) Cis_SH

H3C

(2) Pan_SH

maloniltransacilaza
HOOC CH2 COSCoA
(2) Pan

COSCoA

acetiltransacilaza

CO CH2

betacetoacil
sintetaza
COOH

2CoASH
(1) Cis_SH

- cetoacilreductaza

(2) Pan_S CO CH2

CO2

CO CH3 NADPH H+

(1) Cis_SH

NADP +

(2) Pan_S

CO CH2 CH

CH3

OH

hidrataza

enoil- reductaza

(1) Cis_SH
H
(2) Pan_S CO C C CH3
H

H2O

malonil- transferaza
malonil- CoA

(1) Cis_SH

NADPH H+

(1) Cis_S CO CH2 CH2

(2) Pan_S

NADP +

(2)

Pan_S

CO CH2 CH2 CH3

CH3

CO CH2 COOH

CoASH

(1) Cis_SH
(2) Pan_S CO (CH2)14 CH3

tioesteraza

(1) Cis_SH
H3C
(2) Pan_SH

(CH2)14 COOH

Ecuaia global de obinere a acidului palmitic este:

8H3C CO SCoA 14 NADPH 14 H+ 7ATP H O

2

H3C

(CH2)14 COOH 8CoASH 14NADP + 7ADP 7P a

Acidul palmitic format pentru a putea fi ncorporat ntr-o cale

metabolic este activat n prezena de tikinaz i ATP la palmitil-CoA.
Moleculele de NADPH necesare reaciilor de reducere se formeaz
prin oxidarea glucozo-6-fosfatului pe calea fosfogluconatului.
Etapele ce conduc la biosinteza acizilor grai diferp de cele
implicate n oxidarea acizilor grai astfel:
localizarea intracelular
tipul de transportor de grupri acil
-forma sub care sunt adugate sau ndeprtate unitile cu 2 atomi
de carbon
-specificitatea fa de NADP + a
reaciei -cetoacil -hidroxiacilului
-configuraia stereoizomeric a intermediarului -hidroxiacil
-sistemul acceptor-donor de e- ai etapei crotonil-butiril
-rspunsul la citrat i HCO3-.

Metabolismul colesterolului
Colesterolul este un sterol major n organism i
se gsete n cantitate mare n ficat, piele,
creier, sistem nervos, corticosuprarenal, aort.
Colesterolul intr n structura memebranelor
celulare i a lipoproteinelor plasmatice i este
punct de plecare pentru biosinteza acizilor biliari,
a hormonilor steroizi i a vitaminei D3.

Colesterolul din organism este de origine

exogen i endogen. Colesterolul exogen
provine din alimentaie (0,3g/zi), (glbenu de
ou, carne, ficat, creier, unt=, iar colesterolul
endogen provine prin biosintez.

Schema metabolizrii colesterolului

formarea membranelor
alimente

colesterol

vitamina D3
acizi biliari

hormoni steroizi
colesterol sintetizat
esteri ai colesterolului
(lipoproteine plasmatice)

Din colesterolul sintetizat 50%

se transform n acizi biliari,
care sunt excretai n bil. O
parte se transform la nivelul
pielii n vitamina D3, la nivelul
corticosuprarenalei n hormoni
steroizi i intr n structura
membranelor. Excesul se
excret ca atare, mai nti n
bil, apoi n intestin unde sub
aciunea florei bacteriene se
tranform n coprostanol i

Biosinteza colesterolului
Toate esuturile ce conin celule nucleate au
capacitatea de a sintetiza colesterol, dar
cele mai active sunt ficatul, pielea i aorta.
Biosinteza colesterolului este un proces
complex, care const dintr-un numr mare
de reacii ce se transform n faza solubil a
citoplasmei i n microzomi.

Procesul de biosintez a colesterolului se

desfoar n etape, i anume:
transformarea acetil-CoA n acid mevalonic
transformarea acidului mevalonic n scualen

Biosinteza colesterolului
transformarea scualenului n
colesterol.
n biosinteza colesterolului singura
surs de atomi de carbon este acetilCoA. Reaciile se desfoar n faza
solubil a citoplasmei i reaciile sunt
catalizate de enzime, care n marea
lor majoritate sunt ataate de RE i
necesit prezena unor cofactori i
coenzime: NADH, ATP, CoA.

Etapele biosintezei colesterolului

1.Formarea acidului mevalonic din acetil-CoA

Acidul mevalonic se formeaz prin condensarea a 3

molecule de acetil-CoA. n prima etap se condenseaz
numai 2 molecule de acetil-CoA n prezena cetotiolazei,
formnd acetoacetil-CoA. n continuare are loc condensarea
acetoacetil-CoA cu a treia molecul de acetil-CoA n
prezena hidroxi,-metil-glutaril-CoA-sintetazei (HMGCoA-sintetaza) i formeaz HMG-CoA. Mai departe gruparea
carboxilic legat de CoA este redus la grupare hidroxilic,
cu eliminare de CoA. Reacia are loc n prezena unui sistem
multienzimatic catalizat de HMG-CoA-reductaza, care
necesit NADPH + H+, ca donor de hidrogen. Reacia
catalizat de HMG-CoA-reductaza este etap limitant de
vitez sau etap reglatoare n procesul de biosintez a
colesterolului. Cnd colesterolul se acumuleaz n cantitate
prea mare n celul nhib sinteza de HMG-CoA-reductaza.

2H3C CO SCoA

tiolaza

H3C CO CH2 CO

H3C CO CH2

SCoA

CO

SCoA

H3C CO SCoA

CoASH

HMG_CoA sintetaza

OH
HOOC CH2

C CH2 COSCoA
CH3

OH
HOOC CH2

C CH2 COSCoA

+ 2NADPH + 2H+

HMG_CoA reductaza

CH3
OH
HOOC CH2

C CH2 CH2 OH
CH3

2NADP

+ +

CoASH

1.Transformarea acidului mevalonic n scualen

Acidul mevalonic se fosforileaz n 3 etape. n prima etap n

prezen de ATP i mevalonatkinaz are loc formarea de acid 5fosfomevalonic. n a 2-a etap sub aciunea
fosfomevalonatkinazei, acidul mevalonic trece n acid 5pirofosfomevalonic. Cea de-a treia fosforilare are loc n poziia 3
i rezult acid 3-fosfo-5-pirofosfomevalonic. Acesta este un
compus instabil care se decarboxileaz i pierde o grupare fosfat
i rezult izopentenilpirofosfat.. 3-izopentenilpirofosfatul se
izomerizeaz la 3,3-dimetilalilpirofosfat sub aciunea
izopentenilpirofosfatizomerazei. Dimetilalilpirofosfatul se
condenseaz cu izopentenilpirofosfatul sub aciunea
geranilpirofosfatsintetazei i formeaz
geranilpirofosfatul(10atomi de C). n continuare
geranilpirofosfatul se condenseaz cu o nou molecul de
izopentenilpirofosfat i rezult farnezilpirofosfat (15 atomi de C).
Prin condensarea reductiv a 2 molecule de farnezilpirofosfat la
capetele pirofosfatice rezult scualen (30 atomi de C).

OH
HOOC CH2

mevalonatkinaza

C CH2

CH2

OH

CH3

HOOC CH2

ATP

fosfomevalonat
kinaza
HOOC CH2
ATP ADP

O
CH2

CH3

OH
O

C CH2

CH2

OH
O

H2C C CH2
CH3

CH2 O P
OH

ATP

OH
O

O P O P OH

CH3

OH

OPO3H2

OH

ADP

pirofosfomevalonat
decarboxilaza
CO2 + H3PO4
O

O
O P OH

CH2

pirofosfomevalonat
kinaza (Mg+)

O P O P OH

OPO3H2
HOOC CH2

C CH2
CH3

ADP

OH
C CH2

OH

H3C C CH CH2 O P O
CH3

OH

O
P OH
OH

CH3
C
H3C

O
CH2

CH

CH3

P O P OH
OH

OH

H2C

CH2

CH2

O P

geranilpirofosfat
sintetaza

O P OH
PP

OH

OH
CH3

CH3

CH3
C
H3C

CH

CH2

CH2

O P O

CH2 CH

OH

H2C

O
CH2

CH2

O P O
OH

P OH
PP

OH

geranilpirofosfat
farnezilpirofosfat
sintetaza
H3C

CH3

CH3
C
CH

CH2

CH3
CH2

CH2 CH
farnezilpirofosfat

C
CH2

CH

CH2 O

P O

P OH

OH

OH

O
P OH
OH

CH3

CH3
2

H3C

C
CH

CH2

CH2

C
CH2 CH

CH3
C
H3C

CH3

CH

CH2

CH2

C
CH2

CH

CH2 O P O P OH
OH

CH3

CH3

CH

CH2

CH2

CH2
CH

OH

CH
CH2

CH2

CH3
scualen

CH
CH2

CH2

CH3

CH
CH2

CH3
C
CH3

1.Transformarea scualenului n colesterol

Scualenul n urma ciclizrii formeaz primul sterol,

lanosterolul. nainte de nchiderea ciclului, scualenul
se hidroxileaz n poziia 3 sub aciunea unei
monooxigenaza formnd 2,3-epoxidul scualenului.
O2

O
2,3_epoxidulscualenului

scualen

HO
lanosterolul

Lanosterolul conine 3 grupri metil n plus fa de

colesterol. Gruprile metil sunt oxidate de ctre un sistem
hidroxilazic microzomal ce necesit O2 i NADPH i sunt
ndeprtate sub form de CO2. Compusul rezultat este
zimosterolul (C27 ), care difer de colesterol prin poziia
legturii duble din nucleul B i printr-o legtur dubl la
catena lateral.
Prin dehidrogenare i deplasarea dublei legturi,
zimosterolul trece n 7-dehidrodesmosterol, care este
precursorul desmosterolului i a 7-dehidrocolesterolului, care
sunt precursorii colesterolului.

HO
lanosterol

HO
zimosterol

HO
7_dehidrodesmosterol

HO
NADPH +H+

7_dehidrodesmosterol

NADPH +H+

NADP +

NADP +

HO

HO
7_dehidrocolesterol
NADPH +H+

desmosterol
NADPH +H+
NADP +

NADP +

HO
colesterol

Reaciile de transformare ale scualenului n

colesterol sunt catalizate de enzime
microzomale i necesit n plus prezena a
dou proteine din faza solubil a citoplasmei,
numite proteine transportoare de scualen,
respectiv de steroli. Rolul lor este de a forma
complci solubili cu sterolii facilitnd astfel
reaciile din mediul apos din celul.
Dac am face bilanul biosintezei
colesterolului am constata c este un proces
consumator de energie i echivaleni
reductori. Astfel pentru sinteza unui mol de
colesterol se consum 18 moli de acetil-CoA,
16 moli NADPH i 36 legturi macroergice de
ATP.
Colesterolul eliberat este utilizat de ctre
celul, n general, pentru sinteze de

Cantitatea de colesterol eliberat de LDL determin

viteza metabolismului colesterolului, reglarea la
nivel celular, astfel, excesul de colesterol acumulat
n celul acioneaz prin 3 mecanisme importante:
1.Inhib sinteza de novo, adic reduce capacitatea
celulei de a sintetiza colesterol, prin nhibarea
sintezei enzimei HMG-CoA reductaza, n lipsa cruia
celula va utiliza numai colesterol extracelular
introdus prin receptori.
2.Colesterolul extras din LDL faciliteaz stocarea lui
n celul prin activarea enzimei acil-colesterolaciltransferazei(ACAT), care esterific colesterolul n
exces n vederea depunerii lui sub form de picturi
n citoplasm.
3.Acumularea colesterolului nhib prin mecanism
feed-back sinteza de noi receptori pentru LDL.
Inhibarea are loc la nivelul biosintezei proteinelor n

Absorbia i transportul colesterolului

Colesterolul exogen provine din alimente de natur animal n care se
gsete liber i esterificat. Raia zilnic a unui adult conine 0,6-1,2g
colesterol, din care se absoarb 0,3-0,4g/zi. Cnd concentraia lui din
hran este mai mic, absorbia este mai eficient i invers. Cnd se
urmrete scderea absorbiei colesterolului la persoane la persoane cu
hipercolesterolemie, se impun restricii severe, adic o scdere a
colesterolului din diet pn la 0,1-0,3g/zi. Spre deosebire de
colesterol, sterolii vegetali nu se absorb, ei sunt total excretai de
lumenul intestinal.
In lumenul intestinal colesterolul din hran este ncorporat n
agragate micelare mixte formate din acizi biliari, fosfolipid i colesterol.
Colesterolul esterificat la nivelul micelelor este hidrolizat de ctre
colesterol-esteraza pancreatic, deoarec numai colesterolul liber este
absorbit de ctre celulele mucoasei intestinale. O parte din colesterolul
este reexcretat n intestinul subire i eliminat prin fecale. Cea mai
mare parte din colesterolul absorbit mpreun cu cel sintetizat n
intestin, se esterific n celulele mucoasei intestinale sub aciunea ACAT
(acil-colesterol-aciltransferazei), enzim ce transfer un acid gras
activat pe colesterol.

Colesterolul liber i esterificat este integrat n

chilomicroni, lipoproteine mari, ncrcate cu
trigliceride. Chilomicronii ajung n snge i la nivel
extrahepatic (esut adipos i muscular) descarc
trigliceridele cu ajutorul lipoprotein-lipazei din
endoteliul capilar. Chilomicronii reziduali ce conin
esteri ai colesterolului i colesterol sunt captai de
ctre ficat unde esterii sunt hidrolizai.
Ficatul sintetizeaz probeta-lipoproteinele
sau VLDL, care conin trigliceride i colesterol
esterificat. Cnd VLDL traverseaz vasele capilare
ale esutului adipos i muscular cedeaz
trigliceridele, iar particulele rmase, de talie mic,
ce conin esteri ai colesterolului sunt aa-numitele
lipoproteine cu densitate intermediar (IDL).

IDL dispar rapid din circulaie, n aproximativ

2-6 ore de la formarea VLDL, n urma
interaciunii lor cu ficatul. Acesta extrage
colesterolul din Idl i-l utilizeaz pentru
sinteza de VLDL i acizi biliari. Lipoproteinele
Idl care nu sunt utilizate de ctre ficat rmn
n circulaie i dup un timp apoi se disociaz
i devin beta-lipoproteine.
IDL reprezint fraciunea care conine cea
mai mare proprie de colesterol. Transportul
colesterolului de la esuturile extrahepatice la
ficat se face de ctre lipoproteine (HDL),
care se sintetizeaz n ficat i intestin. La
nivelul HDL are loc esterificarea colesterolului
din plasm printr-o reacie de transesterificare
ntre acidul gras din poziia 2 a lecitinei i
colesterol. Reacia este catalizat de LCAT.
Esterii colesterolului de pe HDL sunt

n final, tot colesterolul este destinat excreiei n ficat, apoi excretat

n bil, fie ca atare, fie ca acizi biliari.
Concentraia normal de colesterol plasmatic la adult este n
medie de 200mg%. Exist variaii n funcie de vrst, sex (mai
crescut la brbai dect la femei pn la menopauz), n funcie de
alimentaie i variaz de la un individ la altul.
Aproximativ 65% din colesterolul plasmatic se gsete sub
form esterificat. Determinrile de colesterol se fac jeun, adic la
12-14 ore de la ultima mas, cnd n mod normal n plasm nu
exist chilomicroni i exist puine probeta-lipoproteine (VLDL). n
aceste condiii colesterolul este coninut n cea mai mare parte n
fraciunea LDL i HDL.
Creterea colesterolului plasmatic sau hipercolesterolemia
apare n diferite boli cum sunt: hipercolesterolemia familial i
aterosclerpoza.
Hipercolesterolemia familial este o boal genetic ce se
caracterizeaz prin creterea beta-lipoproteinelor i a colesterolului
n plasm.
Ateroscleroza este o boal ce se caracterizeaz prin depunerea
de colesterol esterificat pe pereii arterelor sub form de plci
numite ateroame. Acest fapt duce la ngustarea lumenului
capilarelor i n cele din urm la apariia infarctului.

Catabolismul colesterolului
Degradarea nucleului steranic n compui simpli nu are loc n organism, el se
elimin sub form de derivai ai steranului, inactivi biologic. Astfel, n funcie de
esut, colesterolul sufer urmtoarele transformri:

colesterol

coprostanol
colestanol

intestin

steroli neutri

ficat

acizi biliari

piele

7- dehidrocolesterol(provitaminaD3)

corticosuprarenale

hormoni steroizi

Sterolii neutri
O parte din colesterolul exogen se excret ca atare prin intestin, fr s fie
absorbit. O alt parte se transform n intestinul gros sub aciunea florei
bacteriene n steroli neutri: coprostanol i colestanol, care se elimin prin
fecale.

Acizii biliari
Formarea acizilor biliari primari are loc n ficat,
prin introducerea grupelor hidroxil n molecula
colesterolului i scindarea catenei laterale. n
urma acestei transformri (hidroxilare ni
scindarea catenei laterale) rezult acizii biliari sub
form activat cu CoA i anume: colil-CoA i
chenodezoxicolil-CoA. Urmeaz apoi conjugarea
cu glicocolul i taurina cu formarea de acizi biliari
primari:
glicocolic, glicochenodezoxicolic
taurocolic, taurochenodezoxicolic
Acizii biliari sunt excretai n bil unde datorit
mediului alcalin vor forma
sruri biliare de Na
i K.

OH
COOH

COOH

OH

HO

OH

HO

acid chenodezoxicolic

acid colic

Din bil acizii biliari sunt deversai n intestin. La nivelul

intestinului o parte din acizii biliari primari sunt transformai
sub aciunea florei bacteriene n acizi biliari secundari.
Aceste transformri constau din conjugarea prin hidroliza
glicocolului i a taurinei i ndeprtarea gruprii OH din
poziia 7. Astfel acidul colic trece n acid dezoxicolic, iar
acidul chenodezoxicolic
trece n acid litocolic.
OH
COOH

COOH

HO
acid dezoxicolic

HO
acid litocolic

n condiii normale un om sintetizeaz 200-500mg acizi acizi

biliari pe zi. Rata sintezei este reglat de cantitatea de acizi biliari
care se rentorc din intestin n ficat, pentru a se nlocui pierderile de
acizi biliari eliminai prin intestin. n acest fel, rezervorul de acizi
biliari rmne constant.
Acizii biliari primari i secundari din intestin sunt reabsorbii n
proprie de 99% i se rentorc prin circulaia portal la ficat. De la
ficat sunt reexcretai n bil, apoi n intestin, efectund aa-numitul
ciclu enterohepatic. n condiii normale zilnic parcurg acest ciclu 3-5g
acizi biliari din care numai 1% sunt excretai prin fecale. Funciile
acizilor biliari sunt urmtoarele:
Datorit proprietilor tensioactive, acizii biliari au rol n
emulsionarea grsimilor la nivelul intestinului, favoriznd digestia i
absorbia lor, precum i a vitaminelor liposolubile: A, D, E i K.
Acizii biliari activeaz lipaza pancreatic i colesterolesteraza
pancreatic. Deasemenea mpreun cu lecitinele contribuie la
solubilizarea colesterolului sub form de micele din bil.
Acizii biliari au aciune coleretic, de stimulare a secreiei biliare i
aciune colagog, de contracie a vezicii biliare.

Biotransformarea colesterolului n vitamina D3

Colesterolul la nivelul pielii se transform n 7dehidrocolesterol sau provitamina D3, care sub
aciunea radiaiilor UV formeaz vitamina D3.
Vitamina D3 sau colecalciferolul face parte din
grupul vitaminelor D, substane liposolubile care
au aciune antirahitic la copil i previn
osteomalacia la adult.

Vitamina D se formeaz prin iradiere cu lumina

UV a sterolilor nesaturai din plante i animale.
Astfel, din ergosterol rezult ergocalciferolul sau
vitamina D2, iar din 7-dehidrocolesterol rezult
colecalciferol sau vitamina D3.

UV

HO

HO
vitamina D2

ergosterol

UV
HO

HO
7_dehidrocolesterol

vitamina D3

Omul are 2 surse de vitamine: una

exogen din alimente i una
endogen din fotoliza 7dehidrocolesterolului din piele.
Vitaminele D2 sau D3 din alimente
se absorb la nivelul intestinului sub
form de micele, apoi este
transformat n snge de o globulin
specific i ajunge la ficat. n ficat
vitamina D3 este hidroxilat n
poziia 25 de ctre o hidroxilaz
specific, rezultnd calciferol, care
este metabolitul principal din
circulaie.

Acizii grai eseniali (AGE)

Importana acizilor grai eseniali n alimentaie afost
subliniat de la nceputul secolului prin experiene pe
animale. Carena se manifest prin tulburri de cretere,
reproducere, dermatite, rezistena sczut la stres i unele
deficiene n transportul lipidelor.

Acizii grai eseniali ndeplinesc n organismun rol

multiplu, nc incomplet precizat. Pe lng faptul c sunt
surse de eicosanoide, ei se gsesc n lipidele structurilor
celulare, sunt implicai n meninerea integritii
membranei mitocondriale. De asemenea ei se gsesc n
cantitate mare n organele de reproducere i intr n
structura fosfolipidelor.

Eicosanoidele reprezint un grup de compui ce deriv

din acizii grai eicosanoidici i cuprind prostanoidele i
leucotrienele (LT). Prostanoidele cuprind la rndul lor:
prostagladinele (PG), tromboxanii(TX) i prostaciclinele
(PC).

Aciunea biologic a prostaglandinelor este extrem

de complex. Uneori diferitele prostaglandine au
efecte opuse i din interaciunea lor rezult
echilibrele biologice ale anumitor funciuni ale
organismului.
Prostaglandinele acioneaz att asupra
adenilatciclazei ct i asupra guanilatciclazei,
influennd biosinteza AMPc i GMPc. Prin
intermediul acestor mesageri secunzi influenuaz
secreia unor glande endocrine cum sunt: tiroida,
suprarenalele, ovarul, paratiroidele. Ali hormoni
cum sunt: bradikinina, acetilcolina, histamina
stimuleaz i ei sinteza de prostaglandine.
Deasemenea o excitare sau o lezare a membranelor
celulare declaneaz biosinteza de prostaglandine
prin eliberarea de acizi grai nesaturai din
fosfolipide.
Principalele efecte ale prostaglandinelor sunt:
efectul lipolitic, efectul asupra apei i electroliilor,

Prostaglandinele influeneaz contracia

musculaturii netede, ndeosebi a uterului
gravid, precum i a aparatului respirator i a
tractului gastro-intestinal.
Efectele metabolice multiple ale
prostaglandinelor deschid ci variate de
utilizare a lor n terapeutic. Astfel sunt utilizate
n tratamentul astmului bronic, a ulcerelor, a
bolilor cardiovasculare. Sunt utilizate pentru
declanarea travaliului n sarcinile ajunse la
termen. Deasemenea sunt implicate n
procesele inflamatorii i unele medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene, cum este de
exemplu aspirina care i datorez aciunea
farmacodinamic capacitii lor de a inhiba
sinteza prostaglandinelor.
Procesul de degradare a prostaglandinelor

Metabolismul corpilor cetonici

Corpii cetonici sunt produi n

cantiti mari n ficat, de unde trec
prin difuziune n snge. n anumite
condiii metabolice ficatul produce
cantiti mari de acid acetilacetic i
acid hidroxibutiric. Acidul
acetilacetic sufer o decarboxilare
spontan i trece n aceton. Aceti 3
compui sunt cunoscui sub
denumirea de corpi cetonici.

CH3

acetona

CH OH

C O

C O
CH3

CH3

CH3

CO2

CH2

NADH + H+ NAD

COOH
acid acetilacetic

CH2
COOH
acid betahidroxibutiric

Acidul acetilacetic i hidroxibutiric sunt n

echilibru, acesta fiind controlat de raportul
NAD+/NADH din mitocondrie. n snge
raportul acid betahidroxibutiric/acid
acetilacetic este cuprins ntre 1:1 i 1:10.

Concentraia normal de corpi cetonici din

snge este de sub 1mg%, iar eliminarea
lor prin urin este de sub 1mg/24 de ore.
Cantiti peste valorile normale n snge
(cetonemia) i eliminarea lor n urin
(cetonuria) reprezint o stare cunoscut
sub numele de cetoz. Condiia de cetoz
este asociat cu deplasarea hidrailor de
carbon utilizabili, cuplat cu mobilizarea
acizilor grai liberi. Deoarece acidul
acetilacetic are caracter acid pronunat,
excreia prin urin poate duce la la
cetoacidoz, care poate s fie fatal ntrun diabet netratat.

n vivo, ficatul pare s fie singurul organ care

produce cantiti semnificative de corpi
cetonici, iar esuturile extrahepatice le
utilizeaz ca substrate respiratorii. Fluxul de
corpi cetonici de la ficat spre esuturile
extrahepatice se datorete unui mecanism
enzimatic de producere n ficat, cuplat cu o
activitate sczut a enzimelor responsabile n
utilizarea lor; n schimb n esuturile
extrahepatice situaia se inverseaz. Enzimele
responsabile de formarea corpilor cetonici sunt
localizate n mitocondrie.
Substratul cetogenezei este acidul
acetilacetic, care rezult din fragmentul C4
terminal rezultat prin oxidarea acizilor grai n
ficat, fie prin reversarea reaciei catalizat de
tiolaz. Dezactivarea acetoacetil-CoA la

Prima cale este deacilarea acetoacetil-CoA n prezena acetoacetil-CoA

deacilazei, conform reaciei:
H3C CO CH2 CO SCoA

H3C CO CH2 COOH

CoASH

A doua cale este aceea prin care are loc condensarea unei
molecule de acetoacetil-CoA cu o molecul de acetil-CoA cu
formare de hidroxi--metilglutarilCoA, catalizat de HMGCoA sintetaza. Acesta este scindat n prezena hidroxi-metilglutaril-CoA liazei mitocondriale cu formare de
acetoacetat.
HMG_CoA
OH
H3C CO CH2
HMG_CoA
liaza

sintetaza
CO SCoA +H3C CO SCoA

H3C C CH2 CO SCoA

CH2 COOH

H3C CO CH2 COOH

H3C CO SCoA

Ambele enzime sunt localizate n mitocondriile hepatice, locul

de formarea a corpilor cetonici. Acetoacetatul format poate fi
transformat n beta-hidroxibutirat n prezena betahidroxibutirat-dehidrogenazei.

Ficatul dispune de echipamentul enzimatic necesar

sintezei corpilor cetonici, dar nu dispune de cel necesar n
reactivarea lor pentru a putea fi metabolizai. Acest proces
are loc n esuturile extrahepatice i se poate realiza pe
dou ci.
Una din ci presupune reacia acetoacetatuluicu succinilCoA n prezena succinil-CoA-acetoacetat-CoA
CH3
COOH
CH3
transferazei
. COOH
C O

transferaza

CH2

C O

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

COOH

CO SCoA

CO SCoA

COOH

Cea de-a doua cale activeaz acetoacetatul n prezen de ATP

i CoA i acetoacetatkinaz.
CH3

CH3
C

CH2

COOH

ATP

CoA SH

tiokinaza

CH2
AMP

+P P

CO

SCoA

n mod normal corpii cetonici

sintetizai n ficat reprezint substrate
uor metabolizabile pentru esuturile
extrahepatice unde sunt scindai n
acetil-CoA n prezena tiolazei i
oxidai prin ciclul citric. Oxidarea
corpilor cetonici n esuturile
extrahepatice se face proprional cu
concentraia lor n snge. Pn la o
concentraie de 70mg% ei sunt
oxidai, peste aceast valoare,
capacitatea oxidativ a sistemului de
degradare este depit, concentraia
va crete i vor fi eliminai prin urin.