TOXICOLOGA

ABSORCIN Y
DISTRIBUCIN DE
TXICOS

Introduccin

El cuerpo de los mamferos ha desarrollado varios mecanismos

de defensa y las barreras inherentes a la membrana que tienden
a impedir la entrada o la absorcin y distribucin de los txicos
una vez que la exposicin al mismo se ha ocurrido.
Sin embargo, si la sustancia txica se absorbe fcilmente en el
cuerpo, todava hay otras barreras anatmicas y fisiolgicas que
pueden impedir la distribucin en los tejidos blanco para producir
una reaccin txica.
Como la respuesta toxicolgica esta relacionada con la
dosis de exposicin, las interacciones entre la sustancia txica y
las barreras del cuerpo y los mecanismos de defensa tienen un
efecto sobre el movimiento del txico en el cuerpo, y finalmente
modulando la velocidad y el grado de absorcin y distribucin
del txico en el tejido blanco.

Introduccin

La piel representa el
rgano ms grande
del cuerpo humano,
y una de sus
principales
funciones puede ser
considerada como
una barrera fsica
para la absorcin de
sustancias txicas.

Introduccin

Introduccin

Las otra vas principales

para la entrada del txico
en el cuerpo son la va
respiratorias y el tracto
gastrointestinal, que al
parecer ofrecen menos
resistencia a la absorcin
del txico que la piel.
En
general,
la
va
respiratoria ofrece la ruta
ms rpida de entrada, y
la drmica la menos
rpida.

Introduccin

Una las razones

para
esta
diferencia,
es
principalmente
por
el
espesor de la membrana
que es en realidad la
distancia fsica entre el
ambiente
externo
(superficie de la piel, el
aire en los pulmones, o en
el lumen del intestino) y
los capilares sanguneos,
vara
segn
los
portales de entrada.

Introduccin

La entrada general
depende
de
la
cantidad presente y
el saturacin de los
procesos
de
transporte
involucrado.

Introduccin
Las caractersticas fsico-qumicas de la
sustancia txica, como la forma qumica
puede ser usada como un indicador til de
si la sustancia txica puede ser absorbida
y distribuida en el cuerpo.
En este sentido las caractersticas del
txico como peso molecular, ionizacin
(pKa), y coeficiente de particin de agua
octanol / (log P) son tiles como ndices
para predecir el transporte qumico

Introduccin

del medio ambiente a

travs de las membranas
biolgicas al torrente
sanguneo. Tambin hay
que considerar que los
agentes txicos que son
fcilmente
ionizables,
el gradiente de pH a
travs de membranas
puede
determinar la
extensin del transporte
txico y la acumulacin
en los tejidos.

Introduccin

Una vez que el txico

ha sido absorbido, las
molculas
de
sustancia txica puede
desplazarse por el
cuerpo
de
dos
maneras:
(1)
por
la
transferencia de flujo
de masa (es decir, en
el torrente sanguneo)
y

Introduccin

(2) por transferencia difusional

(es
decir, molcula por molcula en
distancias cortas).
La disposicin es el trmino que se
utiliza para describir los efectos
simultneos de distribucin y de
eliminacin, los procesos posteriores a
la absorcin.

Introduccin

El
sistema
cardiovascular
provee distribucin a
todos los txicos,
independientemente
de su naturaleza
qumica, hacia varios
rganos y tejidos con
diferentes niveles de
afinidad para los
txicos.

Introduccin

Se debe considerar que

la masa del rgano y la
perfusin
sangunea
pueden variar, lo cual
puede influir en la
distribucin diferencial
de los txicos.
La disposicin del txico
tambin puede estar
influenciada por la unin
a protenas plasmticas
en la sangre.

Introduccin

La naturaleza de la interaccin txico-protena depende

de la naturaleza qumica del txico, de la presencia de
otros txicos o frmacos en el torrente sanguneo, as
como los niveles de protenas plasmticas.
Sin embargo, lo que distingue a una sustancia txica
farmacocinticamente de otra son sus caractersticas
de difusin.
Es decir, su capacidad de cruzar barreras de difusin
no acuosas (por ejemplo, las membranas celulares) a
partir de un compartimento acuoso. Esto por lo
general implica movimiento a travs de varios
compartimentos separados por membranas lipdicas.

Introduccin

Esto por lo general implica movimiento a travs de

varios compartimentos separados por membranas
lipdicas.
Es importante comprender los mecanismos por los
cuales las frmacos atraviesan las membranas y las
propiedades fsico-qumicas de las molculas y las
membranas que influyen en el movimiento
de los frmacos desde el medio ambiente hacia el
cuerpo por las vas oral, por inhalacin o drmica.
Estos factores tambin influyen en el movimiento de
un compartimiento a otro dentro del cuerpo durante la
distribucin, as como en el metabolismo y excrecin.

Introduccin
Se puede cuantificar el
movimiento o transporte
de un compartimiento a
otro con el uso de
modelos
matemticos
para
describir
las
velocidades
de
transporte.
Esto de hecho es lo que
se hace en el anlisis
farmacocintico y en el
modelaje.

Introduccin

La farmacocintica o toxicocintica es por lo

tanto,
la
cuantificacin de la evolucin temporal de los
txicos en el cuerpo durante los procesos de
absorcin, distribucin y eliminacin o
aclaramiento (metabolismo y / o excrecin) del
txico.
Dicho de otra manera, este es un estudio de
cmo el cuerpo maneja al txico que se
refleja en la concentracin plasmtica a
diferentes puntos de tiempo.

Introduccin

Los dos parmetros farmacocinticos ms

importantes que describen la disposicin
de un qumico son el volumen de
distribucin y la depuracin sistmica (del
cuerpo).
La farmacodinamia y toxicodinmica es el
estudio
de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de
los frmacos y los txicos y determina su
mecanismo de accin.

Introduccin

Los modelos frmaco

o
toxicocinticos
basados
fisiolgicamente
se
utilizan para integrar
esta informacin y
predecir
la
disposicin de txicos
para un determinado
escenario
de
exposicin.

Membranas celulares

Durante
los
procesos
de
absorcin,
distribucin
y
eliminacin de las
sustancias txicas
se
encuentran
varias membranas
celulares antes de
interactuar con el
tejido diana.

Membranas celulares

Cada paso de estos

procesos implica la
translocacin del txico
a travs de barreras de
membranas diferentes,
desde
la piel o mucosas a
travs
de
las
membranas capilares, y
a
travs
de
las
membranas celulares y
de los organelos.

Membranas celulares

Estas
barreras
de
membrana varan en
grosor
desde
las
relativamente
reas
gruesas de la piel hasta
las
membranas
pulmonares
relativamente delgadas.
En todos los casos, sin
embargo, las membranas
de los tejidos, clulas y
orgnulos celulares son
relativamente similares.

Membranas celulares

Las
membranas
celulares son en su
mayora
una
matriz
lipdica que puede ser
considerada como una
barrera lpidica con un
grosor
promedio
de
aproximadamente de 75
A .
La
membrana
se
describe como el modelo
de mosaico fluido que
consisten en:

Membranas celulares

(1) una bicapa de

fosfolpidos
con
hidrocarburos orientados
(fase hidrofbica) hacia
el interior,
(2) una cabeza hidroflica
orientada
hacia
el
exterior (fase hidrfila), y
(3)
protenas
de
membrana
asociadas
intra y extracelulares
a
travs
de
la
membrana.

Membranas celulares

Mecanismos de transporte

En general, hay cuatro formas

principales por las que las
pequeas molculas biolgicas
atraviesan
las
membranas
lipdicas:
1. La difusin pasiva. Difusin se
produce a travs de la membrana
lipdica.
2. Filtracin. Difusin que se
produce a travs de poros acuosos.
3.
Transporte
especial.
El
transporte es ayudado por una
molcula
transportadora,
que
actan como un acarreador".
4. Endocitosis. Transporte que
toma la forma de pinocitosis para
lquidos
y
fagocitosis
para los slidos.

Propiedades fisicoqumicas
relevantes para la difusin

Las
siguientes
propiedades
fisicoqumicas son importantes para la
difusin qumica:
Tamao y forma molecular.
Solubilidad en el sitio de absorcin.
Grado de ionizacin.
Solubilidad relativa en lpidos para
formas ionizadas y no ionizadas.

Cantidades de Txicos (mg)

transportados en un minuto

Cantidad inicial
del txico

Velocidad de
1er. orden

Velocidad de
orden cero

1000

100

10

100

10

10

10

10

Cantidades de txicos
absorbidos a varios valores
de pH (%)
Compuesto

pKa

3.6 -4.3

4.7 5.0

7.0 7.2

7.8 8.0

cidos
Nitrosaliclico

2.3

40

27

02

02

Saliclico

3.0

64

35

30

10

Benzoico

4.2

62

36

35

05

Bases
Anilina

4.6

40

48

58

61

Aminopireno

5.0

21

35

48

52

Quinidina

8.4

09

11

41

54

Ecuacin de HendersonHasselbach

Para cidos dbiles:

pka pH = log (No ionizado/ Ionizado)

Para bases dbiles:

pka pH = log (Ionizado / No ionizado)

Coeficiente de particin

Un segundo parmetro fsico-qumico que influye

en la penetracin de productos qumicos a travs
de
membranas
es la solubilidad relativa en lpidos de la sustancia
txica potencial que se puede determinar en su
coeficiente de particin conocido.
El coeficiente de reparto es una medida de la
capacidad de un producto qumico para separar las
dos fases inmiscibles. Las fases consisten en una
fase orgnica (por ejemplo, octanol o heptano) y
una fase acuosa (por ejemplo, agua).

Coeficiente de particin

El coeficiente de particin puede

calcularse a partir de la siguiente
ecuacin:

P = Vw/ Vo [(Co Cw)/ Cw]

Alcance de la absorcin

A menudo es til determinar la cantidad de la

droga que en realidad penetra por la membrana
de barrera (por ejemplo, la piel o el tracto
gastrointestinal) y llega al torrente sanguneo.
Generalmente se determina experimentalmente
para las vas oral y drmica. El rea bajo la
curva (ABC) de los perfiles concentracintiempo para las vas oral o drmica se compara
con el ABC para la ruta de la administracin IV.
Las ABC se determina al dividir la curva en una
serie de trapezoides.

Rutas de absorcin

Las principales vas de entrada de

sustancias
txicas para el cuerpo
humano
son
drmicas,
gastrointestinales, y respiratorias.

Absorcin

Es el paso del txico al torrente

sanguneo. Este paso se realiza
atravesando las membranas
correspondientes por varios
mecanismos:
Por va respiratoria
Por la piel
Por el tracto digestivo
Por va parenteral

Va respiratoria

Es la va ms importante de
penetracin de txicos. La
absorcin depende del
tamao . Las partculas de
mayor tamao se depositan
y son expulsadas por
expectoracin.
Los gases y vapores, llegan
a los alveolos, donde
producen daos y pasan a
la sangre.
La sangre distribuye el
contaminante por todo el
organismo.

Va respiratoria
Las sustancias pasan
directamente al rgano
especfico donde se va a
fijar, eludiendo la accin
metabolizadora
del
hgado.
Las sustancias txicas
liposolubles se absorben
con gran facilidad.
La absorcin es funcin
de la concentracin del
contaminante.

Va respiratoria

La velocidad con la que atraviesa la

membrana alveocapilar depende de:
Grado de concentracin.
Tiempo de exposicin.
Ventilacin pulmonar

Fraccin absorbida

Flujo sanguneo en
capilares pulmonares

Va drmica

La piel es la 2. va ms
importante de entrada.
Una vez que atraviesan
la piel, alcanzan los
capilares y se incorporan
a la sangre. Algunos
txicos producen daos
en la dermis ( custicos).
Otros penetran y causan
daos en rganos al ser
distribuidos
por
la
sangre.

Va drmica

Las sustancias que mejor se absorben

por esta va son los compuestos
liposolubles.
La penetracin a travs de la piel
depende de:
Tamao de las partculas.
Espesor de la piel.
Arrugas.
Vascularizacin.

Va digestiva

Va de poca importancia, salvo si bebe,

come o fuma.
Entonces puede entrar el txico por
absorcin en el tracto gastrointestinal.
Es importante adaptar unos hbitos de
conducta higinicos cuando se utilizan y
manipulan productos txicos.

Va digestiva

Va parenteral
Penetracin directa
del txico en el
organismo a travs
de una herida
o
incisin en la piel.
Suele
ser
una
intoxicacin
accidental.

Distribucin y transporte

Cuando el txico ha pasado a la sangre

se difunde por todo el cuerpo.
Los
txicos
pueden
fijarse
en
determinados rganos causando:
Efectos locales
Acumulndose hasta causar efecto
Pueden desarrollar sus efectos tiempo
despus de haber cesado la exposicin

Acumulacin

Los rganos que concentran con mayor

facilidad son hgado, rin, tejido
adiposo y huesos.
Si se acumulan, los efectos del txico se
prolongan tras cesar la exposicin,
debido a una liberacin progresiva del
producto acumulado.

Curva de concentracin plasmtica frente a tiempo

para la droga X. La regin sombreada representa el
rea bajo la curva (ABC).

HGADO Y EL RIN

La alta capacidad del hgado y el rin

para la unin y la concentracin de
sustancias txicas, junto con su amplia
circulacin y su actividad metablica,
hacen que estos rganos ms
susceptibles al ataque qumico.

BARRERA
HEMATOENCEFLICA

Formada por las uniones estrechas de las

clulas endoteliales capilares y rodeados por la
membrana basales y una capa adicional de
clulas neurogliales, la barrera hematoenceflica
(BHE) impone un obstculo formidable para el
paso de molculas. Aunque a menudo mal
interpretado como una estructura anatmica, es
sobre todo una entidad fisiolgicamente
funcional, de manera selectiva permitiendo el
paso de pocas molculas solubles en agua,
iones, y glucosa (por transporte activo).

BARRERA HEMATOENCEFLICA

Es lo suficientemente impermeable a la mayora

de los compuestos, incluyendo clulas, protenas y
sustancias qumicas. Los productos qumicos
liposolubles, tales como oxgeno, dixido de
carbono, alcohol, anestsicos y analgsicos
opioides, disfrutan de un acceso relativamente
fcil al sistema nervioso central a travs de la
intacta BHE. Cuando la BHE pierde su funcin de
barrera, como en el caso de una encefalitis viral o
bacteriana, la membrana se ve comprometida y
susceptible a la entrada no regulada de sustancias
qumicas.

PLACENTA

La placenta est totalmente desarrollada en el

tercer mes de embarazo y est formada por el
cordon embrionario (trofoblasto sincitial) y el
endometrio materno (deciduasbasalis). Si
bien los gases, vitaminas, aminocidos,
azcares pequeos, iones, as como
productos de desecho, se difunden a travs o
se almacenan en la membrana placentaria,
los virus y las sustancias qumicas
liposolubles pueden acceder al feto.

PLACENTA

Por lo tanto, los mismos principios de

ionizacin que rigen la absorcin de las
sustancias qumicas influyen en la distribucin
y el paso a travs de la placenta. Sustancias
no ionizada, soluble en lpidos obtienen
acceso a las sustancias con mayor facilidad
que las ionizadas y las solubles en agua.
Adems, el paso a travs de las membranas
fetales no depende del nmero de capas de
la placenta forma que el feto madura.