Oncogenes

Javier Arroyo
Germn Laissle

Oncogenes
Definicin: genes causantes del
cncer, derivan de proto-oncogenes,
genes celulares que promueven el
crecimiento y diferenciacin normales.
Son alteraciones (mutaciones) de los
proto-oncogenes, que llevan a un
crecimiento y multiplicacin
descontroladas.

Proto-oncogenes.

Misma secuencia de bases que un

oncogen, pero permanece silente, sin
alcanzar su expresin fenotpica.
Forman parte de la carga gentica de
las clulas normales y codifican para la
sntesis de molculas polipeptdicas,
muchas de las cuales se comportan
como factores de crecimiento, o sea,
que determinan un estado mitognico.

Cmo se descubrieron los

proto-oncogenes.

Primeramente como pasajeros en genoma

de retrovirus transformadores agudos.
Se descubrieron secuencias tranformadoras
extraas (oncogenes vricos o v-onc)
Estas secuencias v-onc eran casi idnticas a
secuencias encontradas en el ADN celular
normal.
Como se descubrieron primero en virus, los
proto-oncogenes se desigan segn sus
homlogos virales.

Formas de activacin de
un proto-oncogen
Tranduccin retroviral
Mutagnesis insercional

El provirus se inserta en la vecindad de un

proto oncogen y cambia su estructura
transformndolo en un c-onc.

Transfeccin de ADN

Productos protecos de los

oncogenes.
Produccin de oncoprotenas
Estas carecen de elementos
reguladores y su produccin no
dependen de factores de
crecimiento.
Hay una multiplicacin no regulada
de clulas.

Pasos de la proliferacin
celular en condiciones
normales.

Unin de F.C. En el receptor de

membrana.
Activacin transitoria y limitada del
receptor, el cual activa otras protenas en
la membrana.
Transmisin de las seales por el citosol
al ncleo.
Activacin de factores que inician
transcripcin del ADN.

Clasificacin de los
oncogenes
Segn codifiquen:
Factores de crecimiento.
Receptores para factores de
crecimiento.
Pptidos de sealizacin intracelular.
Protenas nucleares.

Factores de crecimiento.

Las mutaciones de genes que codifican

factores de crecimiento pueden volverlos
oncognicos.
Es comn que otros oncogenes (ras)
produzcan una excesiva expresin de los
genes de F.C.
Otros oncogenes (c-sis) en algunos cnceres
codifican homlogos de los facores de
crecimiento de fibroblastos (FGF).

Receptores de factores de
crecimiento.

Se han econtrado varios oncogenes que

codifican receptores de F.C.
Activacin persistente de la tirosina
cinasa sin que se ligue el F.C.
Las mutaciones pueden ser de dos
tipos: 1) que se trunque el receptor.
2) mutaciones puntuales.
Los receptores ms afectados son lo
para EGF.

Proteinas transductoras de seales

Reciben seal de receptor activado por

ligando, y transmiten esta al interior
celular via 2ndo mensajero que va al
ncleo.
Presencia de oncoproteinas que imitan la
funcion de estas. Se ubican en la lmina
interna de la membrana celular.
Dos agrupaciones tpicas:
1- Protenas Ligadoras de GTP
2- Tirosina cinasas no asociadas a
receptores.

Proteinas ligadoras de GTP

Protenas: ras y G. Alteraciones de estas,

representadas por oncoproteinas (ras):
30% aprox de todos los tipos de tumor
generados en el hombre.
Ras: controla mitognesis inducida por
factores de crecimiento.
Ras normales existen en dos
modalidades:
1- Activa: Tienen GTP unido: pasan la
seal, que activa a una cinasa-c.
2- Inactivas (quiescentes) : Ligan GDP: no
pasa la seal.

Para que se inactive la proteina, debe

actuar una GTPasa sobre el GTP unido a
ella. Asi ocurre hidrolisis y se restaura el
GDP y por lo tanto la inactivacin de la
protena y de la seal.
Efectivizan la funcin de las GTPasas las
GAP: (Prot. Activadoras de GTPasas).
Cuando existe la oncoprotena para ras,
esta liga GAP pero su efectividad es
deficiente. Por lo que no se cambia GTP
por GDP, y asi sigue activada toda la via
de la seal.

Prot. Cinasas no asociadas a

receptores

Ubicadas tambien en lmina interna.

Fosforilan objetos intracelulares como
respuesta a estmulos extracelulares para
crecimiento.
Cuando aumenta su funcin de cinasas, es
porque a ocurrido una mutacin y por ende
se han generado oncogenes. Protenas con
potencial transformante se han ubicado
como v-oncs en retrovirus animales. Ej: vabl, v-fes, entre otros...
Rara vez se han activado para generar
tumores humanos. Ej: c-abl.

Modelos de accin de los genes ras

Proteinas reguladoras nucleares.

Debido a que en el ncleo esta el centro

operativo de la divisin celular, aqui se
localizan diversos proto-oncogenes y
oncogenes con sus respectivas protenas.
Algunos oncogenes de los cuales se han
localizado sus oncoproteinas: myc,myb, jun
y fos.
C-myc seria el ms encontrado en tumores
humanos. Su versin normal esta a cargo de
la respuesta de crecimiento temprana
inmediata. Al estar como oncogen hay
produccin excesiva y persistente de su
protena lo que genera el tumor. Ej: linfoma
de Burkitt.

Activacin de los oncogenes.

Paso de proto-oncogen a oncogen.

Dos maneras en que puede ocurrir:
1- Cambio estructural del gen.
2- Alteracin en la regulacin de la
expresin del gen. En este caso se facilita
la aparicin de una protena normal para
crecimiento celular, pero cuando no es
requerida.
En mayor detalle lo que estaria ocurriendo
en los casos recien dichos seria:

1- Mutacin puntual:
90% de los adenocarcinomas pancreticos
y los colangiocarcinomas.
50% de los tumores de clon, tiroides y
endometrio.
2- Translocaciones cromosmicas:
Causan expresin excesiva de protooncogenes y podria haber mutacin.
Ej: Linfoma de Burkitt: translocacin del
gen c-myc del crs 8 al crs 14q segmento
32. Primero su expresin estaba bajo
control, luego del cambio aumento.

Genes supresores de
tumores.
Genes que producen la sntesis de
productos que frenan el crecimiento
y la multiplicacin celular.
Tienen influencia en la
carcinognesis cuando se inactivan
sus dos copias (del gen).
Cuando estn inactivados la clula
genera un fenotipo tumoral.

FIN