MIOCARDIOPATIAS

DE BASE GENETICA
Dr. Carlos Vigliano
Divisin Patologa

CARDIOMIOPATIAS

*Predominantly nongenetic; familial

disease with a genetic origin has been
reported in a minority of cases.

Cardiomyopathy and Indirect Myocardial Dysfunction: Functional Patterns and Causes

Functional
Pattern
LVEF
Dilated

<40%

Mechanisms
of Heart
Causes of
Failure
Phenotype

Indirect
Myocardial
Dysfunction
(Mimicking
Cardiomyopathy
)

Impairment Genetic; alcohol;

Of
peripartum;
myocarditis;
contractility hemochromatosis;
(systolic
chronic anemia;
dysfunction doxorubicin
)
(Adriamycin);
sarcoidosis;
idiopathic

Ischemic
heart disease;
valvular heart
disease;
hypertensive
heart disease;
congenital
heart disease

Hypertrop 50% to
hic
80%

Impairment
of
compliance
(diastolic
dysfunction
)

Hypertensive
heart disease;
aortic
stenosis

Restrictive 45% to
90%

Impairment Amyloidosis;
Pericardial
of
radiation-induced constriction
compliance fibrosis; idiopathic
(diastolic
dysfunction
)

Genetic; Friedreich
ataxia; storage
diseases; infants of
diabetic mother

MIOCARDIOPATIAS base
gentica

MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICA
Definicin: presencia de hipertrofia miocrdica
en ausencia de stress hemodinmico que
justifique el grado de hipertrofia. (WHO 1995;
Maron BJ et al Eur Heart J 2003;24:1965-91)
Tambin ha sido definida por el aspecto histolgico
de desarreglo mioctico, que no es especfico
de la MCH autosmica dominante, pudiendo
observarse en enf cardacas congnitas y sindromes
asociados con HVI (Sme Noonan y ataxia de
Friedreich).
Def gentica, basada en la identificacin de
mutaciones en los genes que codifican para
protenas sarcomricas (que justificara los dos
tercios de las MCH, un tercio seran formas de MCH
espordicas)

MCH - historia
1869 - Liouville y Hallopeau describen la
hipertrofia asimtrica del septum IV.
1957 - Brock describe la obstruccin funcional
del VI.
1958 - Teare D. describe las caractersticas
anatomopatolgicas de la hipertrofia asimtrica
del SIV en adultos jvenes.

 1989-90 se encuentra la asociacin con la mutacin del gen

de la cadena pesada de la -miosina (Jarcho, MacKenna y
Geisterfer-Lowrence et al).

2000- la MCH se debera a defectos de genes que codifican para

protenas sarcomricas (aunque actualmente se sabe que los
mismos defectos genticos pueden asociarse con MCD o MCR).

MCH

Autosmica dominante. Prevalencia 1/500.

Gran diversidad de mutaciones en genes que codifican
protenas contrctiles sarcomricas (hasta la actualidad se
han reconocido unas 700 mutaciones en 20 genes relacionados a la
estructura del sarcmero y a los miofilamentos):

cadena pesada miosina cardaca (35%; >50 mutaciones

)
protena-C de unin a la miosina (15%; >20 mutaciones )
cTnT (15%)
cTnI ( 6 mutaciones )
tropomiosina ( <5%; 10 mutaciones )
cadenas livianas de miosina (<5 mut )
actina cardaca
Las mutaciones en dos genes de protenas no sarcomricas
(PRKAG2 -gamma-2 regulatory subunit of AMP-activated
protein kinase- y LAMP2 -lysosome-associated membrane
protein 2- ) seran responsables de una forma metablica
poco fr (1% de todas las MCH), con acmulo de glucgeno,
alta prevalencia de arritmias (pre-excitacin ventricular y
FA) y rpida progresin a la hipertrofia, dilatacin e IC.

MCH genes, protenas y

mutaciones

Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ, Maron BJ. NEJM 1997, 336:775-

MCH
La heterogeneidad clnica de la MCH se debera a
la gran diversidad de defectos genticos.
Cadena pesada miosina cardaca: hipertrofia
cardaca acentuada; SV variable, segn la
mutacin especfica (MSC: Arg403Gln y
Arg716Trp)
miosina asociada a protena-C: SV normal.
tropomiosina (Asp175Asn: SV normal)
cTnT: disarray extenso, leve hipertrofia y fibrosis,
peor SV con mayor incidencia de MSC (R92Q y
E160 se han asociado con MSC en hombres
jvenes, an con un grado de hipertrofia leve).
cTnI: hipertrofia apical.
Cromosoma 7q3: gen?, se asocia a WPW.

MCH

MCH - macroscopa

MCH hallazgos
histolgicos

hipertrofia mioctica
desarreglo mioctico (patrones:
entrelazado, verticilado, en espina
de pez)
fibrosis intersticial y endocrdica
alteraciones de los pequeos vasos
(hipertrofia de la media, hiperplasia
intimal, displasia vascular, dilatacin
venular)
Signos de isquemia crnica
(vacuolizacin, microinfartos)

MCH hallazgos histolgicos

MCH hipertrofia

MCH desarreglo mioctico

MCH fibrosis

MCH alteraciones de los pequeos

vasos

CORAZON - MCD
Corazn: Dilatacin de todas las cmaras. Peso: 600900 gramos

Cambios incaractersticos observados en las MCD idiopticas.

A) Hipertrofia y elongacin mioctica. B) Cambios degenerativos vacuolares.
C) Prdida miofibrilar D) Fibrosis intersticial

MCD: ultraestructura

MCD familiar
Transmisin gentica (20-50% de los casos de
MCD idioptica).
Formas: AD (>70%); AR ( 20%); lig-X (< 10%) y
mitocondrial.
AD: MCD pura y asociada a transtornos de
conduccin.
Se ha postulado que la afectacin de las
protenas del citoesqueleto (desmina, actina,
-sarcoglicano, -sarcoglicano) compromete la
transmisin de fuerza y causa el fenotipo dilatado.
La mutacin del gen de la lamina A/C (protena de
la envoltura nuclear) causa MCD fliar AD asociada
a transtornos de conduccin; a miopata
esqueltica leve y a distrofia muscular de EmeryDreifuss.
Se ha asociado tambin con mutacin de genes de
protenas sarcomricas: cTnT y -tropomiosina.

MCD FAMILIAR
AUTOSOMICA DOMINANTE
ACTINA
DESMINA
SARCOGLICANO DELTA
SARCOGLICANO BETA
LAMINA A/C

LIGADA AL CROMOSOMA X
DISTROFINA
TAFAZZINA (SME DE BARTH)

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
ASOCIADAS CON NEURO Y MIOPATIAS AISLADAS

MCD

MCD fenotipos, genes

y protenas

MIOCARDIOPATIA RESTRICTIVA
(1rias)

Las MCR primarias incluyen a la fibrosis

endomiocrdica, endocarditis de Loeffler
y la MCR idioptica.
Esta ltima es no infiltrativa y slo se
detecta fibrosis intersticial.
Tambin se caracteriza por miopata
esqueltica y transmisin AD.
Un subset de pacientes con MCH fliar
causada por mutaciones de la troponina
I puede presentarse clnicamente con
fisiologa restrictiva y semeja MCR.

Fibroelastosis endocrdica

Fibroelastosis subendocrdica. Marcado engrosamiento

endocrdico por acmulo de tejido conectivo (A, tricrmico),
que por medio de la coloracin con orcena (B) demuestra ser
rico en fibras elsticas dispuestas en paralelo.

Fibrosis endomiocrdica

MIOCARDIOPATIA RESTRICTIVA
(2rias)
Las MCR 2rias son de >fr y pueden
clasificarse en no infiltrativas (cardiopata
carcinoide, toxicidad por antraciclina);
infiltrativas (amiloidosis, sarcoidosis) o
enfermedades de depsito
(hemocromatosis, glucogenosis).
En las enfermedades intersticiales el
infiltrado ocurre entre los miocitos y en las
de depsito, el mismo se presenta
intracelularmente.

MCR - amiloidosis

MCR - amiloidosis

Rojo Congo

Amiloide AL

BEM - hemocromatosis

Enfermedad de Pompe. En los

cortes coloreados con
hematoxilina y eosina se aprecia
hipertrofia vacuolar de los
miocitos.

Con la coloracin PAS se

observa que la vacuolas
contienen glucgeno

En el mismo paciente, en un msculo

atrfico, las fibras musculares
esquelticas remanentes y dispersas
entre clulas adiposas muestran
sobrecarga de glucgeno

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL

VD
Se caracteriza por una infiltracin grasa
del VD, fibrosis y adelgazamiento de la
pared con dilatacin cameral.
En Italia es la causa ms fr de MSC en
atletas jvenes (25%).
En EEUU (prevalencia de 1:5000) provoca
hasta un 5% de las MSC en menores de
35 aos.
Las evidencias indican que se trata de
una disfuncin de los desmosomas.

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL

VD

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL

VD

Displasia arritmognica de VD (Bem)

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL

VD

DISPLASIA ARRITMOGENICA DEL

VD

DISPLASIA ARRITMOGENICA
DEL VD

DISPLASIA ARRITMOGENICA
DEL VD

MC mitocondrial
Son causadas por mutaciones del ADN
mitocondrial (ADNmt)
1988: 1er reporte del rol patognico de
las mutaciones del ADNmt (Wallace)
Se han descripto unas 50 mutaciones
ADNmt, que se asocian a entidades que
afectan los tejido dependientes del
metabolismo oxidativo (msculo
esqueltico, cerebro y miocardio).
Debido a que el ADNmt es transportado
slo por el oocito, estas entidades son
transmitidas por herencia materna.

MC mitocondrial
La expresin fenotpica de la mutacin
depende de la proporcin relativa de ADNmt
mutado.
Compromiso cardaco: cardiomiopata y/o
arritmias (TC o sindrome de pre-excitacin).
Forma espordica (por delecin o duplicacin
ADNmt) sindrome de oftalmopleja externa
(Kearns-Sayre).
Formas de transmisin materna: las ms
frecuentes (MELAS - MERRF)
Hipertrofia mioctica con vacuolizacin
perinuclear (mitocondriosis con formas
anmalas en la UE).

MC mitocondrial

Hipertrofia mioctica
Hiperplasia mitocondrial
Prdida miofibrilar
Mitocondrias patolgicas
con aumento del tamao,
disposicin anormal de las
crestas, crestas
concntricas.

MCD -mitocondrial

CARDIOMIOPATIA
MITOCONDRIAL

MIOCARDIO NO COMPACTADO
(Left ventricular hypertrabeculation/noncompaction)
desorden miocrdico congnito infrecuente (dentro de
las cardiomiopatas no clasificadas de la WHO)
Afectacin del VI con o sin compromiso del VD
se presenta con falla cardaca, con disfuncin sistlica
y diastlica
prevalencia en screening ECOcardiogrfico en
adultos: 0.05%.
Patologa: capa endocrdica no compactada con
trabeculacin prominente con marcada fibrosis y
profundos recesos intertrabeculares, que se extiende
al miocardio subyacente.
>fr en segmentos apical y medio en pared inferolateral
del VI

MIOCARDIO NO COMPACTADO
(Left ventricular hypertrabeculation/noncompaction)
Patogenia: persistencia postnatal del patrn
mioarquitectural embrionario (<12 semanas de
gestacin)
El comenzo de los sntomas es en la adolescencia o
en adultos.
Se han encontrado asociacin con mutaciones en el
G4.5, gen de la protena tafazzina (de funcin
desconocida), que tambin causa el Sme de Barth,
fibroelastosis endocrdica y MCD clsica.

MIOCARDIO NO COMPACTADO
(Left ventricular
hypertrabeculation/noncompaction)

MIOCARDIOPATIAS base
gentica

MUCHAS GRACIAS
por su atencin