American College of Rheumatology

Classification Criteria for Sjgrens

Syndrome: A Data-Driven, Expert
Consensus Approach in the SICCA
Cohort
Dra Tanya Garcia A
Becada Medicina Interna

Astracto
Proponemos nuevos criterios, se necesitan considerar por aparicin agentes
biolgicos como tratamientos potenciales y su co-morbilidad asociada.

Objetivos
Criterios se dirigen individuos con signos / sntomas sugestivos de SS.

Criterios se basan en opinin de expertos utilizando tcnica de grupo nominal, y anlisis de

datos de la Alianza Internacional de Colaboracin Clnica del Sjgren
. Validacin criterios incluy comparaciones con criterios del GRUPO DE CONSENSO
American-European (AECG), un "estndar de oro" basado en modelos obtenidos a partir de
Mtodos anlisis de clases latentes (LCA) de los datos de una serie de pruebas de diagnstico, y una
comparacin con casos y controles
DEFINICIN DE CASO 2 DE LOS SIGUIENTES:

Suero positivo anti-SSA y / o anti-SSB o [factor reumatoide positivo y

ANA 1: 320];
resultados Tincin ocular puntuacin 3;
Presencia de sialoadenitis linfoctica focal con enfoque puntuacin 1

foco / 4mm2 en biopsias de glndulas salivales labiales . .

Criterios de clasificacin desarrollados a partir de los datos de registro
recopilados utilizando medidas estandarizadas se basan en pruebas objetivas.

conclusi Validacin indica una mejor rendimiento hacindolos ms adecuados para

aplicacin en situaciones en que la clasificacin errnea puede presentar riesgos
n
para la salud.

Introduccin
Autoinmune

Sndrome
(SS)

de

Sjgren

multisistmica
hipofuncin de glndulas salivales y
lagrimales.

Supervisados

por reumatlogos, sin

embargo, diagnstico y tratamiento
requieren tres reas de especialidad

Multidisciplinario

representa reto
para definicin y validacin de
criterios porque no hay una sola
prueba de referencia para el
diagnstico y, no es factible uso de
diagnstico de un solo mdico

El sustituto ms cercano se basa

caractersticas de SS:
1) Enfermedad autoinmune sistmica
multiorgnica
2) Curso progresivo crnico
3) Caracteriza pero no limitado a,
disfuncin secretora.

Introduccin
11 criterios desde 1965 , ninguno aprobado por
Colegio Americano de Reumatologa (ACR) o la
Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR).

Criterios del grupo consenso Amrica-Europea

(AECG) tienen mejor especificidad, ya que
requieren pruebas de autoinmunidad o
caractersticas tpicas en biopsia
Criticados por incluir pruebas subjetivas
(sntomas), medidas fisiolgicas que carecen de
especificidad y pruebas objetivas alternativas que
no son equivalentes .
Necesidad nuevos criterios es evidente teniendo
en cuenta falta de estandarizacin y aparicin de
agentes biolgicos como tratamientos potenciales
con efectos adversos y comorbilidades .

Introduccin
Criterios utilizados para inscripcin en
ensayos clnicos:clara, fcil de aplicar,
alta especificidad.

Tambin 1) Basarse en pruebas

objetivos claramente asociados a
sistmica / autoinmune, oral, y oculares
de la enfermedad 2) incluir pruebas
alternativas slo cuando estn
diagnstico equivalente.
Deseable sean aprobado por las
organizaciones de reumatologa de todo
el mundo para aumentar su credibilidad
y maximizar la estandarizacin.

Mtodos
Se utiliz una metodologa de consenso derivada de la tcnica
de grupo nominal :
1)

Definir poblacin objetivo a la que deben aplicarse

los criterios

2)

Identificar lista inicial de componentes de los

criterios que tienen validez aparente, como parte
del proyecto SICCA, y podran ser considerados en
los criterios de clasificacin (generacin y
reduccin de artculo)

3)

Seleccione los criterios de clasificacin preliminar

METODOS

Fase 1:

generacin de seleccin de los miembros del panel de expertos y el tema

SELECCIN DE LOS MIEMBROS DEL PANEL

1)Expertos en las especialidades clnicas relevantes 2) Grupo heterogneo con respecto a zona geogrfica, gnero y la antigedad

20 expertos: 7 reumatlogos, 6 oftalmlogos y 7 medicina oral

Nueve miembros (45%) de EE.UU.y el resto de cuatro pases de tres continentes.
Todos
practicaban su especialidad dentro de un centro mdico afiliado a la
universidad.
Diecisis (80%) eran investigadores de alto nivel en el mbito profesor, el 20%
profesor asociado , y el 40% eran mujeres.
Todos seleccionados por su experiencia con SS dentro de su especialidad

METODOS
Fase 1: generacin de seleccin de los miembros del panel de expertos y el tema

PRIMER ENCUENTRO CARA A CARA: REVISIN DE LA LITERATURA BASADA EN LA

EVIDENCIA, Y LA GENERACIN DE ARTCULO
Febrero 2004, reunin cara a cara moderado por un estadstico y un epidemilogo .
El objetivo consenso (< 80%) en poblacin objetivo que se aplicaran los criterios , y la lista
inicial de los criterios
Reunin

comenz con presentacin revisin de literatura por un investigador, de los 11

criterios de clasificacin y diagnstico previos publicados en ltimos 40 aos, ninguno
aprobado por ACR o EULAR .

a Criteriosplicarse a pacientes referidos a especialista debido signos y / o sntomas sugiriendo SS.

Seleccionar casos y controles para validacin de nuevos criterios , el panel usaran pruebas objetivas
Participantes se someteran a la misma serie de pruebas objetivas
Acuerdo para evaluar signos y sintomas oculares , orales, salival y biopsia LSG y sricas de
autoinmunidad.

Discusin entre reumatlogos respecto manifestaciones extra-glandulares medir examen

reumatolgico apuntado revisin sistemas, historia mdica serolgia.
Especialistas en medicina orales acordaron pruebas funcin salival, expresin de glndulas
autoinmunidad en biopsia
Oftalmlogos coincidieron en que fluorescena calificaria crnea y verde lisamina conjuntiva
bulbar,dando puntuacin total que va de 0 a 12. Alternativa las pruebas tiempo de ruptura lagrimal
(TRL) y prueba de Schirmer no anestesiado, tambin fueron incluidos.

METODOS:
Fase 2: reduccin de artculo

Segunda reunin cara a cara: Revisin de los anlisis de

datos preliminares Sicca

Abril 2006 resmenes de

anlisis de datos por
epidemilogo y estadstico

Panel pequeos grupos de

discusin de temas
especializados para revisar
resultados

Objetivos comprensin
relacin entre variables que
representan va oral / salival,
ocular y caractersticas
sistmicas de la enfermedad,
definicin de valores de corte , y
evaluacin de pruebas
sustitutas de pruebas objetivas
primarias en grupos de criterios
alternativos.

Mtodos tablas de
frecuencias, regresin binaria y
rboles de clasificacin,
diagramas de Venn para
visualizar relaciones
superpuestas de tres variables
simultneamente, cada uno
representando una de las
caractersticas de la enfermedad
primaria .

Mtodos
Fase 3: criterios Candidato SS
TERCERA REUNIN CARA A CARA: SELECCIN BASADA EN CONSENSO DE DATOS DE CRITERIOS PRELIMINARES DE CLASIFICACIN DE LAS SS

Mayo 2009 decidir

criterios clasificacin
preliminar.
Se presentaron
anlisis adicionales,
incluida la evaluacin
longitudinal de la
estabilidad de los
componentes en el
tiempo

Tras la presentacin de
los resultados
discusin del panel
moderado por
epidemilogo y
estadstico.

Objetivo seleccionar
prueba ms especficos
, seleccionar qu
criterios , un informe
resume anlisis de
datos y un cuestionario
para evaluar el
consenso

Registro de la cohorte SICCA

Participantes inscritos desde 2004 en 5 grupos de investigacin en distintas partes del
mundo dirigido por Universidad de California en San Francisco . Posteriormente, grupos
adicionales se unieron al proyecto SICCA: en 2007 del Reino Unido en 2009, de la India y
dos sitios adicionales en los Estados Unidos.

Demographic and SS-related phenotypic

characteristics among 1618 participants
enrolled in the SICCA Registry as of March 8,
2010

Criterios inclusion : minimo 21 aos y uno de los siguientes: sntomas de

sequedad en ojos o boca seca; sospecha o diagnstico previo SS; ANA, FR, o antiSSA / B; aumento partida bilateral en entorno clnico de SS; reciente aumento caries
dental; o diagnsticos de artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistmico y
cualquiea de los anteriores.

Criterios exclusin: hepatitis C, el VIH, la sarcoidosis, amiloidosis, tuberculosis

activa, enfermedad injerto contra husped, enfermedades autoinmunes del tejido
conectivo distintas de la artritis reumatoide o el lupus; radiacion de cabeza y cuello;
tratamiento actual glaucoma; ciruga corneal y ciruga esttica de prpados ltimos 5
aos; o condicin fsica o mental que interfiea on la exitosa participacin en el estudio.

Metodos
Fase 4: Criterios de validacin

En

ausencia de una prueba de diagnstico estndar de oro para

SS, la sensibilidad y especificidad no son directamente
aplicables.

Tambin

la definicin de un estndar de oro sobre la base de

casos y controles identificados por expertos no es prctico para
la SS, ya que el diagnstico debe basarse en tres especialidades
clnicas.

Reconociendo

estas dificultades, hemos basado la evaluacin

inicial y la validacin de criterios preliminares principalmente en
un enfoque basado en los datos-incluyendo:

Comparacin

con versiones alternativas de los criterios

preliminares, cada uno definido por la sustitucin de pruebas
alternativas para los que se utilizan en los criterios de definicin,

Metodos
Fase 4: Criterios de validacin

Un

"diagnstico estndar de oro" derivada de un modelo estadstico ajustado a los

datos de una serie de pruebas de diagnstico

Comparacin

de versiones de los criterios AECG define utilizando los resultados de

las pruebas de diagnstico de los componentes seleccionados

Evaluacin

de la estabilidad de las clasificaciones producidas por los criterios

propuestos, tanto en los participantes distintos de los utilizados para el desarrollo
de criterios, y ms de un perodo de dos aos dentro de una submuestra de los
participantes para los cuales se dispone de datos de seguimiento programadas.

Los

resultados reportados aqu se basan en los datos de los participantes

completos sobre las caractersticas de diagnstico clave de 6 sitios Sicca
recolectados a travs de marzo de 2010. Adems, para la validacin externa que
utiliz datos de aproximadamente 300 participantes que no se incluyen en el
conjunto de datos utilizados para el desarrollo de criterios, y que representa 10
meses de la contratacin adicional. Se excluyeron los participantes con artritis
reumatoide, lupus sistmico, esclerodermia, u otra enfermedad del tejido conectivo
de estos anlisis ya que slo haba 87 (6%) dichos participantes. Por lo tanto los
criterios de clasificacin propuestos se aplican a una poblacin objetivo de las
personas que no tienen LES, AR, u otras enfermedades del tejido conectivo. Los
enfoques metodolgicos para cada uno de los pasos que se indican a continuacin:

Validacin a travs de grupos de criterios alternativos

Se consideraron
conjuntos
alternativos de
criterios, basados
en la sustitucin de
pruebas ms
sencillas y / o
menos invasivas
para los criterios
preliminares.

El rendimiento se
evalu a travs de
sensibilidad y
especificidad
tomando los
criterios
preliminares como
"estndar de oro

Resumen de los
resultados con
intervalos de
confianza 95%

Los resultados de
estos anlisis se
utilizaron para
evaluar posibles
efectos de estas
sustituciones en el
rendimiento de la
clasificacin de los
criterios
preliminares.

Validacin contra los criterios AECG

Se clasific usando criterios

preliminares y criterios AECG

Los criterios AECG son

modificacin de criterios
europeos 1993 sobre anlisis
de 180 casos

Debido flexibilidad criterios

AECG

a)

todas las pruebas disponibles

restriccin de la prueba ocular
que basarse en la Schirmer
restriccin de la prueba oral /
salival que se basa en la UWS
solamente

b)
c)

) La

consistencia se resume en
proporciones estimadas de
acuerdo y desacuerdo, con IC
del 95%, y el uso de la

Validacin en un conjunto externo

de "casos" y "controles"

Validacin conjunto de casos con enfermedades

definidos por expertos y controles libres de
enfermedades recogidas externas a la poblacin de
estudio

Casos
Controle
s

Universidad Johns Hopkins y Universidad de

Pensilvania para identificar a los haban
diagnosticados de SS

criterios AECG negativo y reclutados con

posterioridad a la fecha lmite para la inclusin
tomando como el "estndar de oro" con el
propsito de estimar la sensibilidad y la
especificidad

Prueba de criterios de estabilidad en el tiempo

Se compararon
clasificaciones
individuales
realizados con
resultados de la
prueba de visitas de
inscripcin con
clasificaciones
realizadas en las
visitas de
seguimiento de dos
aos.

Los resultados se
resumen en las
proporciones
estimadas de
acuerdo y
desacuerdo, con IC
del 95%.

Resultados

1)

2)

1.618 participantes se inscribieron en el Registro SICCA a partir

del 8 de marzo de 2010.
Los sntomas de sequedad en la boca o los ojos secos
Altas proporciones se quejaron de estos sntomas. Sin
embargo, sntomas no mostraron asociacin estadsticamente
significativa con la presencia de sialoadenitis linfoctica focal
(FLS) con puntuacin (FS) 1 , suero anti-SSA / B, puntuacin
de tincin ocular (OSS) 3.
Los asintomaticos representan 15% de la cohorte, el 39% a
49% de estos pacientes tenan positivo anti-SSA / B, 36% a
41% tienen biopsias con FLS y FS 1, y el 63% al 73 % tenan
3 OSS.

Resultados
Los

anlisis que investigan asociaciones entre caractersticas

fenotpicas encontraron que probabilidades de tener serologa
anti-SSA / B positivo fue 12 veces mayor entre aquellos con FS
1 que entre aquellos con FS <1 (IC del 95% ).

Aquellos

con FLS y FS 1 eran 4 veces ms propensos a tener

un OSS 3 que aquellos con FS <1 o sin FLS (IC del 95%).

La asociacin entre el OSS 3 y anti-SSA / B serologa

positiva tambin fue fuerte (odds-ratio (OR) = 4,8; IC del 95%),
pero mucho menos que la asociacin entre la FLS con FS 1 y
positiva anti-SSA / B serologa

Resultados
Manifestaciones extra-glandulares (EGM)
La

prevalencia confirmada enfermedades otros rganos incluy

18 enfermedad de Graves, 43 tiroiditis de Hashimoto, 15 cirrosis
biliar primaria, 3 acidosis tubular renal, 2 nefritis intersticial, y 5
linfoma.

Fuerte

asociacin entre caractersticas fenotpicas de SS y

caractersticas serolgicas de autoinmunidad.

Por

ejemplo, FLS y FS 1 eran 9 veces ms probabilidades de

tener positivos FR, ttulos altos de ANA 14 veces ms propensos a
tener hipergammaglobulinemia , y 2,4 veces ms propensos a
tener hipocomplementemia C4 .

Resultados
Los criterios propuestos preliminares de clasificacin de las SS y el nivel de
consenso de los miembros del panel de expertos: criterios Candidato SS
1.

Demostr fuerte interrelacin entre cracteristicas serolgicos principal, oculares y

medidos por pruebas objetivas (anti-SSA / B serologa positiva, FLS con FS 1, y OSS
3).

2.

6 de los 7 reumatlogos (86%) estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo que el antiSSA / B serologa positiva representaban el marcador serolgico ms especfica y 86%
tambin consider que FR positivo y ANA 1: 320 represent un sustituto
satisfactorio de una serologa anti-SSA / B negativo.

3.

6 oftalmlogos de acuerdo o muy de acuerdo OSS 3 (utilizando lisamina verde y

fluorescena) representaban la forma ms especfica para diagnosticar el componente
ocular de SS. Slo un oftalmlogo (un 17%) est de acuerdo que TBUT represent la
segunda mejor sustituto, y ninguno estuvo de acuerdo con el uso de la prueba de
Schirmer como una medida especfica del componente ocular de SS.

4.

7 especialistas en medicina orales acordaron presencia de FLS en una biopsia FS 1

foco / 4mm2 era la prueba ms especfica. Tambin haba 100% consenso ni UWS ni
caudal partida estimulado representaran medidas especficas del componente salival
de SS.

5.

Resultados
1.

Entre todo el panel, el 86% estuvo de acuerdo o muy de acuerdo en que los
criterios preliminares para SS deberan ser por lo menos 2 de cada 3 de las
siguientes pruebas objetivas:
Suero positivo anti-SSA (Ro) y / o anti-SSB (La) o [FR positivo y ANA
1: 320
OSS 3 (utilizando lisamina verde y fluorescena) para el diagnstico
de KCS
Presencia de FLS en una biopsia LSG con un FS 1 foco / 4mm2

2.

13 miembros (62%) o bien no estaban de acuerdo o muy en desacuerdo,

mientras que 4 (19%) est de acuerdo en que los criterios preliminares
para SS deberan ser 3 sobre 3 de las pruebas objetivas mencionadas

3.

Haba 100% de consenso que los criterios de clasificacin preliminares para

SS no podran limitarse a slo una de las 3 pruebas objetivas

Resultados

Sensitivity (%) and specificity (%) of alternate classification criteria sets

(each 2 out of 3), compared to SICCA preliminary criteria

Resultados

Resultados

Resultados

Resultados

Resultados