Qumica Biolgica Patolgica

Hiperbilirrubinemias
Hereditarias
Tema 4- Bolilla 4

Dra. Silvia Varas

svaras@unsl.edu.ar

METABOLISMO
DE
BILIRRUBINA

2
1

3
4

6
12

9
5

+H+

5
7

10

11

13

17

18
19

14
15

16

B
+H+

ELIMINACIN DE LA BILIRRUBINA
Bilirrubina conjugada
La mayor parte se elimina
por va biliar hacia el duodeno

Intestino
Pigmentos fecales

Una escasa cantidad de los

conjugados se absorben desde
el conducto biliar hacia el
sistema sanguneo y se
elimina por va renal

Bilirrubina es convertida en
Urobilinogeno (incoloro) y
Urobilina (marrn).
Se elimina por las heces.
10-15% es reabsorvido y re-excretado a
la bilis y otra parte por el rin a la
orina

Transporte en plasma
Albmina
RN: 0,5-1 mol B/ mol albmina

Protagonistas Principales:
Transportadores de la Familia
SLC
Enzima que conjuga BNC
Transportadores de la Familia ABC

Protena: OATP B1 y B3
SLCO1 B1/B3: solute carrier organic anion transporter
family member1 B1/B3
Los Polipptidos Transportadores de Aniones Orgnicos
(OATPs) (solute carrier organic anion transporter family)
son transportadores de captacin de una amplia variedad
e compuestos endgenos y exgenos
OATP B1 y B3 se expresan
selectivamente en la cara
sinusoidal del hepatocito
y estn involucrados en la
depuracin
de
compuestos
unidos
a
albmina: BNC

OATP B1 y B3
(genes SLCO1 B1 y B3)

SoLute Carrier Organic anion transporter

family member1 B1/B3

Protagonistas:
Transportadores de la Familia SLC
Enzima que conjuga BNC
Transportadores de la Familia ABC

12

12

Gen UDP-GlucuronosilTransferasa 1- A1 (UGT1-A1)

1 Exn Variable (Especifico de Sustrato)

Exones Comunes

UGT1 A1
(RNAm UGT Bilirrubina)

locus UGT1 A

Transcripto 1

Transcripto 6

UGT1 A6
(RNAm UGT- Fenol)

1A6 2 3 4 5

Protagonistas:
Transportadores de la Familia SLC
Enzima que conjuga BNC
Transportadores de la Familia
ABC

Multidrug resistance- related protein

(MRP2) = ABCC2 [o canalicular
multispecific organic anion transporter
(cMOAT)]: transporta la mayora de
aniones que no sean cidos biliares,
incluyendo bilirrubina conjugada.

Familial Intrahepatic Cholestasis1:

transloca FL (como fosfatidilserina y
fosfatidiletanolamina)

Bile salt export pump (BSEP) = ABC B11

[o as sister of p-glycoprotein (SPGP)]: Es
el mayor transportador de cidos biliares.

MDR, multi drug resistance 3= ABC C3:

Transporta FL desde la cara interna a la
externa (hacia el canalculo biliar)

cMOAT=MDR2=ABC C2

5 DTM

6 DTM

6 DTM

HIPERBILIRRUBINEMIAS

Historia
- La Ictericia Neonatal se ha reconocido por centurias
1875: Primera descripcin anatmica de cerebros
ictricos por Johannes Orth.
1904: El termino Kernicterus fue acuado por
Christian Georg Schmorl despus de la examinacin
postmortem de 120 cerebros ictricos de infantes.
1950-60: Aumenta el conocimiento del metabolismo de
bilirubina.
1958: Fototerapia para ictericia. Hna Jean Ward, Dr.
Cremer, y Jerry Lucey (1968).

Determinaci
n de
Bilirrubina
Valores Normales en Adultos:
Bilirrubina Conjugada (Directa): hasta 0,2
mg/dl
Bilirrubina No Conjugada (Indirecta) 0,8
mg/dl
Total: hasta 1mg/dl
530 nm: azo-bilirrubina

530 nm

RN

Termino

Prematuros

Hasta 24 hs

6 mg/dl

8 mg/dl

Hasta las 48 hs

7,5 mg/dl

12 mg/dl

Del 3-5 da

12 mg/dl

24 mg/dl

Adulto:

1,0 mg/dl

---

ICTERICIA
Coloracin amarillenta de la piel,
mucosas y conjuntivas causadas por
cifras de bilirrubina en sangre superiores
a las normales.
Cuando la
Bilirrubina Total > 2,5 mg/dl los tejidos
toman el color de la Bilirrubina.

ICTERICIA
la produccin de pigmentos biliares
Hay una falla heptica para conjugar y
excretar pigmentos biliares
Excrecin de pigmentos debido a
obstrucciones

Tipos de Ictericia
Hemoltica
Heptica
Obstructiva
Congnita no hemoltica

Tipos de Ictericia
Ictericia Hemoltica:
destruccin GR
formacin
bilirrubina
Ej: Deficiencia G6PD

Ictericia Heptica
Disfuncin Heptica
Dao parnquima
Conjugacin de
Bilirrubina

Tipos de Ictericia
Ictericia
Obstructiva:
Hay bloqueo
conductos biliares
Falla de la excrecin
de BC hacia los
canalculos biliares

Neonatal Congnita
GT en hgado
Conjug y excrecin de
Bilirrubina
BNC en plasma
SIEMPRE periodo
neonatal
Fototerapia

ICTERICIAS DEL RECIN

NACIDO
Ictericia: alteracin clnica mas frecuente en el
periodo neonatal
Todos los RN presentan BilirrubinaTotal >
2mg/dl en la 1 semana de vida
25-50 % supera los 7 mg/dl
< 10 % RN ictericia patolgica

ICTERICIA FISIOLGICA
Aumento de bilirrubina no
conjugada
Mximo de 6-8 mg/dl al 3
da de vida
Desaparicin de la
ictericia clnica a los 7-10
das de vida

CRITERIOS DE ICTERICIA
NO FISIOLGICA
Una ictericia no es fisiolgica si:

Aparece en la primeras 24 horas de vida (hemlisis)

Supera el valor mximo de 15 mg/dl (si est
amamantado
con leche materna)
Persistencia de la ictericia durante mas de 2 semanas
Incrementos en la bilirrubinemia > 5mg/dl por da

SIGNOS DE ALARMA EN EL
R.N. ICTRICO
Historia familiar de enfermedad hemoltica
Vmitos
Letargia
Rechazo del alimento
Fiebre o hipotermia
Inicio de la ictericia en el primer da o
prolongacin despus de diez das
Coluria
Acolia

TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA
Bilirrubina, en la clula:

Descopla la fosforilacin oxidativa en las

mitocondrias cerebrales.
Inhibe la actividad de ATPasa de las
mitocondrias del cerebro
Induce la inflamacin en el cerebro
Necrosis y muerte celular.

NEUROTOXICIDAD
KERNICTERUS

Ictericia Nuclear de
Schmorl o Kernicterus:
muerte por necrosis de los ncleos
extrapiramidales de la base del
encfalo por impregnacin de
Bilirrubina sin conjugar

CLNICA DEL
KERNICTERUS
Se observan 3 Fases:
(1) Hipotona, letargia, llanto agudo, mala
succin.
(2) Hipertona musculatura extensora
(opistotonos),
fiebre, convulsiones.
(3) Hipotona

Secuelas:
Dipleja esptica. Encefalopata crnica:
Atetosis, sordera neurosensorial

Mdula

N. Estriado, Hipocampo

Kernicterus:

Tipos de Ictericia
Hemoltica
Heptica
Obstructiva
Congnita no hemoltica

HIPERBILIRRUBINEMIAS
NO HEMOLITICAS:
CAUSAS
1. Alteraciones en la conjugacin heptica
2. Alteracin de la excrecin biliar de
Bilirrubina conjugada
3. Captacin y transporte defectuoso por los
hepatocitos

Clasificacin:
Hiperbilirrubinemias No Conjugadas
Sndrome de Gilbert
Sndrome de Crigler-Najjar, tipo I y II
Hiperbilirrubinemias Conjugadas
Sndrome de Dubin-Johnson
Sndrome de Rotor

Sndrome de Gilbert
El sndrome de Gilbert es clsicamente
definido como una hiperbilirrubinemia
intermitente crnica, suave sin signos
manifiestos de hemlisis.
Esta condicin esta asociada con una variedad
de sntomas, tales como fatiga, astenia,
dispepsia y letargo.
Clnicamente su comienzo ocurre en la
pubertad y consiste en manifestaciones de
ictericia intermitente con variables elevaciones
de bilirrubina no conjugada de 1-4 mg/dl

Sndrome de Gilbert
Laboratorio:
Hepatograma, (transaminasas
(GOT/GPT), FAL, -GTP): normales
Curvas de depuracin anormales

Bromosulfoftale
na (BSP)

Verde de
indocianina
(ICG)

1 cada

Bilirrubina: 3
cadas
BSP: 2 cadas
ICG: 1 cada

S. Gilbert

Sndrome de Gilbert
Laboratorio:
Curvas de depuracin anormales:
Algunos pacientes posean anormal el primer
exponencial indicando un problema en la
captacin (quizs en la permeasa?)
Otros encontraban anormal el segundo
exponencial reflejando esto una deficiente
biotransformacin (baja actividad de la UDPGt
?) y
Otros autores hallaban que tanto el primer
como el segundo exponencial eran anormales

Todos los pacientes

tienen una disminucin
de mayor o igual al
50% de la actividad de
la enzima UGT-1 A1
Importante aumento
de la concentracin
srica de BNC en
respuesta al ayuno

Curvas de decaimiento de BSP de 3

pacientes con sndrome de Gilbert

Sndrome de Gilbert

Defecto Molecular:
Alelo A(TA)7 TAA (insercin TA);
30% de la actividad de UGT1-A1

Sndrome de Gilbert
Laboratorio:
Test de cido nicotnico (sobrecarga de B)

Prueba del Acido Nicotnico

3,0

Bil. No Conj.(veces del basal)

2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0

30'

60'

90'

120'
Tiempo

Pac.Normal

Pac.Gilbert

3h

4h

5h

Sndrome de Crigler-Najjar
El defecto metablico es la ausencia
de actividad en hgado de BilirrubinaUridin Difosfatoglucuronosil
transferasa (UDP-Gt).
Se hereda AR
Hay 2 tipos: Tipo I: severa y
Tipo II con 10% actividad

Sndrome de Crigler-Najjar
Diagnstico Diferencial de los Sndromes de
Crigler-Najjar
TIPO I
TIPO II
Marcadamente
disminuida
Bilirrubina en Bilis No Conjugada y B(AG)2 (trazas)
B(AG) (trazas)
Efectos de
No tiene
Importante
Fenobarbital sobre
efectos
Actividad de UDPGt

No detectable

Bilirr. srica

Efecto de la
mutacin

Ausencia de
actividad

10% actividad

Sndrome de Crigler-Najjar
Caractersticas Clnicas
Tipo I
Severa ictericia que
aparece entre el 1er y
3er da despus del
nacimiento
La [bilirrubina]= 25-45
mg /dl
Hay kernicterus o
encefalopata por
bilirrubina

Tipo II
- La [bilirrubina]= 15-25
mg/dl
- kernicterus: raro
- Presentan una mayor
respuesta a drogas que
estimulan la hiperplasia
del RE
por ejemplo fenobarbital o
dilantina

Sndrome de Crigler-Najjar
Caractersticas Clnicas

200mg/da por 2
das

Tratamiento para el tipo

Sndrome de Crigler-Najjar
Biologa Molecular

Sndrome de Crigler-Najjar
Biologa Molecular

Sndrome de Crigler-Najjar
Laboratorio:
Los nios con sndrome de CriglerNajjar con bilirrubina srica mayor
de 20 mg/dl se consideran
clnicamente como pacientes de alto
riesgo
Descartar otras causas de
hiperbilirrubinemias, durante el
rastreo neonatal

Sndrome de Crigler-Najjar
Tratamiento para el tipo I:
Transplante de hgado.
Plasmafresis.
Exanguinotransfusin.
Fototerapia en el recin nacido.
Sn protoporfirina IX (en etapa
experimental)

TRATAMIENTO DE UNA
ICTERICIA NEONATAL
Eliminar la bilirrubina no conjugada:
FOTOTERAPIA
En 1950 la Hna Ward del Hospital General
de Rochford en Essex, not que la luz
diurna, desvaneca la coloracin
amarillenta de la piel de los recin nacidos

FOTOTERAPIA

Espectro de Luz: 480-500 nm

Tubos fluorescentes azul (especial): 10 cm del b

Z y E, proviene del aleman

zusammen (juntos) y
entgegen (opuestos), y son
prefijos usados para designar
la estereoqumica alrededor

INDICACIONES DE LA FOTOTERAPIA

Plasmafresis
El procedimiento bsico consiste en la
extraccin de sangre, separacin de las
clulas sanguneas del plasma, y la
devolucin de estas clulas de la sangre a la
circulacin del cuerpo, diluido con plasma
fresco o en un sustituto.
El sustituto ms comn es una solucin
salina esterilizada con protena de albmina
humana. Durante el curso de una misma
sesin, dos a tres litros de plasma se retira y
se sustituye.
La plasmaferesis es el mtodo ms eficiente
para reducir la concentracin de bilirrubina
srica durante la crisis de los pacientes con
C-N tipo I

Clasificacin:
Hiperbilirrubinemias No Conjugadas
Sndrome de Gilbert
Sndrome de Crigler-Najjar, tipo I y II
Hiperbilirrubinemias Conjugadas
Sndrome de Dubin-Johnson
Sndrome de Rotor

Sndrome de Dubin-Johnson
Herencia: AR, con una alta prevalencia estimada
en un mnimo de 0,07 % (1/1400) y est
frecuentemente asociado (60%) con deficiencia del
factor VII de coagulacin.
Bilirrubina= 2-6 mg /dl (BC)
Defecto: MRP2=cMOAT= ABC C2
Colecistografa Oral: uso de cido Iopanoico
(Colesom), tiene la particularidad de ser excretado
por el hgado hacia las vas biliares y acumulacin
en la vescula. Es (-) para los pacientes con D-J.
Hay acumulacin de Pigmentos en Hgado
Curva de BSP anormal: 60-90 min hay
regurgitacin

Sndrome de Dubin-Johnson
Curva de BSP anormal: 60-90 min hay regurgitacin
- Tm
- Capacidad de
retencin hepatica:
N

Sndrome de Dubin-Johnson
Excrecin Urinarias de Copro Anormal:
Solo D-J altera el patrn de excrecin
siendo 80% de esas Copro de tipo I
TRATAMIENTO:
No posee terapias, ya que es de
evolucin benigna.

Sndrome de Dubin-Johnson
Biologa Molecular:

Sndrome de Rotor
Herencia: AR
Defecto:
El nombre oficial del gen es SLCO1 B1 y SLCO B3 (solute carrier organic
anion transporter family, member 1B1/B3.).
Ha tenido otros nombres:
ORGANIC ANION TRANSPORTER 1B1/B3, (OATP1B1/B3)

Funcin: La protena codificada es un transportador de

membrana que media la captacin (independiente de
sodio) de numerosos compuestos endgenos incluyendo
bilirrubina, 17-- glucuronosil estradiol, taurocolato,
metotrexato, sulfato de dehidroepiandrosterona, sulfato
de estrona, la prostaglandina E2, el TX B2, LTs C3, E4, T4
y T3.
Esta protena tambin est implicada en la eliminacin de
frmacos complejos tales como las estatinas,
bromosulfoftalena y rifampicina de la sangre hacia los

D-J

Gen afectado
Ictericia

Sndrome de
Sndrome de
Dubin-Johnson
Rotor
MRP2 (ABC C2) SLCO1 B1/B3
- Moderada,
ocasionalmente, picos
de 20 mg/dl
- Puede fluctuar con
estrgenos o embarazo

- Moderada,
ocasionalmente alta.
- Fluctuante

Inspeccin
Microscpica
Histologa

- Hgado Negro
- Grnulos de
pigmentos en
hepatocitos centro
-lobulares

- Color pardo Normal.

- Normal

Colecistografa

Cavidad biliar NO
visualizada

Normal

Pronostico

Benigno

Benigno

Intensidad
Extensin en tiempo

Hgado

RESUMEN GENERAL

Bilirrubinas no Conjugadas

Bilirrubinas Conjugadas

Bibliografia:

Lajos Okolocsanyi, Gino Nassuato and Mario Strazzabosco: Familial Hyperbilirubinemias. Clinical Aspects.
Chapter 44. Hepatic transport and Bile secretion: Physiology and Pathophysiology. Raven Press, Ltd., New York.
1993.
Gerard Odell and Glenn Gourley: Hereditary hyperbilirubinemia. Chapter 67. Texbook of Gastroenterology and
Nutrition in Infancy. Edited by E. Lebenthal. Raven Press, Ltd., New York. 1989
Donald Ostrow, Pesupati Mujerjee and Claudio Tiribelli: Structure and binding of unconjugated bilirubin:
relevance for physiological and pathophysiological function. Review. J. Lipid Res 1994, 35; 1715-1737.
Charles R. Scriver, William S. Sly, Barton Childs, Arthur Beaudet, William Sly, David Valle, Kenneth W.
Kinzler PhD, Bert Vogelstein MD. 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 4 volume set
New York, McGraw Hill; pag. 967-1000
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77:90, 1916.
Schmorl G: Zur Kenntnis des ikterus neonatatorum, inbesondere der dabei auftreten den gehirnveranderungen.
Verh Dtsch Ges Pathol. 6:109, 1903.
Jayanta Roy Chowdhury, Allan W. Wolkoff, Namita Roy Chowdhury, Irwin M. Arias. PART 13: PORPHYRINSChapter 125: Hereditary Jaundice and Disorders of Bilirubin Metabolism. En Scriver CR, Beaudet AL, Sly W S, Valle D
(eds). The online metabolic & molecular bases of inherited disease. New York, McGraw Hill, 2012; pag. 1-90.
Giovanni Agati and Franco Fusi: New Trends in photobiology. Recents advances in bilirubin photophysics. J.
Photochem. Photobiol 1990, 7: 1-14.
PA Gustafson and DW Boyle: Bilirubin Index. Medical Hypotheses 1995, 45: 409-416.
A Robertson, W Karp and R Brodersen: Bilirubin displacing effect of drugs in neonatology. Acta Paediatr Scand
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Burchell A, Hume R. 1999. Molecular genetics basis of Gilberts syndrome. J Gastroenterol. Hepatol. 14, 960-966.
Sampietro M, Lupica L, Pettero L, Romano R, Molteni V, Fionelli G. 1998. TATA-box promoter mutant in the
promotor of UDP-glucuronyltransferase gene in Italian patients with Gilberts sndrome. Ital J Gastroenterol Hepatol.
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Beutler E, Gelbert T, Demina A. 1998. Racial in the UDP-glucuronyltransferase 1 promoter: a balanced
polymorfism for regulation of bilirrubin metabolism. PNAS, USA 95: 8170-4.
Tukey RH, Strassburg CP. 2000. Human UDP-Glucuronosyl-transferases: Metabolism, Expression and Disease.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40, 581-616
Namita Roy Chowdhury, Irwin M. Arias, Allan W. Wolkoff and Jayanta Roy Chowdhury. 2001-The LiverBiology and Pathobiology, Fourth Edition- Chapter 20. DISORDERS OF BILIRUBIN

Alguna pregunta??

Muchas gracias por su atenci