5HT1A Receptor agonista: Significado clnico

En estudios preclnicos receptores agonistas 5HT

tienen demostrado antiansiedad, antidepresivo,
antiagresivo, y tal vez antianhelar, anti catalptico,
antiemtico, o propiedades neuropresivas.
Existe evidencia que indica que receptores 5HT,
pudieran estar involucrados en sueo, impulsividad,
alcoholismo, conducta sexual, control del apetito,
termorregulacin y funcin cardiovascular.
-Buspirona (buspar), por ejemplo, fue la primera
LCAP (arilpiperazinas de cadena larga) de llegar a
estar clnicamente disponible como un agente
ansioltico.

5HT1A Receptor agonista:

Significado clnico
Un

nmero de agentes estructuralmente relacionados mantienen la promesa

como nuevos ansiolticos , uno de los ms nuevos es JB788.

Agentes

receptores 5HT1A, pudieran tambin, ser tiles en el tratamiento para

depresin y pareciera existir una relacin entre 5HT, metabolismo,
depresin y conducta violenta.

Acciones

antiansiedad del receptor agonista podra involucrar, primeramente

receptores 5HT presinptico somatodentrtico, mientras que acciones de
agentes receptores 5HT, podran involucrar receptores postsinpticos 5HT1A.

La produccin del Gepirone, marco una mejora en pacientes con depresin, y

buspirone fue efectivo en el tratamiento de pacientes que presentan
ansiedad y depresin.

5HT1 y posiblemente receptores 5HT1A han sido implicados en desordenes

compulsivo-obsesivos.

Una nueva direccin en objetivos de investigacin

de receptores 5HT1A es el desarrollo de
receptores antagonista. Agentes reconocidos
como antagonistas dopaminrgicos spiperone y el
antagonista
beta
adreconceptor-propanolol,
estaban entre los primeros para ver la aplicacin
de agentes antagonistas como 5HT1A.

Estos agentes son obviamente, no-selectivos, ellos

se unen a otras poblaciones de receptores de
neurotransmisores con afinidad comparable o
mayor que la que muestran los receptores 5HT1A.

5HT1A Receptores antagonistas: Significado clnico.

5HT1A Receptores antagonistas: Significado clnico

Otra generacin de receptores antagonistas 5HT1A, el LCAPs BMY

7378 y NAN-190, posean carcter antagonista postsinpticos,
pero tambin se comportaban como agonista parciales de baja
eficacia.
Una tercera generacin de agentes receptores antagonistas
silenciosos 5HT1A, ha sido desarrollado e incluye WAY 100635,
WAY100135 (una relativa estructural de BMY 7378 y NAN 109) y S
(-) UH-301 (una derivacin de agonistas 5HT1A y 8OH DPAT,
estas dos son receptores antagonistas presinptico y
postsinpticos 5HT1A.
Receptores antagonistas silencioso 5HT1A, tal como WAY100135 y
S (-) UH-301, no son intrnsecamente inactivos y pueden
indirectamente producir 5HT1A acciones mediadas de serotonina.
Estos antagonistas presumiblemente obstruyen autorreceptores
presinptico 5HT1A, incrementando la concentracin sinptica de
5 HT, lo cual resulta en la activacin de otras poblaciones de
receptores 5HT.
La evaluacin humana de los llamados receptores antagonistas
5HT1A silenciosos y selectivo deben probar ser interesantes y
podran abrir nuevas vistas de investigacin y teraputica en

5HT1A Receptores antagonistas: Significado clnico

Hay pre-tratamiento de pacientes con receptores

antagonistas con 5HT1A acelera los efectos de retomar
inhibidores de serotonina (SSRIs) y resaltan su eficacia
clnica como antidepresivos.
El receptor antagonista 5HT1A WAY100635 resalta el
efecto anorectico de citalopram en animales y as, podra
ser de beneficio en la prdida de peso.
Terapia combinada usando un SSRI ms un receptor
antagonista 5HT1, incluyendo el beta bloqueador pindolol,
el cual une receptores 5HT1A, ha sido reportado.
Un
nuevo
LCAP,
LY426965,
es
ms
estable
metablicamente que WAY 100635 y est biodisponible
oralmente.
En combinacin con fluoxetina, LY426965 incrementa
niveles extracelulares de 5HT ms all de lo alcanzable con
fluoxetina sola, y est siendo examinada para el
tratamiento de depresin y como agente para dejar de
fumar.
Este
potencial
teraputico
de
receptores
antagonistas 5HT es muy intrigante.

5HT1B Receptores y agentes.

Estudios

tempranos identificaron receptores

5HT1B homogenato de cerebro de roedores
usando tcnicas de radioligando y ligaduras, pero
fallaron para encontrarla en cerebros humanos.

Receptores

5HT1B estn localizados

ambos
presinpticamente, donde regulan la liberacin
de 5HT y postsinpticamente.

Como los receptores 5HT1A, estn negativamente

acoplados al adenilato ciclasa.

5HT1B receptores: significado clnico.

Receptores

5HT1B en roedores han sido

implicados
de
tener
un
papel
en
la
termorregulacin, respiracin, control del apetito,
conducta sexual, agresin, actividad locomotora,
regulacin del sueo, inhibicin sensorimotora y
ansiedad.

5HT1D Receptores

Los receptores 5HT1D fueron primero identificados por tcnicas

de radioligando y ligaduras, y fueron ampliamente distribuidos a
travs del CNS. Estas son protenas G ligadas y son acopladas a
la inhibicin de adenilato ciclasa.

Dos subpoblaciones humanas de los receptores 5-HT1D, 5HT1D y receptores 5-HT1D, exhiben aproximadamente el 77%
de homologa de secuencia, y sus propiedades farmacolgicas
son casi indistinguibles.

Debido al alto grado de homologa de especies con ratas y

ratones receptores 5-HT1B, los receptores 5-HT1D en humanos
han sido renombrados como receptores h5-HT1. Los receptores
humanos 5-HT1Da han sido renombrados h5-HT1D.

La mayora de los agentes que se unen a los receptores 5-HT 1B

se unen a los receptores 5-HT1D.

Se han observado excepciones curiosas con ciertos

aryloxyalkylamines, sin embargo, como el Bbloqueantes, propranolol y pindolol, que exhiben muy
baja afinidad para humanos (h), los receptores 5-HT1D.

La diferencia funcional principal entre rata receptores

5-HT1B y los receptores h5-HT1B se han atribuido
tanto a la presencia de un residuo de treonina en la
posicin 355, en TM7 de este ltimo y la presencia de
un residuo de asparagina en la posicin
correspondiente en los receptores 5-HT1B; estudios de
mutagnesis dirigidos han demostrado que la
conversin de Thr355 a una asparagina (es decir, un
mutante T355N) representan las diferencias de unin
de ciertos ligandos (por ejemplo, aryloxyalkylamines
como el propranolol).

5HT1D Receptores
El

ligando combinado SAR, mutagnesis dirigida al

sitio, y los estudios de modelado molecular han
llevado a la conclusin de que aunque la mayora de
los agonistas tpicos serotoninrgicas se unen en la
cavidad central formada por TM3, TM4, TM5 y TM 6
(Sitio 1), el propranolol ms probable ocupa la regin
definida por TM1, TM2, TM3, y TM7 (sitio 2).

La

mayor afinidad de propranolol para mutantes

T355N receptores 5-HT1B relativos a los receptores de
tipo salvaje fue atribuido especficamente a la
formacin de dos enlaces de hidrgeno entre la
asparagina receptor y el ter y los tomos de oxgeno
del hidroxilo de propranolol.

5-HT1D agonistas y antagonistas

Hay pocos agonistas selectivos de 5-HT1D, pero un agente comnmente

conocida como un agonista del receptor 5-HT1D prototpico es el
sumatriptn (Imitrex).
Receptores sumatriptn, sin embargo, exhibe slo de 2 a 20 veces
mayor selectividad por los receptores 5-HT1D que para algunas otras
poblaciones de receptores 5-HT1 (especialmente 5-HT1A), se une a h5HT1D y h5-HT1B con casi idntico afinidad y tambin se une a los
receptores 5-HT1F.

Los SAR para los agonistas del receptor 5-HT1D se ha informado de

muchos indolealquilaminas o derivados de la triptamina, que se unen con
alta afinidad pero con poca selectividad.
Los agentes ms nuevos que muestran alta afinidad y selectividad
razonable para los receptores h5-HT1D / h5-HT1B sobre otras poblaciones
de receptores 5-HT incluyen, por ejemplo, zolmitriptn (Zomig),
naratriptn (Amerge), rizatriptn (Maxalt), y alniditan. Muchos de stos
estn disponibles comercialmente o actualmente en fase de ensayos
clnicos.

5HT 1D Receptores clnicos

El

significado clnico de receptores 5HT permanece largamente

desconocido. Se especula que estos receptores estn involucrados
en ansiedad, depresin y otros desordenes neuropsiquitricos, pero
esto necesita ser sustentado. Sin embargo, estudios recientes
muestran que receptores 5HT son las especies dominantes de vasos
sanguneos en cerebros humanos.

Sumatriptan

y varios agentes ntimamente relacionados son

clnicamente efectivos en el tratamiento de migraa, y la
extrapolacin lgica implica un rol para receptores 5HT 1D en este
desorden.

Agentes

receptores 5HT1D con actividad agonista que han

encontrado aplicacin en el tratamiento de migraa son como
grupos llamados Triptanos, porque el primer agente introducido fue
Sumatriptan. Tan eficaz como el triptano podra ser, sin embargo, se
desconoce si su actividad involucra accin slo en la periferia o en el
SNC .

5 HT1D Receptores: significado clnico.

Sumatriptan

es un receptor agonista h5HT1B y

h5HT1D. La mayora de Triptanos comparten perfil
similar de ligaduras.

Las

propiedades vasoconstrictoras de
Sumatriptan probablemente son mediadas por su
accin sobre msculo arterial suave. Se cree
tambin que los Triptanos inhiben tambin la
activacin de nociceptores periferales y esto
podra estar relacionado a la localizacin de
receptores 5HT1D sobre nociceptores pptidos.

Relativamente
poco
Sumatriptan
normalmente
penetra la barrera de sangre del cerebro.

Se ha especulado que cambios transientes en la

barrera de sangre del cerebro, su permeabilidad
podran ocurrir durante ataques de migraa, agentes
con mayor lipofilicidad, (y as, resaltar habilidad para
penetrar la barrera de sangre del cerebro). Han sido
introducidos incluyendo zolmitriptan y rizatriptan. Su
mayor lipofilicidad, sin embargo, no parece
correlacionar
eficacia
clnica
mejorada
significativamente sobre Sumatriptan.

Otros Triptanos que son examinados en el presente

incluyen eletriptan, almotriptan, donatriptan y
frovatriptan.

En general los nuevos Triptanos (ejemplo: zolmitriptan, rizatriptan y

noratriptan) tiene una alta biodisponibilidad oral y una baja vida media
en plasma que Sumatriptan.

La mayora de Triptanos tambin ligan receptores 5HT1F y receptores

agonistas 5HT1F han demostrado eficacia en el tratamiento de migraa.
Las caractersticas del receptor ligado a varios Triptanos han sido
comparadas.

Triptanos con potencial significativa establece interaccin droga-droga

incluye Sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, y MAOIs;
rizatriptan, y propanolol; zolmitriptan y cimetidina; zolmitriptan,
naratriptan y eletriptan; CYP3A4 droga metabolizada, y glicoprotena P

El empleo racional de Triptanos debera ser gobernado por el uso de estos

medicamentos para pacientes con disabilidad asociada con migraa.

Pacientes con ms de 10 das de al menos 50% de disabilidad durante 3

meses se han beneficiado del tratamiento con Triptanos como su primera
lnea de tratamiento por ataque agudo. Cuando la decisin se ha hecho
para tratar con Triptanos, el paciente debera ser instruido para tratar
temprano el ataque, cuando el dolor est en una fase ligera.

5HT1E receptores y agentes.

En

tempranos experimentos de ligaduras usando (

3H) 5HT, como radioligando, cubriendo el cerebro
de receptores 5HT1A y5HT1B resultaron en curvas
de competencia bifsica proporcionando
evidencia para 5HT1 adicional como receptores
de poblaciones.

Uno

de estos, fue receptores 5HT1D, el otro se

llam receptores 5HT1E.