LINFOMA NO

HODKING
RODRIGUEZ BRAVO PERCY
MEDICINA INTERNA

Linfomas No Hodgkin
Grupo heterogneo de neoplasias de
linfocitos(generalmente B pero tambin T)
Proliferan en ganglios linfticos (adenopatias)
y rganos linfoides ( esplenomegalia)
Puede infiltrar medula osea(leucemizacion) y
otros tejidos

Linfomas No Hodgkin

Diferencias entre linfomas y leucemias

linfoides:
1. Leucemias linfoides son acumulos de
linfocitos neoplsicos en sangre
perifrica; y estas tienden a infiltrar
rganos linfoides
2. Linfomas acumulos de las mismas
clulas, pero en rganos linfoides
( ganglios linfticos, hgado, bazo,piel,
etc); estos llegan a infiltrar la sangre.
se leucemizan

Linfomas No Hodgkin

Criterios de Clasificacin de LNH:

1. Morfologa celular:se dividen en linfomas de
clulas pequeas y grandes; por otro lado en
linfomas de clulas hendidas y no hendidas
2. Patrn de crecimiento: Nodular (folicular) y
difuso
3. ndice de proliferacin: evaluado por la
expresin de la molcula Ki-67 o por el % de
clulas que estn en fase S del ciclo celular
4. Inmunofenotipo: entre linfomas B y linfomas T
5. Citogentica y biologa molecular
6. Grado de malignidad: linfomas de alto, bajo e
intermedio grado

Linfomas No Hodgkin

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Algunas clasificaciones de los

linfomas son:
Rappaport(1966)
Lukes y Collins(1974)
Kiel(Lennert, 1976)
Working Formulationdel National
Cancer Institute(1982)
REAL(1994)
OMS(1999)

Linfomas No Hodgkin
Esta enfermedad suele aparecer a cualquier edad,
pero es mas frecuente en torno a los 50-60 aos y
si lo hace antes de los 30 aos lo mas probable
es que sea de alto grado de malignidad

Linfomas No Hodgkin

Clnica y Biologa: Estadios clnicos y pruebas de

laboratorio
Manifestaciones clnicas generales de los LNH:
1. Derivadas de la infiltracin:

90% tienen adenopatas ( mltiples y generalizadas)

50% tienen hepatomegalia o esplenomegalia

1/3 tienen infiltrada la medula sea

1/3 tienen afectacin extraganglionar, siendo los lugares

mas comunes ( tubo digestivo, oro faringe, mediastino,
SNC, piel)
2. Sntomas constitucionales= Sntomas B

En el 60% de los LNH, especialmente en estadios

avanzados

Un paciente posee sntomas B si tiene uno de tres

signos: fiebre inexplicable >38C, sudacin nocturna,
perdida de peso no justificada de al menos del 10%

Linfomas No Hodgkin
Estadios clnicos de Ann Arbor tanto para
LNH como para Enfermedad de Hodgkin:
Estadio I: afectada 1 sola regin ganglionar
Estadio II: 2 o ms regiones afectadas a un
mismo lado del diafragma
Estadio III: regiones ganglionares afectadas a
ambos lados del diafragma
Estadio III1: afecta parte superior del abdomen
( tronco celiaco, hilio heptico, hilio esplnico
Estadio III2: afecta parte inferior del abdomen (
ganglios paraorticos, iliacos, mesentricos,
inguinales)
Estadio IV: afectacin difusa o diseminada de
uno o mas rganos o tejidos extralinfaticos

Linfomas No Hodgkin
Los estadios anteriores se acompaan
de una serie de sufijos importantes:
o A: no hay sntomas B
o B: hay sntomas B
o S: bazo afectado
o E: afectacin extraganglionar pero por
continuidad desde una regin linftica
a un rgano o tejido
o X: presencia de masas de mas de
10cm y/o ocupan > 1/3 del mediastino

Linfomas No Hodgkin
Alteraciones biolgicas mas
importantes en los LNH:
Aumento de la LDH
Aumento del cido rico
Aumento de la 2 microglobulina
Alteraciones del proteinograma:
-Hipoalbuminemia (mal pronostico)
-Hipogammaglobulinemia
-Componente monoclonal
Alteraciones cromosomicas

Linfomas No Hodgkin
Pruebas Diagnosticas:
Siempre se realiza la biopsia de la
adenopata ( si es posible la extirpacin
de la misma)
A partir de la misma se hace examen
histologico,inmunopatolgico,citogent
ico y de biologia molecular
A veces las adenopatas no son
accesibles y hay que recurrir a
laparotomas o toracotomas

Linfomas No Hodgkin
Pruebas complementarias que se emplean en el
estudio y estadiaje de los linfomas
Anamnesis y exploracin fsica completa ( atencin
a los sntomas B,adenopatias y visceromegalias)
Hemograma,VSG
Aspirado y biopsia de medula sea ( descarta
infiltrado)
Bioqumica sanguine:LDH,cido rico, 2
microglobulina
Proteinograma:albmina y alteracin de
gammaglobulinas
Pruebas de
imagen:Rx(mediastino),TC(cervical,toracica,abdom
inal y plvica),gammagrafia con galio67

Linfomas No Hodgkin
Pronostico y Tratamiento:

1.
2.
3.

El pronostico del linfoma depende de:

Caractersticas del enfermo (edad, estado
general)
Caractersticas intrnsecas de la clula tumoral
Grado de extensin del tumor ( estadio clnico
de Ann Arbor)

Linfomas No Hodgkin

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Factores independientes de un
mal pronostico:
Edad >60 aos
ECOG > o igual 2
LDH alta
2-microglobulina alta
Estadios III y IV
Afectacin de dos o mas regiones
extraganglionares
Sntomas B

Linfomas No Hodgkin

Supervivencia segn el grado de

malignidad de la clasificacin
Working Formulation
1. Los de bajo grado son de curso lento y los
pacientes suelen vivir bastante tiempo
( supervivencia a los 5aos > 75%)
2. Los de intermedio y alto grado mas
frecuentes en jvenes en principio son de
peor pronstico por ser mas agresivos,
pero logran remisiones completas en un
70% y de ellos aproximadamente la
mitad se curan

Linfomas No Hodgkin
Tratamiento:
No se tratan todos de la misma forma lo hacen
dependiendo de la edad, grado de malignidad,
estadio evolutivo, situacin clnica general y
presencia de factores de pronostico adverso

Linfomas No Hodgkin
Tratamiento:
LOS DE BAJO GRADO
1. Paciente en estadio I o II (formas
localizadas) debe tratarse con radio
terapia, con altas posibilidades de
curacin. Algunos utilizan radioterapia
localizada y tres ciclos de quimioterapia
2. Paciente en estadios III o IV(forma extensa)
el asintomtico se puede esperar; mientras
que el sintomtico el tratamiento es la
quimioterapia que puede ser
monoquimioterapia(clorambucil) o
generalmente la poliquimioterapia(CHOP)

Linfomas No Hodgkin

1.

Tratamiento:
LOS DE INTERMEDIO Y ALTO GARDO
Siempre se tratan,y suele hacerse con
poliquimiterapia(CHOP)

Linfomas No Hodgkin
Planteamiento de transplante de
progenitor hematopoyetico en LNH
No es un tratamiento suela realizarse
de entrada
La posibilidad es un transplante
autlogo en pacientes con linfomas
de intermedio / alto grado
El transplante alogenico en caso de
recaida,en el linfoma de Burkitt y
linfoma linfoblstico si el paciente es
joven y hay donante histocompatible

Linfomas No Hodgkin
Clasificacin
A la hora de exponer las clasificaciones en las que
se tendr mas hincapi, esta son las (REAL y
OMS) hay que tener presente que hay muchas
mas que toman en cuenta otros detalles mnimos.

Linfomas No Hodgkin
Clasificacin real(1994) y OMS(1999)
A.
NEOPLASIAS DE CELULAS B
I.
DE CELULAS PRECURSORAS
Linfoma linfoblstico
II.
DE CELULAS Perifricas ( mayora de los linfomas)
1.
Linfoma linfocitico pequeo/leucemia linftica pequea
2.
Leucemia prolinfociticaB
3.
Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoide
4.
Linfoma de clulas del manto
5.
Linfoma folicular
6.
Linfoma de la zona marginal:
a)
Extranodal tipo MALT
b)
Nodal, con o sin clulas monocitoides
7.
Linfoma esplnico de la zona marginal
8.
Tricoleucemia
9.
Plasmocitoma
10.
Linfoma difuso de clulas grandes
11.
Linfoma de Burkitt:
a)
Endmico ( africano)
b)
No endmico
12.
Linfoma de alto grado Burkitt-like

Linfomas No Hodgkin
B.
NEOPLASIAS DE CELULAS T y NK
I.
DE CELULAS PRECURSORAS
Leucemia o Linfoma linfoblstico T
II.
DE CELULAS MADURAS
1.
Leucemia prolinfocitica T
2.
Leucemia de linfocitos grandes granulares
3.
Micosis fungoides/sndrome de Szary
4.
Leucemia/linfoma T del adulto(HTLV1+)
5.
Linfomas T perifricos
6.
Linfoma angioinmunoblasticos
7.
Linfoma angiocentrico
8.
Linfoma T intestinal
9.
Linfoma anaplasico de clulas grandes (T y
nulo)

Ganglionar
es

EXTRA
GANGLIONARES

Layered structure of secondary follicle

BCL2 Ab
Mantle zone

Light zone

Dark zone
Ki-67 Ab
(Liu et al., Immunology Today, 1992)

Genomic alterations in lymphoma

(Alteraciones genmicas en
linfomas)

1. Chromosome translocations and Lymphomas

Mantle cell lymphoma and BCL1/cyclin D1
Follicular lymphoma and BCL2
Burkitts lymphoma and MYC
Diffuse Large BCL and BCL6
MALT lymphoma and API2-MALT1, BCL10,
MALT1

Linfoma de Burkitt: Translocaciones

y sobreexpresin del c-myc

La translocacin que afecta a la banda 24 del

brazo largo (q24) del cromosoma 8 donde se
localiza el oncogn c-myc existe en el 100% de
los casos de linfoma de Burkitt( endmico o
espordico ) y pequeo % de LNHDCG.
Se han descrito 3 translocaciones : t(8;14)
(q24;q32), t(2;8)(p12;q24) y t(8;22)(q24;q11)

LINFOMA FOLICULAR
la translocacin del bcl-2
El 90% del LF muestran la
translocacin(t14;18)(q32;q21). El
oncogen bcl 2 , localizado en el punto
de ruptura del cromosoma l8 codifica
una proteina que bloquea la apoptosis .
El gen de las cadenas pesadas de
inmunoglobulina en el cromooma 14
disregula la expresin del bcl-2
nterfiriendo en la apoptosis dela
celulas del foliculo germinal e iniciando
la secuencia de malignizacin .

INDICE INTERNACIONAL
PRONOSTICO (IPI)
FACTOR
PRONOSTICO

GRUPO DE RIESGO
ndice internacional

NDE
FACTO
RES DE
RIESGO

SLE A 5
AOS
(%)

Edad > de 60 a.
DHL elevada
Zubrod >= de 2
Estado III o IV
Ms de una
localizacin
extraganglionar

Bajo

0-1

70

73

Bajo intermedio

50

51

Alto intermedio

49

43

4-5

40

26

alto

SG A 5
AOS
(%)

TRATAMIENTO
RADIOTERAPIA.
QUIMIOTERAPIA: CHOP, ESHAP, MINE, ICE.
ANTICUERPOS MONOCLONALES: ANTI CD20
RITUXIMAB.
TMO.

Background: Disease and Product

MabThera

Production of MoAbs
Myeloma
cell culture

Fuse cells and plate

in selected media
Screen hybrids for
synthesis of desired
antibody

HGPRT-Igmyeloma cells

HGPRT+lg+
B cells

Mass
culture
growth
Selected
hybridoma

Immunization

Adapted from Khler et al. Nature. 1975;256:495.

MoAb

Cytotoxic Mechanisms of
MoAbs

Effector cells/
Complement

Apoptosis

Radiation/
Radionuclide

Toxin/Drug

Antigen Expression in BCell Lineage

ALL

CLL, PLL

Burkitts, FL, DLCL, HCL

Stem cell

Pre-B

Early B

Intermediate B

Mature B

WM

Plasmacytoid B

MM

Plasma

CD5
CD19
CD20
CD22
CD52

Target Antigens: Important Biologic

Features for MoAb Therapy
Expressed on all tumor cells
Not present on critical host cells
No significant toxicity if all antigen-positive cells
eliminated
High copy number
No mutations or variant antigens
Required for critical biologic function or cell survival
Not shed or secreted
Not modulated after antibody binding

Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.

CD20 Expression
in B-Cell Malignancies
Hairy cell
Large cell
Burkitts lymphoma

Histology

Marginal zone
Follicular small cell

Small cleaved
LP/Waldenstrms
Mantle cell
CLL/PLL

CLL

100

200

300

400

Mean Channel Fluorescence

Adapted with permission from Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.

500

MabThera: A
Mouse/Human
variable regions bind
Chimeric MoAb Murine
specifically to CD20 on B cells
Human kappa constant regions

Human IgG1 Fc domain works in synergy

with human effector mechanisms

Chimeric IgG

Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.

CD20 Antigen as a Target

for Immunotherapy
Stem
Cell

Pre-PreB Cell

Immature
B Cell

Pre-B Cell

sIgM

HCR

HCR

HCR
R/D

Mature
B Cell

Activated
B Cell
sIgM
+D

Plasma
Cell
sIgM
sIgG
sIgA

IgM
IgG
IgA

HCR
R/D

ANTIGEN INDEPENDENT

ANTIGEN DEPENDENT

CD20
expression
Neoplasias: Precursor B-cell leukemias

B-Cell lymphomas/CLL

WM/
Myeloma

Adapted from Longo. Lymphocytic Lymphomas. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 1993.

Interaction of MabThera
With Host Immune Effector
Cells
CD20
Complement

Killer
leukocyte

Malignant
B cell

MabThera

Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.

CD20
MabThera

Proposed Mechanisms
of Action for MoAbs
ADCC
CDC
Apoptosis

ADCC
Granules
Antigen

Fc receptor
(FcRIII)

Fc region

Antibody

NK Cell

B cell

Granules release perforins

and granzymes; cytokines
secreted (eg, IFN- )

Lysis
H20,
ions,
granzymes

Pores
(perforin)

CDC
Antigen

Fc region

C1r
C1s
C1q

C1

Antibody

B cell
H20/
Ions

Lysis
Pores
(8-18 C9s)

Apoptosis
Antigen

Antibody

B cell

Randomized Phase III Combination

Immunochemotherapy for NHL

AMC-010, CWRU-AMC-1400,

MabThera +/- CHOP in previously untreated

UCLA-9810029

HIV-associated NHL

UNMC-447-97, NCI-G99-1601,

MabThera +/- CHOP in newly diagnosed,

UCLA-HSPC-9812071

previously untreated, aggressive B-cell NHL

SWS-SAKK-35/98, EU-98009,

MabThera consolidation following induction in

MabThera ICR-35/98

CD20+ FL or MCL

EORTC-20981

CHOP +/- MabThera in relapsed follicular NHL

EBMT-EBMTLYM1,

MabThera purging and maintenance therapy with

EU-99050

Peripheral blood stem cell (PBSC) transplant in

relapsed follicular NHL undergoing high-dose

chemotherapy

E-4494

MabThera +/- CHOP in older patients with diffuse

mixed, diffuse large, or immunoblastic large cell NHL

MInT

CHOP +/- MabThera in younger previously untreated

patients with diffuse large B-cell NHL

LINFOMA GASTRICO

Carcinoma CK+
NM Neuroendocrina
Sinaptofisina +

Linfoma ACL. CD45 +

Leiomiosarcoma
Actina .vimentina +
GIST CD 117+

Sistema de
estadificacin
de
ESTADIO I: lesin localizada al tracto GI
lugano nico o mltiple no contiguas.
ESTADIO II : Compromiso nodal IIa local
IIb adistancia.
ESTADIO III : Penetracin de la serosa e
invasin a rganos vecinos .Perforacin
Peritonitis.
ESTADIO IV: Diseminacin hemtica.
Compromiso ganglionar
supradiafragmtico.

LINFOMAS DE LA
PIEL

Micosis fungoide, fase de placa: marcado epidermotropismo de las clulas

linfoides con los caractersticos acmulos intraepidrmicos (microabscesos de
Pautrier).

CLASIFICACIN LC EORTC
Kerl H Oncol.1997;8(Supp.2):529-532

LCPCB

Indolentes
Linfoma centrofolicular.
Inmunocitoma(LCB de la
zona marginal)
Grado intermedio
LCGB de miembros
inferiores.
Tipos provisionales
Linfoma Intravascular de
CGB.
Plasmocitoma.

LCPCT

Indolentes
Micosis Fungoides.
Micosis fungoides-mucinosis folicular.
Reticulosis Pagetoide.
Linfoma de clulas Grandes
T,CD30+ .Anaplsico-InmunoblsticoPleomorfico.
Papulosis Linfomatoide.
Agresivos
Sndrome de Szary.
Linfoma Clulas T Grandes, CD30
(Inmunoblstico-Pleomorfico.)
Tipos provisionales
Enfermedad granulomatosa de Slack
Skin(piel floja)
Linfoma cutneo clulas T ,
pleomrfico tipo celular
pequeo/mediano.
Linfoma Clulas T tipo paniculitis
subcutnea.
Linfoma cutneo T/NK.

CD3 + micosis fungoide granulomatosa

Linfoma cutneo
LOAYZA
Linfoma T

Linfoma B

NK