HIPOGLUCEMIANTES.

EQUIPO 7
FUENTES TORRES ANA CRISTINA
HUERTA OCHOA MAURILIO ALDO
RODRIGUEZ PEREZ EDWIN
SANCHEZ MONROY EDSON RAFAEL

 DROGAS HIPOGLUCEMIANTES
Sulfonilureas
Meglitinidas

DROGAS
HIPOGLUCEMIANTES
SULFONILUREAS
MEGLITINIDAS

Fisiopatologa de DM 2
Insulinorresistencia
nmero de receptores de insulina
actividad kinasa del receptor de insulina
Alteraciones post-receptor.
translocacin de GLUT4 por alteracin de la seal.

Deterioro de la secrecin de insulina

Prdida del 1 pico de secrecin de insulina
secrecin de proinsulina
Defecto de la secrecin pulstil de insulina
Depsito de polipptido amiloide del islote

ESTMULO DE GLUCOSA ENDOVENOSA

SECRECIN
DE INSULINA

SANO
FASE
TEMPRANA

FASE
TARDA

DIABTICO

-10
90

10 20 30 40 50 60 70 80
TIEMPO EN MINUTOS

Secrecin Basal de Insulina

Na+

GLUT2

Na

Marcapasos
De Cl
K+
KIR K

K+

Seal

Vm

Ca2+
Ca2+

Clula

Ca2+
Ca2+

Grnulos de insulina

Canales de
Ca2+ voltaje
dependiente

Secrecin de insulina estimulada por la

glucosa
Glucosa

La clula integra el estmulo

Na+

GLUT2

Glucokinasa
Km= 7-9 mM

Na+

ATP

K+

de metabolitos, hormonas y

neurotransmisores

KIR K+

Vm

Ca2+
Ca2+

Clula

Ca2+

IP3
AMPc

Grnulos de insulina

Ca2+

Canales de
Ca2+ voltaje
dependiente

Isoformas de SUR
Los canales de KATP se vinculan a distintos procesos
celulares
SUR 1
SUR 2a*
cardaca
SUR 2b*

Clula B del pncreas Secrecin de insulina

Cardiomiocito

MLV

* Variantes del mismo gen

Respuesta a la isquemia

Regulacin del tono

Tratamiento de DM2
Dieta y ejercicio
80 % de DM2 son obesos.
aporte calrico
ejercicio fsico.

} sensibilidad
insulino

El ejercicio fsico de 30 minutos por da reduce el

riesgo de DM2 en forma ms eficaz que la
medicacin.

Tratamiento de la DM2
Monoterapia con agentes orales
Combinacin de agentes orales
Insulina + agentes orales
Se requiere insulina en 20-40% de DM2

Con la duracin de la DM se requieren tratamientos

ms intensivos para mantener el control glucmico.

Terapia oral de la DM2

Sulfonilureas
Repaglinida

Insulino secretores

Nateglinida
Biguanidas
Tiazolidinoedionas
Acarbosa
Inhibidores DPP-IV

}
}

Insulino
sensibilizadores
Inhibidores de la
absorcin de H de C.
Insulino secretores

Sulfonilureas de segunda generacin

O

R2
C NH

HN

O
S
O

R1
O
Glipizide

CH3
O

C NH

HN
S

O
N
H

Glimeperide

Cl

N
H
OCH3

C2H5
N
C2H5

C NH

HN

O
S
O

O
N

C NH

Glyburide
HN
(Glibenclamide)

N
H

SULFONILUREAS
Efectos pancreticos: actan sobre la membrana
plasmtica de la clula cerrando los canales de K,
determinando despolarizacin de la membrana, apertura de
los canales de calcio, ingreso y aumento del calcio
citoslico y aumento de la secrecin de insulina.

Sulfonilureas: Mecanismo de accin

Na+

GLUT2

Na+

K+

KIR K+

K+

Vm

Ca

2+

Ca2+

Clula

Ca2+
Ca2+

Grnulos de insulina

Sulfonilureas

Canales de
Ca2+ voltaje
dependiente

Sulfonilureas: Mecanismo de accin

La potencia correlaciona con la afinidad a la unin a
los canales ATP-sensibles K+
Familia de canales rectificadores internos de canales de
potasio: KIR

Receptores de SU: SUR1, SUR2A, SUR2B

ATP binding cassette (ABC)
Complejo canal-receptor propuesto:

SULFONILUREAS
Efectos extrapancreticos: se ejercen sobre hgado, tejido
adiposo y msculo, produciendo:
Aumento del nmero y afinidad de los receptores de insulina.
Disminucin de la produccin heptica de glucosa, secundario al
aumento de la produccin de insulina, y al descenso del glucagon
en la circulacin portal.
Disminucin de la agregacin plaquetaria, de la coagulacin y de
la fibrinlisis.

Sulfonilureas: Mecanismo de accin

Mejora la sensibilildad a la insulina al mejorar el
control glucmico.

Tratamiento crnico con sulfonilureas

mejora la GPA y GPP
No modifica o disminuye la insulina basal
No modifica o disminuye la insulina estimulada
La normalizacin de la glucemia resulta en
aumento de la sensibilidad a la insulina
La mejora del control glucmico resulta en
aumento de la respuesta de la clula

Sulfonilureas de 2da generacin

Glibenclamida
O

Oxidada a metabolitos poco

activos.

HN

Duracin de la accin

24 horas

(1.25 to 20 mg/d)

O
S

Vida media - 6 horas

Dosis

C NH

Cl

N
H
OCH3

Sulfonilureas de 2da generacin

Glipizida
Oxidada a metabolitos inactivos.

Vida media - 2 a 4 horas

HN

C NH
O
S

Dosis

O
O

(2.5 to 20 mg/d)
N
N

N
H

Sulfonilureas de 2da generacin

CH3

Glimepirida
Metabolizada en hgado a
metabolitos inactivos.
Vida media - 5 horas
Dosis
(1 to 8 mg/d)

C NH

HN

O
S
O

C2H5
N
C2H5

N
H

Aumenta la sensibilidad muscular a la insulina.

Aprobada para administrar una vez al da.

Sulfonilureas: Metabolismo y excrecin

Metabolizadas en el hgado
La disfuncin heptica alterar su farmacocintica.
Excrecin
Segunda generacin: importante excrecin fecal.
Glibenclamida -50%
Glimepirida - 40%

SULFONILUREAS

MEGLITINIDAS

- Clula
cierran los canales inicos
de potasio ATP-sensibles

- Clula
cierran los canales inicos
de potasio ATP-sensibles

- Unin a R especficos

- Sitios de unin diferentes

de los de las Su

- Estimulan la secrecin de
insulina preformada

- Estimulan la secrecin de
insulina preformada

Accin Insulinotrpica

- Su accin es mucho ms
efectiva en la respuesta
posprandial que en las
glucemias de ayuno

SULFONILUREAS
Metabolismo - Eliminacin
Vida
Metabolitos
media (h)

Eliminacin
(% de la dosis)

Duracin del
efecto (h)

Clorpropamida

24 - 48

Activos

Renal 6 - 60

24 - 72

Glibenclamida

5 - 10

Inactivos
Activos

Renal 50
Biliar 50

20 - 24

Gliclazida

6 - 15

Inactivos

Renal 65
Biliar 35

10 - 15

Activos

Renal 50

16 - 24

Glimepirida

Glipizida

9,2

1-5

Inactivos

Biliar 50

Inactivos

Renal 65 - 90

12 - 14

SULFONILUREAS
Presentacin
(mg)

Dosis diaria
habitual

Dosis diaria
mxima

Clorpropamida

250

250

500

Glibenclamida

5 - 15

20

Glicazida

80

80 - 240

320

2y4

2-6

5 - 15

20

Glimepirida
Glipizida

SULFONILUREAS
Los efectos adversos
- Hipoglucemia
- Otros: alteraciones hepticas y hematolgicas,
nuseas, vmitos y reacciones cutneas. Efecto antabs
(clorpropamida).
Las contraindicaciones
- los estados que predisponen a la hipoglucemia
- la insuficiencia heptica y renal en fase terminal
- el embarazo y la lactancia
- las complicaciones agudas, el adelgazamiento
- la hipersensibilidad

SULFONILUREAS
Hipoglucemias
Disociacin entre los niveles circulantes de glucosa y
la insulinosecrecin producida por el frmaco
Su incidencia depende de:
- La capacidad insulinosecretora de la clula beta
- De la modalidad de estimulacin de insulinosecrecin
(temprana - retardada)
- De la duracin del efecto insulinosecretor

INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA EN PACIENTES CON IRC

MEDICADOS CON SULFONILUREAS
Clearence de creatinina

Incidencia de
hipoglucemia severa
paciente/ao/%

60 ml/min

0.8

50-60 ml/min

2.1

40-50 ml/min

2.4

30-40 ml/min

4.5

< 30 ml/min

8.6
Diabetes Metabolism 2000;26:73-85

Uso clnico de la SU

Agentes hipoglucemiantes que se usan para el

tratamiento de la DM2.
Actan aumentando la secrecin de insulina endgena,
por lo que no tienen indicacin en DM1.
Presentan mayor eficacia cuando la clula beta no se
encuentra severamente comprometida.
El aumento de la secrecin de insulina favorece la
lipognesis.

Ms apropiadas en no obesos o discretamente obesos.

Eleccin de la SU
Considerar:
Duracin de accin, potencia, metabolismo, efectos
adversos.
En presencia de deterioro de la funcin renal:
SU con doble mecanismo de eliminacin
Glibenclamida o glimepirida
Metabolitos inactivos
Glipizida
Las SU de 2da generacin se unen en forma no inica a la
albmina plasmtica, y tienen menor interaccin que las
SU anteriores que se unen en forma inica a la albmina
plasmtica, compitiendo con otras drogas por los sitios de
unin.

Efectos adversos de las sulfonilureas

Hipoglucemia severa
Sobredosis con clula beta funcionante.
Estadios tempranos de la enfermedad.
Ms frecuente con glibenclamida y clorpropamida.

Aumento de peso.
Eritema, reacciones cutneas.
Discrasias sanguneas.
Disfuncin hepticas y otras alteraciones
gastrointestinales.

Contraindicaciones de las SU
Embarazo.
Ciruga.
Infecciones severas.
Stress severo o trauma.
Insuficiencia heptica o renal
El tratamiento con insulina se instaurar en los
pacientes que presenten estas situaciones.

MEGLITINIDAS
Estimulan la secrecin de insulina al
interactuar con los canales de K de la cl. .
El perfil de la secrecin de insulina se
asemeja al 1er pico de secrecin de insulina
(rpido y corto).

MEGLITINIDAS
Dosis

Repaglinida

Nateglinida

1.5-12 mg

90-180 mg

Nivel mximo 0.45 0.75

(horas)
Vida (hs)
1

12

Excrecin

biliar

urinaria 30%

Metabolitos

inactivos

activos

1.4

MEGLITINIDAS
INDICACIONES DE MONOTERAPIA
Glucemia en ayunas < 130 mg/dl o
postprandial < 180 mg/dl.
Individuos de edad avanzada.
Deterioro de la funcin renal (repaglinida).

MEGLITINIDAS
INDICACIONES DE TERAPIA
ASOCIADA
A metformina o tiazolidinodionas.
A insulina por glucemias postprandiales
superiores a 180 mg/dl.

Repaglinida
Familia de las Meglitinidas
La estructura es similar a la mitad no
sulfonilurea de la glibenclamida.
Derivado del cido carbamoilmetil benzoico.
CH3

HO
O
H3C

CH3

C NH

Glyburide
HN
(Glibenclamide)

N
H

O
S
O

Cl

N
H
OCH3

Nateglinida
Derivado de la D-fenilalanina

H
N

H2C

COOH

H
CH2

H
H2N

COOH
D-PHE

Repaglinida y Nateglinida
Mecanismo de accin:
Cierra los canales de potasio determinando
despolarizacin de membrana y apertura de los canales de
calcio.
Alta afinidad por los sitios de unin identificados en la
clula beta de ratn para la repaglinida.

La actividad es glucosa dependiente

Alta potencia.
La secrecin de insulina es rpida y corta.
Se indica antes de las comidas para controlar la glucemia
postprandial.
Reduce el riesgo de la hipoglucemia prolongada.

Meglitinidas
Fundamentos Teraputicos
La hiperglucemia posprandial es un
factor de riesgo CV independiente

Meglitinidas

Mecanismo de Accin
Nateglinida
Derivado de la fenilalanina

Repaglinida
Derivado del cido benzoico

Accin insulinotrpica

Accin insulinotrpica

Accin rpida de corta

duracin

Accin rpida de corta

duracin

Unin al receptor por dos

segundos

Unin al receptor por tres

minutos

Meglitinidas Farmacocintica
Nateglinida

Repaglinida

Absorcin

90%

100%

Vida media

1 h.

1 h.

Biodisponibilidad
Unin a protenas
Metabolismo
Metabolitos
Eliminacin
urinaria
bilis

72 %
98 %
Citocromo P450
Activos
83 % (20% activa)
17 %

56%
?
Citocromo P450
Activos
8%
90%

MEGLITINIDAS
Presentacin Dosis diaria
(mg)
habitual

Repaglinida
Nateglinida

0.5 1 y 2
120

48
120

Dosis diaria
mxima

16
240

MEGLITINIDAS
Los efectos adversos
- Hipoglucemia
-Otros: alteraciones hepticas, diarrea, nuseas,
mareos, cefaleas
Las contraindicaciones
- los estados que predisponen a la hipoglucemia
- la insuficiencia heptica y renal en fase terminal
- el embarazo y la lactancia
- las complicaciones agudas, el adelgazamiento
- la hipersensibilidad

INSULINOSECRETAGOGOS
EFICACIA
Relacionada con la capacidad insulinosecretora de
la clula
El efecto sobre la GA o la GPP depende del
tiempo de inicio de la accin del frmaco y
de la duracin de su efecto

INCRETINAS
1980 descubrimiento de GLP-1
1990 se describen los primeros efectos en
DM2.
1995 se describe la utilidad del uso de
inhibidores de DPP IV en DM2.

Terapia con GLP-1

Imitando la fisiologa

Fuente: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913

Secrecin de insulina estimulada por glucosa

+ GLP-1
Glucosa
GLUT2

GLP-1
GLP-1 R

Glucokinasa
Km= 7-9 mM

ATP

KIR K+

Vm

Ca2+
Ca2+

Clula

Ca2+

IP3
cAMP

Grnulos de insulina

Ca2+

Canales de
Ca2+ voltaje
dependiente

Efectos del GLP-1 en las clulas beta

Agudo:
Aumenta la secrecin de insulina estimulada por la glucosa
Sub-agudo*:

Estimula
transcripcin de pro-insulina y biosntesis
de insulina
A largo plazo*:
Estimula la proliferacin y neoformacin de clulas
Aumenta la expresin de Glut 2 y glucoquinasa
* Reportado

in vitro o en roedores

Drucker D.J. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

Inervacin pancretica
Simptica
Galanina
Neuroptido Y (NPY)

Parasimptica.
Adenilato ciclasa activadora polipeptdica (PACAP)
Ppido liberador de gastrina (GRP)
Polipptido intestinal vasoactivo (VIP)

Nervios sensitivos
Polipptido relacionado genticamente con calcitonina
(CGRP)

GLP-1 es rpidamente degradada por

DPPIV

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Val

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Val

Ser
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
DPPIV
Glu
Glu
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

GLP-1 (7-37)
ACTIVA

Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

GLP-1 (9-37)
INACTIVA

GLP-1 es rpidamente degradada por

DPPIV
Inhibidores
DPPIV
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Val

Ser
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
DPPIV
Glu
Glu
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

GLP-1 (7-37)
ACTIVA

Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

GLP-1 (9-37)
INACTIVA

GLP-1 es rpidamente degradada por

DPPIV
Liraglutida (NN2211)
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Val

Ser
Ser
palmitoyl Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
DPPIV
Glu
Glu
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg
Lys Gly Arg Gly

GLP-1 (7-37)
ACTIVA La acilacin de

Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

GLP-1 (9-37)
GLP-1 permite INACTIVA

Resistencia a DPPIV
Reducir la eliminacin renal
Dosis de una vez por da.

Sustratos de DPP IV
GLP-1 y GIP
PACAP, VIP y GRP.
La funcin de estos neuropptidos es la de
estimular la secrecin de insulina de una
forma glucosa dependiente. PACAP y GRP
inhiben apoptosis y estimulan la
proliferacin celular.

INHIBIDORES DE DPP IV
La accin antidiabtica de los inhibidores de la
DPP IV sera dual, a travs de la accin de las
incretinas per se y de la potenciacin de la
actividad de la inervacin parasimptica sobre el
pncreas.
La inhibicin de la degradacin de estos sustratos
determina el estmulo de la secrecin de insulina y
el de regeneracin y menor destruccin de las
clulas de los islotes.

Semejanzas de anlogos de GLP-1 y

los inhibidores de DPP IV
Dependencia de la glucosa: la estimulacin de la
secrecin de insulina y la inhibicin de la
secrecin de glucagon ocurren en niveles de
hiperglucemia, pero no en normoglucemia, por lo
que el riesgo de producir hipoglucemia es mnimo.
Ambos frmacos preservan la clula
potenciando la proliferacin de nuevas clulas
e inhibiendo su apoptosis.

INSULIN-SENSITIVE NIDDM
Primary
Primary betabetacell defect
defect

Decrease insulin
secretion

Hyperglycemia
microvascular
disease

INSULIN-RESISTANT NIDDM
? increase

Primary
Primary insulin
insulin
resistance
resistance

Obesity
Obesity

Increase insulin
secretion

Secondary
insulin
resistance

Normoglycemia
CV risk factors
Beta-cell
function

Hyperglycemia
macrovascular
disease
microvascular
disease

Preserved
beta-cell
function
Normoglycemia
macrovascular
disease

ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

Se inicia con:

Educacin
Plan de Alimentacin
Actividad fsica

No logra metas de control *

Metformina
No logra metas de control *
No obeso

Obeso

No logra metas de control *

Sulfonilureas
Metiglinidas

Tiazolidinedionas

(Control peridico 6 veces/ao)

No logra metas de control *

Metformina + Sulfonilureas + Tiazolidinedionas
Metiglinidas

* Esta secuencia se
controla cada 3 semanas

No logra metas de control *

Insulina (convencional o tto. combinado)

Soc. Arg. de Diabetes 2001

Biomedical targets for diabetes control

Blood glucose

Good

Borderline

Poor

Fasting (mg/dl)

80-110

111-140

> 140

100-145

146-180

> 180

HbA1c (%)

< 6.5

6.5-7.5

> 7.5

HbA1 (%)

< 8.0

8.0-9.5

> 9.5

Total serum
cholesterol (mg/dl)

< 200

200-250

> 250

Fasting serum
triglycerides (mg/dl)

< 150

150-200

> 200

Postprandial (mg/dl)

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN
DIABETES TIPO 2
Tratar la
obesidad

Prevenir las
complicaciones

Tratar la
hiperglucemia

Tratar la
dislipidemia

Mejorar la
calidad de vida

Tratar la
HTA

Insulin resistance:
associated conditions
Type 2 diabetes
Atherosclerosis

Hypertension

Dyslipidemia

Decreased
fibrinolytic activity
Acanthosis
nigricans

Insulin
resistance

Impaired glucose
tolerance

Obesity (central)
Polycystic ovary
disease
Hyperuricemia

Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes
Care, 1997

TRATAMIENTO DE LA DIABETES

Educacin diabetolgica
Plan de alimentacin
Actividad fsica
Medicamentos

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN
DIABETES TIPO 2
Drogas insulino
secretoras

sulfonilureas
metiglinidas

Drogas insulino
sensibilizadoras

biguandas
tiazolidinedionas

Otras drogas

inhibidores de
glucosidadas

TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

Hipertensin
arterial

Dislipidemia

Obesidad

Diferencias de anlogos de GLP-1 y

los inhibidores de DPP IV
Anlogos de GLP-1
Su eficacia se
relaciona al aumento
directo de GLP-1

Inhibidores de DPP IV
Su eficacia se
relaciona al aumento
de sus mediadores
(GLP-1, GIP, y de los
neurotransmisores).
En ausencia de los
mismos no acta.