Tecnologia de

Fabricao de
Injetveis

Definio de termos

Esterilizao: destruio ou eliminao

total dos m.o.
Sanitizao: procedimento que envolve
diferentes processos, visando obter o
grau de higiene e limpeza adequados,
(m.o presentes - comptivel ao
produto
Desinfeco: processo para eliminar os
m.o. patognicos, sem
necessariamente eliminar, todas as
bactrias e esporos.
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Processos de esterilizao

Processos fsicos.

Processos qumicos.

Mtodos trmicos.
Calor seco.
Calor mido.

Esterilizao por gases.

Mtodos no-trmicos.
Luz ultravioleta.
Radiao ionizante.
Filtrao.

Calor seco
Para substncias que resistem
degradao acima de 140C.
Em processos de envase de vidro
180C: esterilizao
300C: despirogenizao

Autoclavao

Calor mido saturado sob presso

Mais eficaz que o seco
Temperaturas entre 121-135C
No destri os pirognios
Tempo de latncia
1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a
121C
6L (uma garrafa): 60minutos
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Filtrao

Remoo
de
partculas,
m.o.,
solues/gases sem aplicao de calor

No pode ser considerada mtodo absoluto

de esterilizao de uma soluo
2 filtros de 0,2m.
1 filtro de 0,1m: velocidade de fluxo.
Solues com elevado contedo de slidos
(macromolculas deformveis) - passagem
por pr-filtros.

de

Limpeza e desinfeco

Limpeza - Remover matria orgnica e

arrastar m.o. das superfcies aplicadas
Deve prever a remoo de at 105
1o. Pr-lavagem - gua: potvel + cloro
Aplicao em jatos ou com escovas ou
escoves
2o. Aplicao do sanitizante
3o. novo enxge (gua e detergente)
4o. Aplicao de sanitizantes
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Desinfetantes
Fenlicos
Cresol, xilenol, fenol,
clorocresol, triclosan
Quaternrios
de
amnio
cido peractico
cido peractico +
perxido de
hidrognio

lcool (60 e 90%)

Glutaraldedo
Hipoclorito de sdio
Hexaclorofeno
Perxido de hidrognio

Desinfetantes

gua para Injeo (API)

Processos Aceitos

Osmose Reversa Duplo Passo

Osmose Reversa com ultrafiltrao

Ultrafiltrao

Destilao

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Especificaes
WFI (USP27)
Condutividade (menor que
1,2MS)
TOC (menor que 0,5 PPB)

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Produtos estreis
Isentos de M.O. viveis
Parenterais, oftlmicos e
irrigaes
Isento de componentes txicos
Isento de pirognio
Nvel excepcional de pureza

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Componentes
Veculo gua para injetveis
Controle em linha condutncia
(ons) e TOC (no dissociadas
pirognios)
Despirogenizao limpeza e
aquecimento adequados
210oC 3 a 4 horas
Autoclavagem no destroe

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Componentes

Solventes no aquosos no sejam

irritantes, txico, ou sensibilizante
Co-solventes
Miscveis dimetilacetamida, PEG 400
e 600, propilenoglicol, glicerina e
lcool etlico
Imiscveis leos fixos, oleato de etila,
miristato de isopropila.
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Aditivos

Aumentar
estabilidade do
ativo
Atxicos na
quantidade
administrada
No interferir
com eficcia
teraputica e
doseamento

Solubilizantes
Antioxidantes
Quelantes
Tampes
isotonizantes
Agentes antibacterianos
Agentes antifngicos
Inibidores de hidrlise
antiespumantes
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Aditivos

Conservantes Antibacterianos
lcool benzlico, cloreto de
benzalcnio, metil e propilparabeno,
fenol, timerosal (bacteriostticas)
Solubilizante, Molhantes, ou
emulgentes
Co-solventes, polisorbatos,
monopalmitato de sorbitano
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Aditivos
Antioxidantes - Proteger ativo da
oxidao, princ. na esterilizao
Se oxidando (agentes redutores)
c. Ascrbico, metabissulfito de
sdio
Bloqueio da cadeia oxidativa
BHT e tocoferis

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Aditivos

Quelantes
Sais de c. Etilenodiaminotetrcetico
(EDTA)
Complexam com catalisadores de reao
oxidativa
Tampes
Ajuste de pH, afeta reaes de degradao
c,. actico, ltico, carbonato de sdio,
citrato de sdio, fosf. de potssio
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Aditivos

Isotonizantes

Minimiza dor de injeo em reas

com terminaes nervosas

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Recipientes

+ usados - Recipientes de vidro + tampa

de borracha
Recipientes de plstico polmeros
termoplsticos + plastificantes
plastificantes podem migrar para o
produto
Autoclavao ou outro mtodo trmico
Menor quantidade de plastificante
Maior permeabilidade ao vapor e gases
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Recipientes
Recipientes de vidro
Tipo I Vidro borossilcico alt.
Resistente
Tipo II Vidro sdico-clcico
tratado
Tipo III - Vidro sdico-clcico
Tipo IV Vidro sdico-clcico
para utilizao geral

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Recipientes

Vidro Tipo I solues aquosas

autoclavagem
Tipo II e III Produto com veculo no
aquoso ou ps
Sensveis luz vidro mbar (xido
de Ferro) cedido ao produto

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Tampas

Borrachas natural (ltex) +

agentes de vulcanizao + carga

Aderncia, elasticidade,
porosidade

Boa vedao
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Formulaes - Ajustes

Convenincia, aceitabilidade, ou
eficcia de um produto
P liofilizado (quando no consegue
forma lquida estvel
Sistemas de solventes:
Exemplo: gua + etanol glicosdeos
cardiotnicos

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Formulaes - Ajustes

Metabissulfito de sdio 0,1% + sulfato

de atropina reduz hidrlise (3,54pH)
Pentobarbital sdico hidrlise em
gua, pH baixo
Veculo: + 60% de PEG400, 10%
etanol em pH 8
Veculos oleosos /+ viscosos, + dor
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Formulaes - Ajustes

Quelantes na forma no ionizvel,

quantidade trao de metais pesados
Sal dissdico ou clcio-dissdico EDTA
a 0,05%
Ex. Estabilizar timerosal
(bacteriosttico) em Vac. de
poliomielite reage com ons de cobre
Metais pesados - borrachas
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Formulaes - Ajustes

Cloridrato de procana +
benzilpenicilina procana efeito on
comum
Estabiliza tamanho de cristais de
benzilpenicilina
NaHCO3 CO2 + H20
estabiliza com CO2
Isotonia fundamental Via intratecal
(circulao lenta)
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Formulaes - Ajustes
Formulao depot controlada pela
dissoluo
Tamanho de partcula
Maior viscosidade absoro + lenta
Vacinas + gel de hidrxido de
alumnio liberao controlada (c
gordos, fosfolipdeos, gelatina
Difuso da matriz

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Lei de Stockes

V= 2r2 (d1 -d2) g

------------------9
Maior viscosidade
(varia linearmente com a fase
externa)
Tamanho da gotcula/ partcula
Densidade das fases
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Suspenses

0,5 a 5% at 30% (antibiticos)

Teor de slidos e veculo (viscosidade)
Tamanho de partcula (pequena e uniforme)
caking sedimentos irredispersveis
Tensoativos floculado (redispersvel)
Reduz tenso interfacial
Tensoativo + hidrocolide (CMC sdica)
Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga
de superfcie das partculas, repelncia da
gua e, tendncia a aglomerar
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Suspenses

Colide metilcelulose, PVP,

gelatina

Adio de ons selecionados que

aumentam a carga de superfcie
das partculas slidas
agregados pouco compactos
(monocitrato de sdio)
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Exemplo de formulao

Acetato de cortisona(micronizada) 25mg

Polissorbato 80 (ag. Tensoativo)
4mg
CMC sdica (colide protetor)
5mg
Cloreto de sdio (isotonizante)
9mg
lcool benzlico (antibacteriano)
9mg
gua para injetveis, para perfazer 1ml

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EMULSES

sistemas termodinmicamente
instveis - dois lquidos imiscveis
elevada tenso interfacial
Sua obteno se d por agitao e
ao de tensoativos
Tamanho uniforme de gotculas de
leo e dimenses (1 a 5 microns

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EMULSES

Ex. Vitamina K1 + lecitina

Alimentao endovenosa
Fase dispersa menor que 1micra
Resistente a autoclavagem
Temperatura elevada tendem a
provocar coalescncia da fase
dispersa

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Preparaes oftlmicas
+/- da mesma maneira que as
parenterais
Olhos sensveis irritao
Geralmente veiculadas na forma
de solues

35

Salas limpas

36

Produto envasado no recipiente

primrio com esterilizao final
Preparao
Ambiente C (ou D reator
fechado)

Envase
parenterais Ambiente A (sala C)
Outros Ambiente C

37

Produtos com filtrao

esterilizante e envase com
recipiente esterilizado
Preparao
Ambiente C (ou D reator
fechado)

Envase
parenterais Ambiente A (sala B)
Outros Ambiente B (sala C)

38

Produto de matrias-primas estreis e

envasado em condies asspticas em
recipientes previamente esterilizados

Todas

parenterais Ambiente A (sala B)

Outros Ambiente B (sala C)

39

Linha de enchimento

40

Ampolas e Frascos ou
Vials

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Lavagem e sopro

Utilizar WFI (gua para injetveis)

Ideal Lavagem Externa e Interna
Usar Banho de ultra-som
Sopro ar (filtros absolutos
0,22micra)

42

Esterilizao e
despirogenao

Realizada em
estufa ou Tnel
Temperatura
maior que 220oC

43

Enchimento

Sob Fluxo
laminar
Maior parte da
peas inox
(mais fcil
limpeza)
Sistema de
nitrogenao
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Sistema dosador

Mais preciso
evita gerao de
partculas

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Ampolas e Frascos
Fechamento

46

Codificao

Envase e rotulagem (evitar misturas)

Alternativas
Ampolas Cdigos de anis
Frascos Tampas Flip-off

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Codificao
Cdigos de anis e Tampas Flip-off

48

Inspeo visual
Automtica (cmeras) ou manual
Detectar partculas provenientes
de solda ou vidro
Nvel alto ou baixo

49

Automtica X manual

50

Manual X Automtica

Baixo custo de
implementao
Alto custo de
produo
(mo-de-obra)
Baixa preciso

Inverso
Recomendvel
para grandes
volumes de
produo

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Testes de Vazamento
Leak-Test
Soluo de azul de metileno para
verificar infiltrao
Demorado
Risco de contaminao
Baixo custo

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Testes de Vazamento

Pinhole Inspeo
eletrnica
Detectar fissuras
nas paredes de
vidros
Alta produtividade
Alto custo

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Rotulagem

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