Universidade Federal do Vale do So Francisco

TCNICAS ESPECFICAS NA
GNESE DE FRMACOS:
BIOISOSTERISMO E
SIMPLIFICAO MOLECULAR
Disciplina: Qumica Farmacutica I

Edcarlos, Emersom, Daniela, Gabriela, Georgia, Jussara,

Mara, Raysa.

Introduo

A necessidade de novas substncias teraputicas mais

eficazes, com baixa toxicidade e maior especificidade;

O desenvolvimento da sntese orgnica moderna tem

proporcionado um aumento de substncias sintticas para
uso medicinal;

Conceito de bioisosterismo;

Bioisosterismo como estratgia para modificao estrutural de

frmacos

O conceito de bioisosterismo refere-se a compostos ou

subunidades
apresentem
eletrnicas

estruturais
volumes
e

de

compostos

moleculares,

propriedades

bioativos

formas,

fsico-qumicas

que

distribuies
semelhantes,

capazes de apresentar propriedades biolgicas similares.

Bioisosterismo como estratgia para

modificao estrutural de frmacos

As motivaes para aplicao do bioisosterismo pelo

qumico farmacutico medicinal podem estar relacionadas
s:

1.

Fases farmacocinticas

2.

Fases farmacodinmicas

A motivao de seu emprego pode estar, ainda, relacionada

melhoria do perfil de uma substancia identificada a partir
Melhorar
Melhorar as
de um ascreening. Bioisosterism

afinidade, a
eficcia e
especificidade

o
Variar as propriedades
fsico -qumicas

qualidades
farmacocinticas

Objetivo do bioisosterismo

Estratgia utilizada na modificao estrutural de molculas

com atividade biolgica: otimizao de compostos lderes.

Variao de propriedades fsico-qumicas

Farmacodinmica: otimizao da afinidade, potncia e

seletividade

Farmacocintica: melhorar absoro, biodisponibilidade

Metabolismo (reatividade qumica (oxidao, reduo))

Toxicidade

Aspectos Histricos

1919 -Langmuir: Princpio do

isosterismo

tomos ou grupos de tomos com estrutura eletrnica e

propriedades fsico qumicas similares

1925 -Grimm: Regra do hidreto

A adio de um hidreto a um tomo fornece um pseudo-tomo, o

qual apresenta as mesmas propriedades fsicas daqueles presentes
na coluna imediatamente posterior da tabela peridica do tomo
inicial

1932 -Erlenmeyer: Amplia o conceito de isosterismo

Issteros so tomos, ons e molculas nos quais a camada

perifrica de eltrons pode ser considerada idntica

1951 -Friedman: Introduz o termo bioisosterismo

Bioisosterismo:
fenmeno observado
entre
substncias
estruturalmente
relacionadas que apresentam propriedades
biolgicas similares ou antagnicas.

1970 -Burger: Classifica e subdivide os bioissteros:

Bioisosterismo Clssico e No-classico

Bioisosterismo

Clssico

tomos mono, di e tri e

tetravalentes e anis
equivalentes

No - Clssico

Grupos interconversveis

Bioisosterismo na natureza

Os principais fatores a serem considerados a uma prosposta

de substituio bioisostrica compreendem: o tamanho e
volume molecular, distribuio eletronica dos atomos ou
consideraes

sobre

grau

de

hibridizao,

polarizabilidade, angulos de ligao e efeitos indutivos e

mesomericos, quando couberem:
1.

Grau de solubilidade lipdica e aquosa dos compostos

bioisostricos;

2.

Reatividade qumica dos grupos funcionais ou subunidades

estruturais bioisostricas;

Na natureza identificamos vrios exemplos

de isosterismo

Relao bioisostrica Clssica

Relao bioisostrica No Clssica

Regra do Hidreto
Molcula da
Carbamazepina

Molcula modificada (3)

miLogP2.84
TPSA48.028

nOHNH2

nviolations0

nrotb0

volume215.083

natoms 18.0

MW236.274
nON3

TPSA 22.005

natoms18.0

miLogP 3.818

MW 235.286

nOHNH 0

nviolations 0

nON 2

nrotb 0

volume 220.356

Issteros

Os Issteros so grupamentos que exibem alguma

semelhana nas suas propriedades qumicas e/ou
fsicas. Por conseguinte, eles podem exibir
propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas
semelhantes.

Em outras palavras a substituio de um

substituinte por o seu isstero tem uma
probabilidade maior de resultar na formao de um
anlogo com o mesmo tipo de atividade do
prottipo do que uma seleo totalmente aleatria
de um substituinte alternativo.

Issteros X Bioissteros

Os
issteros
clssicos
foram
originalmente definidos por Erlenmyer
como sendo tomos, ons e molculas
que possuem camadas externas de
eltrons idnticas. Esta definio foi
ampliada
a
fim
de
incluir
os
grupamentos que produzem compostos
que algumas vezes possuem atividades
biolgicas semelhantes. Frequentemente
estes grupamentos so chamados de
Bioissteros, a fim de distingui-los dos

Issteros X Bioissteros

Colocarei uma figura com os exemplos.

Vou desenhar, no achei pra copiar...

Bioisosterismo

Tipos de bioissteros

Bioissteros clssicos

Aqueles que seguem a regra do hidreto, a

definio de Erlenmeyer, e equivalentes
anelares.

Apresentam
aproximadamente
o
mesmo
tamanho, forma e configurao eletrnica na
camada externa.

Bioisosterismo

Fonte: Barreiro, 2001

Bioisosterismo

tomos e grupos monovalentes:

Halognios e grupos Xhn

onde X = C, N, O, S

Bioisstero clssico
Grupos Monovalentes

Anilina

Fenol

Bioisosterismo

tomos e grupos divalentes:

R-O-R, R-S-R, R-NH-R, R-CH2-R

Bioisosterismo

Bioisosterismo

tomos e grupos trivalentes:

R-N=R, R-CH=R

Bioisosterismo

tomos e grupos tetravalentes:

=C=, =N+=, =P+=

Bioisosterismo

Equivalentes anelares:
-C=C-, -S-, -O-, -NH-

Bioisosterismo
Bioissteros no clssicos
Arranjo estrico e configurao eletrnica
so similares s do composto prottipo.
No entanto, no seguem exatamente a regra
do hidreto e a definio de Erlenmeyer.
No
apresentam o mesmo nmero de
tomos e as mesmas caractersticas
estricas
e
eletrnicas
dos
issteros
clssicos,
mas
produzem
atividades
biolgicas similares.

Bioisosterismo

Fonte:
Barreiro, 2001

Bioisosterismo

Exemplos de bioissteros no clssicos

Bioisosterismo

Exemplos de bioissteros no clssicos

Bioisoterismo de anis aromticos

Bioisoterismo de anis na
natureza

Bioisoterismo funcional

Aplicaes do
Bioisosterismo

Guanidina- comum a
vrios frmacos;
- Baixa
biodisponibilidade;
- Introduo
de
grupos retiradoresdiminuio
da
basicidade- aumento

Aplicaes do
Bioisosterismo
Atividade antiparasitria
5x maior que o
Benznidazol.

Aplicaes do
Bioisosterismo

Barreiro, E.J., Fraga, C.A.M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da

Ao dos Frmacos, 1 Ed. Art-MedLtda, Porto Alegre, RS, 2001, p. 166.

Aplicaes do
Bioisosterismo
O bioisosterismo uma estratgia de
modificao molecular de sucesso, til no
planejamento
de
novas
substncias
farmacoteraputicamente atraentes.
Quando aliado a modelagem molecular e a
outras ferramentas de estratgia de
modificao molecular pode-se ampliar a
margem de sucesso na sntese de novas
substncias bioativas.

SIMPLIFICAO
MOLECULAR

Simplificao Molecular

til para o desenho ou modificao de

compostos de interesse teraputico.
Compreende a reduo do peso molecular,
a diminuio de grupos funcionais e de
centros estereognicos, entre outros.
Inmeros
frmacos
pertencentes
a
diferentes classes teraputicas foram
descobertos
pela
aplicao
desta
estratgia.
Striptease molecular.

A SM de produto natural
bioativo

Descrita por Lee e colaboradores;

Estres de forbol, isolados de Croton
tiglium L., Euphorbicea.

As substncias foram sintetizadas e

avaliadas
farmacologicamente,
reproduzindo os efeitos do prottipo
natural;

Mostrando
a
importncia
da
SM
planejada, conjugando esforos naturais
e sintticos, na obteno de novos
padres moleculares de
derivados
bioativos.

A SM no desenho de prottipos
antitumorais

Um
outro
exemplo
relevante
da
estratgia da SM para identificao e
otimizao do composto-prottipo
ilustrado pela descoberta do derivado
imidazol 1,2-b piridaznico 1005C.

A (-)- colchicina um alcalide

tropolnico
tricclico
presente
em
preparaes de Colchium autumnale,
utilizada no alvio da dor
que
acompanha o ataque da gota.

O uso da colchicina para o tratamento

da gota foi suplantado por frmacos
modernos, como o probenecide.
Em 1955, sua configurao absoluta foi
determinada por Corrodi & Hardegger, e
suas propriedades antitumorais foram
identificadas.
O mecanismo pelo qual essa substncia
atua inibindo os microtbulos.

Compostos com afinidade pelo stiocolchicina inibem a polimerizao da

tubulina, representando um atraente
alvo-teraputico para o tratamento do
cncer.

Margulis identificou por cristalografia de

raio X, trs stios farmacofricos
envolvidos
no
reconhecimento
da
colchicina pelo receptor tubulnico.

A partir dessas observaes Hodgson e

colaboradores identificaram carbamatos
heterocclicos, como o oxfendazola como
candidato a prottipos de novos agentes
anticncer.

Nesta
nova
srie
de
derivados,
introduziram um grupamento espaador
-O-CH2-,
portando
o
grupamento
farmacofrico
dimetoxifenila
em
substituio funo fenilsufxido da
oxfendazola.

Viso estrica comparativa da colchicina

(8.7) e do derivado 1005C (8.6).

SM no desenho de prottipos
antiasmticos

A SM de agente antiasmtico
ramatrobano

SM no desenho de prottipos
antipsicticos

As aminas biognicas

Dopamin
a

Serotoni
na

SM no desenho de prottipos
antipsicticos

Muitos frmacos capazes modular

Atuando como Agonistas e antagonistas

Fluanisona

Clozapina

SM no desenho de prottipos
antipsicticos

A busca por novos prottipos com maior

eficcia teraputica

Antagonista
de canais de
A fisiopatologia
da insuficincia cardaca
clcio

SM como estratgia para descoberta de

novo prottipo cardiotnico

Antagonistas
demiocrdio
caracteriza-se
pelo infarto do
receptores
de
com edema
e congesto perifrica
Terapia angiotensina

Inibidores da
ECA
Glicosdeos
Cardiotnico
s

Contrabilidade
Diurticos

SM como estratgia para descoberta de

novo prottipo cardiotnico

REFERNCIAS
GALO, O. A. Sntese de anlogos de benznidazol por click chemistry e
avaliao da atividade antiparasitria. 2012. 209f. Dissertao (Metrado).
Faculdade de Cincias Farmacuticas do Ribbeiro Preto- USP, Ribeiro Preto, 2012.
Thomas, Gareth. Qumica medicinal: uma introduo / Gareth Thomas; Traduzido
por Franklin David Rumjanek - [Reimp.] - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010
D.J.Carini et al.,J. Med. Chem.34,2525(1991