Virus de lhpatite C

Flaviviridae
Gnralit:
Famille: Flaviviridae
Genre: Hepacivirus (fig.1)
Plusieurs gnotypes: 6 types (1-6) et de
nombreux sous-types au sein de
chaque type (a,b,c,...).
Taille: 55-65 nm

 Gnome: ARN simple brin, linaire,

polarit
ngative.
Capside: icosadrique.
Enveloppe: drive des membranes
prinuclaires.
Rplication: cytoplasmique.

Structure du virus
Les particules virales sont constitues, de
lextrieur vers lintrieur, de 3 structures:
1- une enveloppe lipidique drive par
bourgeonnement des membranes du rticulum
endoplasmique.
2- une capside protique.
3- le gnome viral, avec une molcule ARN
simple brin linaire, polarit positive. Le gnome
est constitu de 3 rgions, de 5 en 3 (fig. 4):
- une rgion 5 non codante. Cette rgion sert
de site interne dentre du ribosome (IRES) sur le
gnome au cours de la traduction des protines
virales.
4

- un cadre de lecture ouvert unique qui

code 10 protines virales , de 5en 3: les
protines structurales (protine de capside C
et glycoprotine denveloppe E1 et E2) et les
protines non structurales , NS (p7, NS2,
NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B).
- une extrmit 3 non codante, qui
comporte 3 rgions successives de 5 en 3;
une rgion non traduite variable dine
souche virale lautre; une rgion polyuridyle de longueur variable; et une rgion
3 terminale, la rgion X. La rgion X joue un
rle important dans la synthse du brin
dARN ngatif au cours de la rplication, et
5
dans la rgulation de la traduction des

Multiplication du virus
Animaux sensibles: lhomme est le seul
hte naturel de HCV. Exprimentalement,
seul le chimpanz peut tre infect.
Cultures cellulaires: il nexiste aucun
modle cellulaire permettant la production
stable de particules virales infectieuses.
Une rplication transitoire peut tre
obtenue dans diffrents types cellulaires
(cultures primaires dhpatocytes fig. 5,..).

 Cycle rplicatif fig. 6: les molcules rceptrices

responsables de la fixation et de linternalisation
de HCV ne sont pas identifies. Par analogie
avec les autres Flaviviridae, aprs endocytose,
les gnomes viraux sont librs de leurs
enveloppes dans des endosomes, puis distribus
dans le cytoplasme o ils sersent dARN
messagers pour la synthse des protines
virales et de matrices pour la rplication du
gnome.
la synthse des protines virales (une
polyprotine prcurseur virale) commence par
la traduction du cadre de lecture ouvert qui
subit ensuite la maturation.

 Les tapes ultimes du cycle viral restent

mal connues. Lassemblage est
probablement dclench par
linteraction dARN gnomique et de la
protine de capside. Les nuclocapsides
senveloppent ensuite par
bourgeonnement lintrieur du
rticulum endoplasmique et les
particules virales sont excrtes par
exocytose.
Distribution de HCV: en effet, HCV ne
circule pas sous la forme homogne de
virions identiques. Ces virions voluent
sous linfluence de diffrents facteurs:

10

a- laccumulation des mutations sur le

gnome au cours de la rplication lie aux
proprits de lARN polymrase virale.
b- les pressions de slection exerces par
les rponses immunitaires de lhte.
c- la ncessit de conserver les structures
et les fonctions gnomiques et protiques
virales pour le virus.
La distribution HCV joue un rle important
dans la persistance de linfection, le
tropisme cellulaire des variants viraux et
les mcanismes de rsistance du virus aux
mdicaments anti-viraux.
11

Epidmiologie
Environ 180 millions de personnes sont
infectes par HCV dans le monde. On
distingue 3 zones gographiques:
1- les rgions dendmicit modre, o la
prvalence de linfection est -1%;
example Europe du Nord, Australie.
2- les rgions dendmicit moyenne, o
la prvalence de linfection est de 1%;
example Europe de lOuest , les EtatsUnis. Mais chez les sujets infects par HIV,
la prvalence de linfection par HCV est
30% du fait de modes de transmission
12
communs aux 2 virus.

3- les rgions de forte endmicit o la

prvalence de linfection est de 2% ou
plus; example Europe du Sud, Japon; dans
lEgypte, la prvalence est de 30-40%
cause des injections intra-musculaires
avec du matriel mal strilis.
Modes de transmission
Les 2 principales voies de transmission de
HCV sont la transfusion de sang et la
toxicomanie par voie veineuse. La
transmission mre-enfant de lHCV est
responsible dun faible nombre de cas. La
13
transmission sexuelle est improbable.

Pouvoir pathogne chez lhomme

Hpatite aigu: la priode dincubation est
de 4-12 semaines. Une hpatite aigu est
caractrise par une lvation des
aminotransfrases (alanine
aminotransfrase, ALAT ou SGPT).
Lhpatite aigu C est asymptomatique
dans 90% des cas. Mais elle saccompagne
dune asthnie ou de symptomes peu
spcifique. La forme ictrique est trs rare.
LHCV ne semble pas capable dinduire d
hpatite fulminante en labsence de coinfection par un autre virus hpatotrope.
14

Lhpatite aigu C gurit spontanment dans

20% chez ladulte et 50% chez lenfant
contamin la naissance sans confrer une
immunit protectrice complte.
Hpatite chronique: elle est dfinie par la
persistance de la rplication virale au del de
6 mois aprs pisode aigu. La gurison
spontane aprs cette date est exceptionnelle.
Il y a aussi une lvation dALAT pendant des
priodes prolonges. Les symptomes de
lhpatite chronique C sont: asthnie, et divers
signes aspcifiques. La biopsie du foie permet
dapprcier la gravit de la maladie hpatique.
15

On a observ lhpatite chronique C peu

active avec peu ou pas de fibrose et
lhpatite chronique trs active avec
fibrose (il y a la survenue des
complications).
Lhpatite chronique C saccompagne
danomalies immunologiques: prurit,
rnales (glomrulonphrite membranoprolifrative), neurologique, articulaire,.
On sait que HCV provoque des
cryoglobulinmies dont le mcanisme est
responsable dune stimulation des
lymphocytes B aboutissant la
prolifration clonale et la production de 16

Complications : il y a une cirrhose et se

caractrise par une fibrose hpatique
associe des nodules de rgnration.
La prise rgulire de boissons alcooliques
aggrave lhpatite chronique C. Les
patients ayant une cirrhose ont une
mortalit leve cause des
complications diverses (insuffisance
hpato-cellulaire, hypertension portale
responsible dhmorragies digestives,
ascite,). Les patients ayant une cirrhose
virale C sont exposs la survenue dun
carcinome hpato-cellulaire (cancer
primitif du foie).
17

Diagnostic au laboratoire
On utilise les tests ELISA pour le dpistage
des anticorps anti-HCV chez les donneurs
de sang, les hmophiles, les
hmodialyss, enfants de mre atteinte
dhpatite C, les toxicomanes par voie
veineuse
Le diagnostic de lhpatite aigu C est
difficile car les anticorps anti-HCV sont
absents la phase aigu et napparaissent
que quelques jours quelques semaines
plus tard.
Pour le diagnostic de lhpatite aigu C, on
peut rechercher lARN de lHCV par la
18

 Pour une hpatite chronique ou une

cirrhose, on fait la recherche danticorps
anti-HCV. Si le test ELISA est positif, le
rsultat doit tre confirm par la recherche
de lARN viral par une technique de
biologie molculaire.
Pour les enfants ns de mre infecte par
lHCV, on dit quil y a linfection quand les
anticorps anti-HCV sont prsents au del
dun an.
Ensuite, la dtermination du gnotype sert
tablir la dure du traitement: 24
semaines pour les sujets infects par un
HCV de gnotype 2 ou 3; 48 semaines
19

 Labsence dARN viral correspond une

gurison dfinitive de linfection.
Traitement
Hpatite chronique C: on utilise la
combinaison
interfron alpha-ribavirine. Linterfron
alpha est
utilis sous une forme retard dite
pgyl
permettant une injection hebdomadaire
par voie
sous-cutane. La ribavirine est utilise

20

Les effets secondaires de linterfron

alpha sont: un syndrome pseudo-grippal
(bien contrl par la prise de paractamol),
une toux, une dyspne, un rash, un prurit,
une alopcie, des insomies et des nauses.
On a vu que linterfron alpha provoque
une rduction du nombre de polynuclaire et
de plaquettes. Dans ce cas, on rduit les
doses administres dans environ 20% des
cas.
Ladministration de ribavirine provoque
une anmie hmolytique. Dans ce cas, on
rduit les doses administres dans environ
21
10% des cas. On a observ un pouvoir

On commence le traitement quand il y a

la rplication virale, la valeur leve des
ALAT, et les lsions histologiques de la
biopsie hpatique. Chez ces malades,
lassociation de linterfron alpha pgyl la
ribavirine correspond une gurison
dfinitive dans 50% des cas.
Hpatite aigu C: on utilise linterfron alpha
au cours dune hpatite aigu C pour rduire
le risque dvolution vers la chronicit. On
commence le traitement de 24 semaines par
interfron pgyl.
22

Sil ny a pas de rponse, on associe la

combinaison interfron pgyl-ribavirine.

Prvention
Il nexiste aujourdhui aucun vaccin
protecteur contre lHCV.
La prvention de linfection sont: l viction
des dons de sang contenant des anticorps
anti-HCV ou lARN de lHCV, lutilisation de
matriel usage unique pour linjection, le
respect des rgles dhygine lors de toute
procdure mdico-chirurgicale et de la vie
courante.
23

Virus GB-C ou GBV-C

Famille: Flaviviridae
Genre: non encore dfini
4 gnotypes (1-4)
Taille: inconnue
Gnotype: ARN simple brin, linaire,
polarit
positive.
Capside: absente ou dfective?
Enveloppe: drive des membranes
prinuclaires
Rplication: probablement cytoplasmique.
24

 En 1967, des singes tamarins ont

dvelopp une hpatite aigu aprs
inoculation du srum dun malade ayant
une hpatite virale aigu ni A ni B.
Aujourdhui, le virus est nomm virus de
lhpatite G (HGV ou GBV-C).
Le GBV-C est un virus envelopp, dont on
ne sait sil possde ou non une capside
virale.
Le gnome comporte : a) une rgion 5
non codante , qui contient les squences
rgulatrices de la rplication et de la
traduction des protines virales;
25

b) un grand cadre de lecture ouvert

unique
comprenant 2 rgions: en 5, une rgion
structurale
codant les protines denveloppe, et en
3, une
rgion non structurale codant une ou
plusieurs
protases virales et une ARN polymrase
dpendante de lARN; c) une courte
rgion 3 non
codante.
26

 Les sites de multiplication du GBV-C nont

pas t connus. Les principaux organes o
il se rplique sont les lymphocytes, la
moelle osseuse et la rate. Les mcanismes
de rplication sont ceux de lHCV.
Les principales voies de transmission de
GBV-C sont: la voie parentrale, la voie
nosocomiale, la voie sexuelle, et la
transmission mre-enfant.
Le GBV-C na t associ aucune
pathologie humaine. Mais la co-infection
HIV-GBV-C provoque une moindre
mortalit de linfection HIV en labsence
27
de traitement antirtroviral.

 On fait la recherche dARN viral par PCR

pour montrer la rplication virale au
moment dune infection aigu ou au cours
de linfection chronique.
On fait la recherche danticorps dirigs
contre la protine denveloppe E2 pour
montrer une infection ancienne gurie.
On utilise linterfron alpha pour le
traitement de linfection chronique par
GBV-C.
En labsence de pathognicit prouv,
aucune thrapeutique et aucune mesure
prventive ne sont recommandes.
---------------------------------

28