BASES

MOLECULARES DEL
CNCER

El cncer es una enfermedad gentica.

La lesin gentica no letal es la parte
fundamental de la carcinognesis.

Los tumores se desarrollan como

progenie clonal de una nica clula
progenitora genticamente daada.

 Cuatro clases de genes reguladores

normales son dianas de la lesin
gentica :

Protooncogenes promotores del

crecimiento.
Genes supresores de tumores
inhibidores del crecimiento.
Genes reguladores de la apoptosis.
Genes reguladores de la lesin del
ADN.

Los defectos en la reparacin del ADN

predisponen a mutaciones genmicas
y, por tanto, a la transformacin
neoplsica.

La carcinognesis es un proceso de
mltiples etapas. Las caractersticas
de un tumor maligno se adquieren por
etapas,proceso que recibe la
denominacin de progresin
tumoral.

Alteraciones esenciales
para la transformacin
maligna

Autosuficiencia en las seales de

crecimiento
Insensibilidad a las seales inhibidoras
del crecimiento.
Evasin de la apoptosis.
Defectos en la preparacin del ADN.

Potencial replicativo ilimitado.

Angiognesis mantenida.
Capacidad para invadir y metastizar.
Capacidad para escapar al
reconocimiento y regulacin
inmunitarias.

Ciclo celular normal

La progresin ordenada de las clulas a

travs del ciclo celular est orquestada por
ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas
(CDK) y por sus inhibidores.

La actividad de las CDK est regulada por la

unin de las ciclinas que son sintetizadas y
degradadas de modo selectivo durante el
ciclo celular.

El complejo ciclina D-CDK4

papel crtico
en la regulacin del ciclo celular por
fosforilacin de la oncoprotena
retinoblastoma (RB).

El sgte punto de decisin importante en el

ciclo celular es la transicin G2/M.

Los inhibidores de las CDK son reguladores

importantes de la actividad ciclina CDK. Las
dos clases principales son la familia Cip/Kip
(p21,p27,p57) y la familia
INK4/ARF(p161NK4a y P14ARF).

Autosuficiencia en las seales

de crecimiento

Unin del factor de crecimiento al receptor

de la superficie celular.
Activacin transitoria y limitada del receptor
del factor de crecimiento .
Transmisin de la seal al ncleo.
Induccin y activacin de los factores
nucleares reguladores que inician la
transcripcin del ADN.
Entrada y progresin de la clula a travs del
ciclo celular.

Protooncogenes, oncogenes y
oncoprotenas

Oncogenes: Genes que promueven el

crecimiento celular autnomo de las clulas
cancerosas.
Protooncogenes: Genes celulares normales
que afectan al crecimiento y la
diferenciacin.
Oncoprotenas: Productos proteicos de los
oncogenes .

Los protooncogenes pueden convertirse en

oncogenes por:
- Transduccin en retrovirus (oncogn vrico
o v-onc)
- Cambios in situ que afectan a la
expresin
y/o la funcin de los protooncogenes ,
convirtindolos asi en c-onc (oncogenes
celulares).

La mayora de los tumores humanos no estn

causados por v-oncs , sino mas bien c-oncs.

Factores de crecimiento: Algunos

protooncogenes codifican factores de
crecimiento ,como el factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDFG).

Receptores de los factores de crecimiento:

Varios oncogenes codifican factores de
crecimiento.Como ejemplo,las mutaciones y
las redistribuciones del gen RET se producen
en MEN2A,MEN2B y en el carcinoma papilar
del tiroides.

Oncogn RAS

Aproximadamente del 15% al 20% de todos los

tumores humanos portan protenas RAS
mutadas.
Las protenas RAS normales alternan entre un
estado activado transmisor de seales y un
estado inactivo.
Las protenas RAS mutadas se unen a GAP
,pero an carecen de actividad GTPasa, y por
tanto permanecen atrapadas unidas a GTP y
permanentemente activadas transmitiendo
seales ,en este estado,RAS activa la va de las
MAP cinasas y promueve la mitosis.

Insensibilidad a las seales

inhibidoras del crecimiento: genes
supresores de tumores

El cncer puede originarse no slo por

activacin de oncogenes promotores de
crecimiento,sino tambin por inactivacin de
genes que normalmente suprimen la
proliferacin celular.(genes supresores de
tumores)

Genes supresores de tumores

Gen RB : Varios virus ADN oncognicos

(p,ejem., papilomavirus humano) sintetizan
protenas que se unen a pRb y desplazan los
factores de transcripcin E2F, contribuyendo
asi a que las clulas se ciclen de modo
persistente.

Gen p53: La funcin del gen p53 normal es

prevenir la propagacin de las clulas
lesionadas genticamente.

Cuando se daa el ADN por la luz ultravioleta

,sustancias qumicas o irradiacin ,aumenta
de forma regulada la transcripcin de p53
normal que .a su vez ,induce la transcripcin
de genes que causan la parada del ciclo
celular y la reparacin del ADN.

Va del gen APC/B-catenina . En los

nacidos con un alelo mutado para este gen ,
se desarrollan miles de plipos
adenomatosos en el colon , de los que uno o
mas llegan a convertirse en carcinoma de
colon.

Gen NF-1 : La prdida homocigotica de NF-1

impide la conversin de RAS activo a RAS
inactivo ,las cl. Se hallan continuamente
para dividirse.

Reparacin del ADN e inestabilidad

genmica en las clulas cancerosas

Los genes de reparacin el ADN no son

directamente oncognicos ;sin embargo, las
protenas defectuosas permiten que se
produzcan mutaciones en tres tipos de
sistemas de reparacin del ADN :
- Reparacin de los errores de
emparejamientos
-Reparacin de la escisin de nucletidos.
-Reparacin de la recombinacin.

Sndrome hereditario de cncer

de colon no polipsico

Los pacientes nacen con una copia

defectuosa de varios genes de reparacin del
ADN implicados en la reparacin de los
mismatch(p.ejem:MSH2 y MLH1)
La prdida de la funcin de correcin
ortogrfica de las enzimas de reparacin del
mismatch lleva la acumulacin gradual de
errores en mltiples genes ,como los
protooncogenes y los genes supresores de
tumores.

Xerodermia Pigmentosa

Los pacientes padecen cncer de piel como

consecuencia de los efectos mutagnicos de
la luz ultravioleta.
Estos pacientes tienen mutados los genes de
reparacin por escisin de nucletidos
requeridos para la correccin de la formacin
de dmeros de pirimidinas inducidos por la
luz UV.

BRCA-1 y BRCA

Aproximadamente del 5 al 10% de los

carcinomas de mama son familiares ,y en el
80% de los casos se observan mutaciones en
BRCA-1 o BRCA-2.

Los individuos que heredan copias

defectuosas de BRCA-1 tienen tambin un
mayor riesgo de padecer carcinoma de
ovario.y los que tienen mutaciones del BRCA2 cncer de mama en el varn, cancer de
ovario, melanoma.

Potencial replicativo ilimitado:

telomerasa

La enzima telomerasa no est activa en la

mayora de las clulas somticas.
Las clulas neoplsicas superan esta
limitacin al reactivar la telomerasa ; mas del
90% de los tumores humanos muestran
actividad telomerasa.

Desarrollo de angiognesis
mantenida

El crecimiento de nuevos vasos tambin

puede estimular la proliferacin del tumor
por la produccn endotelial de protenas ,
como el factor de crecimiento insulinoide .
Los nuevos vasos del tumor difieren de la
vasculatura normal, son tortuosos ,de
contorno irregular y por tener muchas fugas.

Invasin y metstasis

Invasin de la matriz extracelular

- Separacin unas de otras de las clulas

tumorales.
- Unin a los componentes de la matriz.
- Degradacin de la matriz extracelular.
- Migracin de las clulas tumorales.

Diseminacin vascular y
asentamiento de las clulas
tumorales

Drenaje vascular y linftico desde el tumor

primario
Interaccin de las clulas tumorales con
receptores especficos de una localizacin
determinada.
El microambiente del rgano o la localizacin
(p.ejem.,un tej. rico en inhibidores de
proteasas podra ser resistente a la
penetracin por las cl. Tumorales)

Disregulacin de los genes

asociados al cncer

Cambios cromosmicos:
- Eliminacin de los elementos reguladores
normales en los protooncogenes ; de este
modo, son propensos a la sobrexpresin.
- Formacin de nuevos genes hbridos .

Amplificacin gnica

La reduplicacin y la amplificacin de las

secuencias del ADN pueden ser la base de la
activacin de protooncogenes asociada con la
sobreexpresin.
Cambios epigenticos : silenciamiento de
genes supresores de tumores por
metilacin del ADN
La metilacin de los promotores sin cambios en
las secuencias de las bases del ADN pude
causarla inactivacin de genes supresores de
tumores.

Perfiles moleculares

La determinacin de las concentraciones de

ARNm por anlisis de micromatrices permite
en la actualidad obtener perfiles de
expresin gnica o formas moleculares
propias de cada tumor.

Agentes adquiridos
(ambientales)que daan
el DNA:
Qumicos Radiacin
Virus

CLULA NORMAL
Reparacin del
ADN adecuada

Dao del DNA

Fallo en la reparacin del DNA

Mutaciones en el genoma
de las clulas somticas

Mutaciones heredadas en:

Genes que afectan a la
reparacin del DNA
Genes que afectan al crecimiento celular o la apoptosis

Activacin de
Alteraciones en
Inactivacin de genes
oncogenes
genes que regulan
supresores tumorales
promotores del crecimiento
la apoptosis

Proliferacin celular no regulada

Apoptosis disminuida

Expansin clonal
Angiognesis

Mutaciones adicionales

Escape de la inmunidad

Progresin tumoral
Neoplasia maligna

Invasin
y metstasis

Factores de crecimiento (PDGF, FGF)

Receptores para factoresMolculas de adhesi
inbibidores del crecimiento (TGF-) (cadherinas)
Receptor del factor
de crecimiento
(receptor EGF)

Transductor de Inhibidor del

Regulador de
transductor
seales (RAS)
la transcripcin
de seales
(va al ncleo)
Inhibidor del ciclo
Reguladores del ciclo
celular (RB)
celular (ciclina D, CDK4)
Reguladores del ciclo celular
(inhibidor de las CDK, p16INK4a)

Inhibidor de la
apoptosis (BCL-2)
Factor de
Transcripcin
(MYC)

Reparacin
del DNA

Regulador del ciclo

celular y la
apoptosis (p53)

Radiacin ionizante
Carcingenos
Mutgenos

Clula con
mutaciones
o prdida
de p53

Clula normal
(p53 normal)

Hipoxia

Dao del DNA

Dao del DNA

p53 activado
se une al DNA

Genes dependientes
de p53 inactivados

Regulacin transcripcional
estimuladora de los genes
diana
P21
(inhibidor de CDK)

Clulas mutadas

GADD45
(reparacin
del DNA)

Detencin en G1

Ausencia de Ausencia
detencin del de reparacin
ciclo celular del DNA

(gen de apoptosis)

Expansin
y mutaciones
adicionales

Reparacin eficazFallo en la reparacin

Clulas normales

Apoptosis

Tumor maligno

Mltiples ciclos
de replicacin celular
Telmeros cortos

Punto de
control intacto

Detencin
proliferativa

Punto de control eludido:

acortamiento adicional del telmero

Apoptosis

Fusin del
cromosoma

Recombinacin
no recproca

Inestabilidad
genmica

Reactivacin
de la telomerasa

CNCER

MUERTE
CELULAR