Sunteți pe pagina 1din 49

SISTEME

TERAPEUTICE CU
ELIBERARE
CONTROLATA

SCURT ISTORIC

Medicul Judah Folkman n 1964 a observat c o


capsul din silicon poate fi implantat n corp i
poate elibera PA cu o vitez constant. Acesta
este primul exemplu de sistem cu eliberare
controlat, mai precis un sistem de tip rezervor.
Etapa 2-in anul 1980, in cazul diabetului, pentru a
minimaliza fluctuaiile de concentraie a insulinei din
organism. Astfel, noiunea de eliberare controlat a
fost extins si n cazul sistemelor n care se realizeaz
o eliberare cu caracter liniar.
Se pot distinge trei mari etape n evoluia
sistemelor de eliberare controlat
etapa macro
etapa micro
etapa nano

Etapa macro este reprezentat de dispozitive


macroscopice: Ocusert (insert ocular), Progestesert
(dispozitiv intrauterin), Implanon (implant
contraceptiv subcutanat), Transderm Scop (sistem
transdermal), Oros i Duros (sisteme osmotice).
Acestea sunt n general sisteme de tip rezervor,
fabricate din polimeri nedegradabili, care
prezint o cinetic de ordin zero (vitez de
eliberare constant)
Etapa micro este reprezentat de sisteme
microscopice: Decapeptyl, Lupron, Locteron
(microparticule injectabile), ReGel(formul lichid ce
se gelific cnd este injectat n corp). Acestea sunt n
general sisteme de tip matrice, fabricate din
polimeri degradabili

Etapa nano este reprezentat de lipozomi, micele,


polimeri dendritici, nanoparticule (nanosfere i
nanocapsule) i sistemele conjugate polimermedicament (n care molecula de medicament este
legat chimic de molecula de polimer). n aceste
sisteme, matricea polimeric are nu numai rol n
controlul cineticii de eliberare a PA, dar i n
transportul activ sau pasiv al PA. Astfel se poate
vorbi de terapia la int. Obiectivele terapiei la int
constau n creterea concentraiei PA la locul de
aciune i reducerea concentraiei PA n alte pri ale
organismului. Cteva exemple includ: Xyotax(conjugat
polimer-paclitaxel), Abraxane (nanoparticule de
conjugat polimer-paclitaxel), Doxil (lipozom cu
doxorubicin)

CLASIFICAREA SISTEMELOR CU
ELIBERARE CONTROLAT

Sistemele cu eliberare controlat urmresc ca un PA


i o matrice polimeric, ntr-un mod economic, s
dea un produs care, n contact cu organismul sau
mediul nconjurtor, s conduc la eliberarea in
timp a PA dup un profil cinetic ce corespunde
cel mai bine unei situaii cerute. Cel mai frecvent
se dorete o viteza constant de eliberare a PA,
care n analogie cu cinetica chimic, corespunde unei
cinetici de ordin zero.
Dupa modul de preparare a acestora, se
clasific n:
A-sisteme fizice, cnd se face ncorporarea fizic
a unui PA ntr-o matrice (polimeric sau
nepolimeric);
B-sisteme chimice, cnd PA este legat prin legturi
chimice de polimer.

SISTEME FIZICE

Sistemele fizice se clasific la rndul lor n:


1.Sisteme erodabile
PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat n timp
ce suportul este consumat (erodat) de mediul cu
care vine n contact prin procese fizice de dizolvare
2.Sisteme rezervor
Un sistem rezervor const dintr-o membran
nedegradabil sau biodegrabil polimeric care
limiteaz viteza de eliberare i separ ca un
miez principiul activ de mediul biologic.
Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de
capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele
nchise

Dou tipuri diferite de membrane, -Membranele microporoase au avantajul c


principiul activ difuzeaz prin porii care
conin acelai mediu ca rezervorul.
-Membrane omogene, -pe pricipiul difuziei
controlate, depinzind de coeficientul de partiie
membran-principiu activ

3.Sisteme matrice
n acest tip de sistem, PA este dispersat uniform
ntr-o matrice insolubil (faza polimeric).
Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi
preparate n diferite forme, incluzand nanoparticule si
microsfere care pot fi injectate direct
B.Sisteme chimice
Aceste sisteme se bazeaz pe sinteza de polimeri ce
conin n compoziia lor PA. Legturile chimice
dintre polimer i PA pot fi de tip ionic sau covalent
Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice
este acela c 70-90% din masa preparatului l
reprezint PA

MECANISMELE DE ELIBERARE A
PRINCIPIILOR ACTIVE
Sunt

clasificate n :

-sisteme

controlate de solvent,
-sisteme cu difuzie controlal i
-sisteme controlate chimic.

SISTEME CU ELIBERARE
CONTROLAT DE SOLVENT
Aceste sisteme includ dou mecanisme:
-umflarea polimerului (hidrogeluri) i
-osmoza
Sistemele osmotice sunt compuse dintr-un
rezervor ce conine PA care este inclus ntr-o
membran selectiv pentru ap.
Membrana permite trecerea apei dar nu
permite trecerea PA. Membrana polimeric
are o mica deschidere prin care PA este eliberat
ca rezultat al modificarii presiunii hidrostatice
din sistem.

SISTEMUL OROS

Un invelis prevazut cu un orificiu acopera un nucleu


constituit din s.a solubile in apa.
La patrunderea apei in interior se formeaza o solutie
saturata care, datorita presiunii osmotice, determina un
aflux de apa.Datorita acestui curent, de apa solutia
saturata de s.a. este impinsa prin orificiu de cedare.
Circa :
-80% din s.a. este cedata in viteza uniforma, restul de
--20%fiind cedat cu o vitaza mai redusa.
Ex: au fost obtinute comprimate cu fenobarbital
,clorura de potasiu, acetazolamida, cu o cedare
constanta instalata dupa o ora de la administrare si care
asigura un efect constant timp de mai multe ore.

1=orificiu de cedare

2=membrana semipermeabila
3=nucleu osmotic care contine s.a.

SISTEME CU ELIBERARE
CONTROLAT DE DIFUZIUNE
Sistemele rezervor i matrice reprezint
sisteme n care eliberarea PA este controlat
de fenomenul de difuzie.
n sistemele rezervor, viteza de eliberare este
strict controlat de viteza de difuzie a PA prin
membrana polimeric.
n cazul sistemelor matrice, viteza de
eliberare este controlat de viteza de difuzie a
PA prin matricea polimeric.

SISTEME CONTROLATE
CHIMIC
n categoria sistemelor cu eliberare
controlat chimic, intr preparatele n care
viteza de eliberare a PA este predominant
controlat de:
- viteza de degradare a polimerului,
-viteza de eroziune fizic a polimerului sau
-viteza de rupere a legaturii chimice PA-polimer.

SISTEME REGULATE

Stimuli cum ar fi
-temperatura,
-variaia de pH,
-cmpuri magnetice i electrice,
-ultrasunetele,
-iradierea cu microunde i
-lumina vizibil pot controla viteza de eliberare a PA.
Aceste sisteme ajusteaz concentraia PA i profilul
cinetic n funcie de nevoile fiziologice. Astfel, aceste
sisteme ncearc s imite mecanismele naturale de
biofeedback.
De exemplu, exist hidrogeluri sensibile la pH care se
umfl n intestin sau colon. Odata nceput umflarea,
lanul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice
din colon conducnd la degradarea hidrogelului i concomitent
la eliberarea PA n colon. Astfel, PA este eliberat n intestin
sau colon i nu n stomac, ca n cazul administrrii orale.

LOCURILE DE ACIUNE A
SISTEMELOR CU ELIBERARE
CONTROLAT

Sistemele polimerice cu eliberare controlat pot


fi plasate :

-ntr-o cavitate a organismului,


- pot fi implantate sau
-pot fi ataate pe piele.

Eliberarea transdermal
n eliberarea transdermal sistemul de eliberare
controlat este ataat pe piele.
Sistemele transdermale constau n mod obinuit
dintr-un rezervor de PA, o membran care
limiteaz difuzia i un strat adeziv pentru
ataare pe piele.
Eliberarea bucal
Preparatele cu eliberare bucal sunt eficiente
pentru c ele urmresc timpul de retenie n
mucoasa bucala printr-un mecanism de
bioadeziune

ELIBERAREA N TRACTUL
GASTROINTESTINAL
Administrarea oral a PA este cea mai popular
cale de administrare a medicamentelor. PA este
absorbit de diferite membrane n lungul
tractului gastrointestinal, astfel nct forma
dozat s migreze n circulaia sanguina
Eliberarea nazal
Aceste sisteme sunt utilizate n primul rnd
pentru administrarea peptidelor, deoarce se
evit bariera hepatic.
Transportul PA administrat nazal se face n
funcie de solubilitatea i masa molara
PA pot fi administrate intranazal sub form
de aerosoli, pulberi sau particule mici.

ELIBERAREA OCULAR
PA aplicate la nivel ocular sunt:

-permanent drenate de catre secreia lacrimal.

-multe PA au o permeabilitate sczut prin


cornee.

- PA administrate cu ajutorul picturilor au o


biodisponibilitate mic.
Sistemele cu eliberare controlat pot produce
o cretere a absorbiei PA n structurile
oculare, fie prin :
-creterea permeabilitii prin cornee sau prin
-scderea pierderilor de transport a PA prin
cornee.

ELIBERAREA CARDIOVASCULAR
Majoritatea sistemelor de eliberare controlat
pentru sistemul cardiovascular consist n
stenturi cardiace care au un nveli de
medicament.
Funcia principal a stentului const n
deschiderea vaselor sanguine blocate.
Medicamentul din nveli este eliberat controlat
pentru a previne reblocarea vasului sanguin

SISTEME
BICOMPARTIMENTATE(PUSH
-PULL)
Daca s.a.:
-se administreaza in doza mica sau
-daca are o solubilitate insuficienta pt.a obtine
o solutie saturata;
Este necesar ca in solutie sa se adauge un
excipient solubil, activ d.p.d.v. osmotic (lactoza,
dextroza,manitol) sau un polimer pt.a se crea
presiunea necesara pt.expulzarea solutiei

1=orificiu de cedare

2=membrana semipermeabila
3=nucleu osmoticcare contine s.a
4=apa
5=comp.cu agent osmotic

Sistemul are doua compartimente separate


printr-o diafragma
Compartimentul superior contine s.a.
(reprezinta 60-80% din volumul comp.)si
comunica cu exteriorul printr-un mic
orificiu de eliberare
In compartimentul inferior lipsit de orificiu
este prezent un agent osmotic (reprezinta 2040%din volumul comprimatului)
Cind dispozitivul ajunge in contact cu mediu apos
(fluidul digestiv) ambele compartimente se
imbiba cu apa .Deoarece compartimentul
inferior este lipsit de orice orificiu ,aceste se
umfla si impinge diafragma inspre
compartimentul superior ,pompind s.a.in
afara sistemului prin orificiu

REPREZENTAREA SCHEMATICA A
SISTEMULUI OSMOTIC INAINTE SI IN
CURSUL
FUNCTIONARII

O varianta a acestei configuratii o reprezinta sistemele osmotice


bicompartimentate cu un compartiment secundar neexpandabil
Pot fi:
-sisteme in care solutia s.a. este diluata in al doilea compartiment inainte
de a parasi dispozitivul ,utile in cazul s.a. ce irita gastrointestinal
-sisteme in care doua compartimete separate de tip pompa osmotica ce contin
s.a.diferite sunt formulate intr-un singur dispozitiv care elibereaza ambele
s.a.in acelasi timp

Un

alt model
- contine agentul osmotic intr-un
compartiment si s.a. in al doilea
compartiment.
Cind sistemul vine in contact cu mediu apos
ambele compartimente se imbiba cu apa
prin membrana semipermeabila . Sol.cu
agentul osmotic din primul compartiment
este eliberata printr-un orificiu in
compartimentul cu s.a.Aici se amesteca
inainte de a traversa membrana ;in acest
sistem se pot formula substante
medicamentoase relativ insolubile

Sisteme osmotice controlate de porozitatea


membranei
Sunt sisteme la care orificiile de eliberare se
formeaza prin incorporarea unui component
solubil in apa (clorura de sodiu,de
potasiu)in materialul de acoperire care
formeaza pori in memebrana prin dizolvare

Sistem osmotic controlat de porozitatea


membranei inainte si in cursul operarii

Pompa

osmotica modificata
pt.subst.medicamentoase insolubile
Particulele agentului osmotic acoperite cu
un film elastic semipermeabil se
amesteca cu s.a.insolubila si se comprima.
Ulterior comprimatul este acoperit cu o
membrana semipermeabila in care
este creat un orificiu
Dupa contactul cu mediu apos ,apa
patrunde prin cele doua membrane in
particulele de agent osmotic ,care se
imbiba si se elibereaza s.a.insolubila prin
orificiul de eliberare

Pompe osmotice modificate pt.eliberarea de s.a. insolubile inainte


si in cursul operarii

Membrana elasica simipermeabila (IN INTERIOR CU AGENT


OSMOTIC)

Membrana rigida semipermeabila

Sisteme multiparticulare cu eliberare


intirziata

Sunt constituite din pelete continind s.a.cu


sau fara agent osmotic.
Peletele sunt acoperite cu o membrana
semipermeabila de acetat de celuloza .La
contactul cu mediu apos apa patrunde in nucleu
si formeaza o solutie saturata prin dizolvarea
componentelor solubile

AVANTAJELE SISTEMELOR
OSMOTICE
1 -sisteme bine puse la punct si adecvate pt.
numeroase s.a.
2-eliberarea este precedata de o perioada de
latenta
3 -mecanismul de eliberare este dependent de
presiunea osmotica creata in interiorul
sistemului
4 -eliberarea este independenta de pH-ul
digestiv dat.proprietatilor membranei
semipermeabile utilizate
5 -se pot obtine viteze de eliberare mai mari
(in cazul difuziunii)
6 -eliberarea s.a. este putin influentata de
prezenta alimentelor

DEZAVANTAJE :
1-marimea orificiului sistemului
practicat poate fi un parametru critic
2 -defectele de tehnologie (invelis
neuniform)conduc la diferente intre modul
de eliberare a diferitelor loturi
3-semnalarea unor reactii
gastrointestinale severe:hemoragii,
perforatii
4-pret de cost ridicat

SISTEME CU ELIBERARE
CONTROLATA
PT.ADMINISTRARE
PARENTERALA
A -sisteme implantabile

B-sisteme perfuzabile
C-sisteme de eliberare autoreglabile

A.Sisteme implantabile
Sunt formate din:
-s.a.
-excipienti care controleaza viteza de eliberare
Dupa modul de administrare:
-implanturi destinate injectarii
-implanturi destinate inserarii subcutanate

Conditii:
1-sa fie biostabil si biocomaptibil cu tesuturile
( interactiile tes implant sa fie minime )
2- sa fie netoxici si necarcinogeni
3- sa se poata indeparta daca e cazul
4- sa elibereze sa cu viteza constanta
programata pe durata de timp necesara
tratamentului
5- sa prezinte o rezistenta mecanica
suficienta ptr a nu se deteriora la implantare
si in cursul tratamentului

1.Sisteme implantabile controlate prin


osmoza
1.1. pompa osmotica implantabila Alzet
utilizata in cercetare
1.2.- minipompele implantabile au o capac
de cedare de 2 microlitri /h si o durata de
functionare de 1-2 sapt
1.3.- sist Duros folosit in tratarea cancerului
de prostata prod Viadur elib sa continuu
timp de 12 luni ; implantul poate fi usor
indepartat daca este necesar intreruperea
tratamentului

2.SISTEME IMPLANTABILE
CONTROLATE PRIN DIFUZIUNE
Sisteme de
Rezervor
Mixte

tip matrita

2.1.Sisteme

Norplant de tip rezervor


contine levonorgestrel incorporat intr-un
material plastic de uz medical , masoara 34
mm ; se fol ptr prevenirea sarcinii
eliberand sa cu o viteza constanta de 29.9
respectiv 17.6 microgr /zi .
-Se adm subdermal prin implantare ( cate 6
cps in forma de evantai in portiunea interna
a bratului prin incizie de 5 mm .Eliberarea
sa este programata ptr 5 ani

2.2.- Sistemul implantabil Compudose ( Elanco )


sist de tip matrita care contine o dispersie de
estradiol in cauciuc siliconic la care se aduga un
catalizator obtinundu-se cilindrul implantabil prin
extrudere ; se utilizeaza in medicina veterinara
2.3.- Sist implantabil Syncro Mate C este un sist
mixt ( matrita + rezervor ) care contine
norgestomet dispersat in numeroase microrez
sigilate ; microrez sunt plasate intr-un tub polimeric
format din elastomer siliconic care formeaza matrita
de polimerizare in situ
2.4.- Sist Implanon ( Organon ) contine 3 keto
destrogel dispersat intr-o matrita polimerica
acoperita apoi cu o membrana polimerica care
limiteaza viteza de eliberare

3.SISTEME CONTROLATE PRIN


DIZOLVARE
3.1.Zoladex

( Astra Zeneca ) este un implant


subcutanat de tip matrita care contine
gosereline acetat este un produs biodegradabil
steril care elib sa timp de 28 zile
Se prezinta sub forma unui cilindru steril cu
diam de 1mm preincarcat intr-o seringa speciala
de unica folosinta prevazut cu un ac special de
16 mm;Unitatea este adm dintr-o punga laminata de
folie de aluminiu sigilata care contine o cps
desicatoare ; este indicat in tratamentul
carcinomului avansat de prostata ,
endometrioza , cancer avansat de san
3.2.Mai exista Zoladex Mouth care se adm la 3
luni

4.SISTEME DIRIJATE MECANIC

Se fol in clinica ptr a obt un control exact al


vitezei de perfuzare pompele programabile
din ext pot usura elib sa
4.1.Sist ( pompa ) Infusaid este o pompa
perfuzabila implantabila cu viteza fixa
( neprogramabila ) care elib sa datorita pres
de vapori a freonului afalt in echilibru
intre faza gazoasa si lichida ;
Sistemul consta intr-un disc de titan ce
prezinta o cavitate divizata in doua camere
prin intermediul unor foale de titan ; sol de sa
este in camera din int ; odata implantat sist
poate fi umplut prin injectarea sol
medicamentoase cu aj unui cateter

4.2.Sist Infusaid model 400 destinat terapiei de


lunga durata ptr pacientii aflati in ambulatoriu

4.3.Pompa implantabila Synchro Med permite


programarea vitezei de implantare a sol med de
catre un computer portabil ; programatorul poate
furniza modele de eliberare caract ptr doze variate ; se
fol in chimioterapie ,managementul durerii canceroase ,
osteomielite

4.4.Pompa Minimed se fol ptr perfuzarea


intraperitoniala a insulinei ; in acest sist un piston
controlat de un motor dirijeaza insulina printr-un
cateter de eliberare
4.5.DAD ( medtronic ) este un disp de elib
implantabil care poate fi programat din afara
organismului poate fi implantat chirurgical
pacientilor in ambulatoriu

5.SIST ACTIVATE PRIN


MAGNETISM

Consta in activarea elib sm prin act unui camp


magnetic oscilant ext asupra matritei
polimerice medicamentoase

6.Sist bazate pe polimeri termosensibili


6.1. Sist de elib Atrigel ( Atrix Lab ) serv ptr
elib parenterala sau la tinta a sm ; consta din
polimeri biodegradabili dizolvati intr-un solv
biocompatibil ; sm se poate incorpora in faza
apoasa la o temp ridicata ; sist polimeric lichid
injectat subcutanat se solidifica la contactul cu
lichidele biologice apoase formand un implant
solid

B.sisteme perfuzabile sunt dispozitive


controlate prin microprocesor sau concepute
pe principiul utilizarii suprapresiunii
in scopul deplasarii sol med din sistem de
catre paci ent printr-un sistem de catetere
racordat la ace adecvate

Pompe

peristaltice
Pompe seringa sau cu piston
Pompa elastomerica sau cu diafragma

C. SISTEME DE ELIBERARE
1.Pompe perfuzabile cu insulina realizeaza si
AUTOREGLABILE
mentin nivelele sanguine in glucoza aproape
de nivelele normale ; perfuzarea continuua a
insulinei elimina necesitatea
autoadministrarii zilnice de catre pacient
Initil erau folosite in spitale fiind de
dimensiuni mari

prezent exista unitati portabile


care functioneaza pe baterii si care
sunt programabile
Insulina poate fi elib sc , iv ,
intraperitonial
2.In

SUCCES LA EXAMEN !!!!!

Va multumesc

pentru

atentie