CITOCINAS

Dra. ELVA MEJA DELGADO

2009- II

CITOCINAS

Son molculas de 30 kd, secretadas

por:

Cel In innata

Se sintetizan en respuesta a
microorganismos y otros Ags

Importantes como teraputicos y

como antagonistas en
enfermedades inmunitarias e
inflamatorias.

La morbi-mortalidad en sepsis:
elevado nivel de citocinas.

Cel In adaptativa

Linfocinas,
monocinas
interleucinas

Producidas por:

Clulas del sistema inmune

(macrfagos, linfocitos T, NK)
Clulas
no
inmunes
(fibroblastos,
clulas
endoteliales)

Se agrupan:

Interleucinas, INFs
quimioquinas, CSFs,
factores de crecimiento, TNF.

FUNCIONES DE LAS CITOCINAS

Son muy variadas, pero se

pueden clasificar en tres
categoras:

Diferenciacin y maduracin
de clulas del sistema
inmunitario

Comunicacin entre clulas.

Funciones efectoras directas.

Slo actan en un margen

estrecho de tiempo.

Son multifuncionales

1. Citoquinas autocrinas sobre las propias clulas que

las producen.

2. Citoquinas paracrinas actan sobre las clulas

prximas.

3. Citoquinas endocrinas
actan sobre clulas
distantes, igual que las
hormonas.

Principales tipos de respuesta de

las Citocinas
1. Activacin de los fagocitos, NK, eosinfilos e induccin de la sntesis

de protenas de fase aguda en el hgado.

2. Activacin y proliferacin de clulas B, hasta su diferenciacin a

clulas plasmticas secretoras de anticuerpos.
3. Intervencin en la respuesta celular especfica.
4. Intervencin en la reaccin de inflamacin, tanto aguda como
crnica.
5. Control de los procesos hematopoyticos de la mdula sea.
6. Reparacin tisular.

Receptores de las Citoquinas

Cadena alfa, subunidad

especfica de la citoquina, sin
capacidad de enviar seales al
citoplasma.

Cadena beta, subunidad

transductora de seal, que a
menudo no es especfica de
una sola citoquina.

Es compartida por
receptores de otras
citoquinas.
Permite explicar: la
redundancia y el
antagonismo.

Provocan la dimerizacin de las

subunidades del receptor

JAK se unen a las colas del

receptor se activan y autofosforilan.

Las JAK fosforilan a las STAT

unidas a las colas del receptor.

Fosforiladas, las STAT tienden a

formar dmeros entre s.

Los dmeros de STAT fosforilados

emigran al ncleo de la clula,
como activadores de la
transcripcin de genes diana.

Propiedades de las Citocinas

Interaccin de las citoquinas

Median sus efectos biolgicos, efectos sumativos

Interaccin celular

Mecanismo de regulacin de las

citocinas

Frente a patgenos intracelulares

existe un aumento de citoquinas de
LTH1

Frente a alergias y ante helmintos

es superior el nivel de LTH2.

Existe una regulacin cruzada

entre TH1 y TH2:

El IFN-gama secretado por las

TH1 inhibe la proliferacin de
las TH2.
La IL-10 secretada por las TH2
inhibe la secrecin de IL-1.

CITOQUINAS PARA
SUBPOBLACIONES DE LT

LTH3
Se

ha descubierto un tercer grupo de

linfocitos T llamado TH3 que producen:

IL-10 y
Factor de crecimiento transformador beta
(TGF-) caractersticos de clulas
inmunosupresoras e inductoras de tolerancia
inmune.

Inflamacin

C.F

Citocinas de los macrfagos

Los macrfagos
secretan citoquinas:

IL-1

IL-2

TNF alfa

Factores
estimulantes de
colonias.

Activan otras clulas e

inducir su proliferacin.

Microglia

Las clulas microgliales del SNC, producen: IL-1, IL-3, IL-6.

Las microglias, expresan molculas MHC clase II y por lo tanto actan

como CPA.

Los astrocitos producen IL-1, IL-3, IL-6, IFN, IFN-, TNF, y GM-CSF,
estimulados por otras citoquinas o por endotoxina. Estas clulas
normalmente no expresan molculas MHC clase II, pero lo pueden
expresar por accin del IFN as presentan Ag a los linfocitos T.

Otra fuente de citoquinas son las neuronas daadas, que liberan TGF- y
Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) en el sitio de la lesin.

IL1
Los efectos de IL-1 son variados:

Tiene un papel principal en la

cascada inflamatoria

Es uno de los mayores inductores

de inflamacin: Protenas de fase
aguda

Acta directamente en el
hipotlamo (principal inductor de
fiebre. Pirgeno endogeno.

Vnculo ms importante entre el

sistema inmunitario y el sistema
neuroendocrino.

IL2

Producida por el LTCD4,

CD8 y LGG

Factor activador potente de

LT de todos los tipos

Induce crecimiento y
diferenciacin de LB y LGG

Se utiliza en el tratamiento de
cncer de clulas renales.

IL3 Producida por LT y monocitos

Crecimiento de todas las
lneas
hematopoyticas.

Por la IL-3 y GM-CSF: Se

originan las lneas
mieloide y linfoide

La IL-3, IL-7 ms la
Timopoyetina generan
linfoblastos dando lugar
a: LT, LB y LNK

CITOCINAS IMPLICADA EN EL DESARROLLO

HEMATOPOYETICO
CITOCINA

EFECTOS BIOLOGICOS PRINCIPALES

CELULA PRODUCTORA
PRINCIPAL

IL-3

Hematopoyesis en situaciones de estrs

Linfocitos T activados

IL-5

Diferenciacin, proliferacin y activacin

de eosinofilos

Linfocitos Th activados

IL-7

Maduracin de linfocitos T y B

Clulas estromales de la clula

sea

IL-9

Proliferacin de precursores eritroides y de

linf. T

linfocitos T activados

IL-11

Megacariocitopoyesis

Fibroblastos de la medula sea

GM-GSF

Desarrollo y diferenciacin de
Granulocitos y Macrfagos

Linfocitos T activados

G-CSF

desarrollo y diferenciacin de granulocitos

Fibroblastos, cel. endoteliales y

monocitos

M-CSF

Desarrollo y diferenciacin de macrfagos

Monocitos y macrfagos

Factor Estimulador de Colonias

(FSC)

IL5

Antiinflamatoria

Reacciones
alrgicas

Antagonismo de efecto
de IFN-y (estimulador).
Inhibicin de la
inflamacin

Como factor de
crecimiento para
Th2.

Funciones
IL-5
OPSONIZACIN DE HELMINTOS

RECONOCIMIENTO DE
HELMINTOS

Activacin

TAMBIN

estimula proliferacin de
linfocitos B y produccin de IgA.

IL6

La disminucin en la produccin
de
estrgenos
durante
la
menopausia:

Disregula la sntesis de IL-6,

se eleva a nivel de la mdula
sea, lo que condiciona un
aumento en la actividad
osteoclstica.
Produciendo osteopenia.

Mas importante en resp de fase aguda

En
piel
proliferacin
queratinocitos:
Sarcoma
Kaposi

de
de

IL-6
EN INM.
INNATA

EN INM.
ADAPTATIVA

Estimula sntesis de
protenas de fase aguda
por los hepatocitos
contribuye a efectos
sistmicos de
inflamacin respuesta
de fase aguda.

Principal factor de
crecimiento para
clulas B activadas.
Participa en la
activacin de los
linfocitos T.

EN
NEOPLASIAS
Factor de crecimiento de clulas plasmticas cancerosas
(mielomas) Estas secretan IL-6 como un factor de
crecimiento autocrino.
En rgimen teraputico ha demostrado producir regresin de ciertos
tipos de tumores malignos como el carcinoma de mama

IL7 , IL8 e IL9

IL7

Se sintetiza en el estroma
del timo
Acta sobre los timocitos,
factor de crecimiento y
activacin de LT y de
macrfagos

IL9
Induce proliferacin de
mastocitos

IL10 e IL11

IL10

Estimula el crecimiento de las stem cells y timocitos.

Activacin de LT y LB, proliferacin de mastocitos
Antiinflamatoria.
Es inmunosupresora por excelencia
Inhibe la presentacin de Ag
Inhibidor de citoquinas (IL-2, IL-12, INF, TNF1 y TGF)

IL11
Producidos por fibroblastos, osteoblastos
Con IL3 CSF megacarioctica.
Interviene en eritropoyesis, produccin de Ac.

IL-12
MEDIADOR FUNDAMENTAL DE RPTA. INNATA INICIAL.
INDUCTOR CLAVE DE INMUNIDAD ADAPTATIVA

En pacientes HIV positivos IL-12

induce a linfocitos perifricos a
producir IFN y mejora la
actividad citotxica de las
clulas NK .

Favorece las respuestas de

tipo TH1

Diferenciacin de LTH0
A LTH1

Activacin de
LNK

Activa a los macrfagos y

LNK
Induce la formacin de
interfern

Interleucina 12

L-13
Estructur
a similar
a IL-4

Producida por
LTh2 y cl.
epiteliales.

Receptor: en
cl. no linfoides
(macrfagos)

CARACTERSTICAS

IL-13
EFECTOS

Inhibe
activacin de
macrfagos

Estimula
produc. de
moco

Antagoniza a
IFN
AntiAntinflamatoria
inflamatoria

IL14
Producidos por LT
Factor activador de LB de memoria
IgG.

IL16
Producida por LTCD8
Quimioatrayente de TCD4, inhibe
la replicacin del VIH
inhibiendo la expresin del
RNAm
IL-15, IL-18, IL-28
Proinflamatorias

IL 15 es producida principalmente por macrfagos y

endotelio activado

Citoquina proinflamatoria

IL-18

Estructuralmente homloga
a la IL-1 transmite seales
de modo semejante.

Sntesis: macrfagos en
respuesta al LPS y otros
productos microbianos.

ESTIMULA SNTESIS DE
IFN-. SINERGISMO CON
IL-12

induce
inmunidad celular.
Citocina Proinflamatoria

TNF

Vital para mantener localizadas las infecciones.

TNF- produce activacin local del endotelio vascular,

liberacin de xido nitroso con vasodilatacin

Aumento de la permeabilidad vascular: Reclutamiento

de las clulas inflamatorias, inmunoglobulinas y
complemento,

Aumenta la activacin y adhesin plaquetaria: Oclusin

vascular necrosis tumoral, de donde proviene el
nombre.

En Artritis Reumatoidea (AR) se demostr un aumento

de TNF- srico

Caquexia: Cel
musc y
adipos.

ENDOTELIO quimiotaxia
y atrac. de leucocitos.

Expresin de molculas de adhesin

Inhibicin de la
contractibilidad miocrdica

INTERFERN

En reaccin a clulas
infectadas por virus.

Estimulan a las clulas

adyacentes a:

Sintetizar enzimas antivirales

evitando la proliferacin viral.
Inhiben la replicacin del
genoma vrico: Impidiendo la
sntesis
de protenas

Activan a las clulas NK

para destruir a las clulas
infectadas

Clasificacin de los IFN

Los IFN se clasifican en :

IFN , IFN e IFN , los
IFN omega y tau.

Los IFN alfa, beta,

omega y tau comparten
similitudes estructurales y
constituyen el tipo I.

El IFN es
estructuralmente distinto
a los dems y constituye
por s solo el tipo II.

ACCIONES DE
IFN:
- 1: Microbicida, activando
enzima Oxidasa del
fagocito.
2: Induce cambio de Isotipo de

Igs.

3
- 3: Activa a cl.endoteliales
- Activa neutrfilos
- Estimula accin citotxica

de LNK.

ACCIONES DEL TGF-

Antinflamatoria

INDUCE EN LB
CAMBIO DE
ISOTIPO HACIA
IgA inmunidad
de las mucosas.

TGF
ACTA SOBRE
ENDOTELIO Y PMN
CONTRARRESTANDO
EFECTOS DE CITOCINAS
PROINFLAMATORIAS.

INHIBE
PROLIFERACIN
Y DIF. DE LT Y LA
ACTIVACIN DE
MACRFAGOS.

Respuesta inmune celular contra

M. tuberculosis

Luego de la infeccin, los

macrfagos activados
secretan citoquinas que
activan macrfagos, LT,
neutrfilos y LNK..

Los LT y los LNK producen

IFN- que, junto con otras
citoquinas, induce la
activacin de los
macrfagos contribuyendo
a la eliminacin de M.
tuberculosis.

CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIAS

Cioquinas asociadas a respuesta

Citoquinas en Inflamacin

Las principales son:

Interleukina 1 (IL-1)
Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF)
Interleuquina 6 (IL-6), Interleukina 8 (IL8)
Interleukina 12 (IL-12), Interleukina 16
(IL-16)
Interferones, todas son proinflamatorias.

-IL-15, IL-18, IL-28 Proinflamatorias

ACCIN TERAPUTICA DE LAS

CITOCINAS:

La Administracin de Drogas y Alimentos de

los EE. UU. (FDA) ha aprobado:

INF para hepatitis virales crnica,

sarcoma de Kaposi, verrugas genitales,
leucemia; en herpes genital, infeccin por
HIV, linfoma cutneo de clulas T.

Tratamiento para esclerosis mltiple (IFNB)

El INF en pacientes con HIV, cncer de

vejiga, cncer de mama, herpes genital,
hepatitis B, C, papiloma, rinovirus, y encefalitis
viral, en leucemia, leucoplasias, melanoma, y
sarcomas de tejidos blandos.

se ha demostrado
que el G-CSF y el
GM-CSF reducen:

La duracin de la
granulocitopenia
La frecuencia de
complicaciones
infecciosas
IL2
IL6

El pescado tiene grandes

concentraciones de cidos
grasos N-3 son muy
antiinflamatorios.

Bloquean la sntesis de la
IL-1 y tambin reducen la
sntesis de PGE2 en los
tejidos, tanto en la periferia
como en el cerebro.

Jess

Amigo que nunca

falla que siempre
perdona y siempre
espera

GRACIAS!!!