Oncogenética clínica

Fernanda Teresa de Lima

Médica Geneticista Clínica
Liga Acadêmica de Genética Clínica

Centro de Genética
Médica
UNIFESP-EPM
Um pediatra...

... Avalia uma criança com leucoria bilateral...

Um cirurgião no pronto-socorro...

... atende um paciente com obstrução intestinal

Um dermatologista...

... diagnostica um melanoma...

NÃÃO!
Como meu
pai!
Câncer, doença familiar
Célula óssea normal

mutação

Gene alterado

óvulo espermatozóide
Células ósseas alteradas Células ósseas normais
Mutação ocorre

ovo mutação

Célula Célula Célula Célula

reprodutiva óssea pancreática nervosa
Câncer, doença familiar

Agrupamento familiar de câncer

Síndromes de predisposição hereditária ao câncer

Agrupamento familiar
 ~20% dos tumores

 Recorrência familial de alguns tumores

 Sem um padrão definido de herança
 Sem critérios diagnósticos
 Tumores múltiplos e/ou precoces

 Etiologia
 Fatores ambientais
 Genéticos

 Avaliação específica
 Protocolos particulares a cada família
Câncer, doença familiar

Agrupamento familiar de câncer

Síndromes de predisposição hereditária ao câncer

Síndromes de predisposição hereditária
ao câncer
 Raras – 5 a 10% entre os tumores

 Padrão de herança mendeliano

 Etiologia monogênica
 Mutações em células germinativas
 Predisposição genética
 Alto risco de desenvolvimento de tumores

 Critérios diagnósticos
 Ocorrência específica de determinados tumores na
mesma família
Características
Câncer, doença familiar
óvulo espermatozóide
Mutação ocorre

ovo mutação

Célula Célula Célula Célula

reprodutiva óssea pancreática nervosa CA HEREDITÁRIO

Diagnóstico
Identificação de portadores
Rastreamento
Detecção precoce
Câncer, doença genética
Célula óssea normal

mutação

Gene alterado

Células ósseas alteradas Células ósseas normais

CA ESPORÁDICO

Diagnóstico, Prognóstico
Predição de resposta,
Alvo e Controle terapêutico
Câncer, doença genética

 Genes envolvidos no câncer

 Oncogenes

 Genes supressores de tumor

 Genes de reparo do DNA

Quiz

 5 características de tumores hereditários

Oncogenes
Oncogenes

 Formas alteradas de
proto-oncogenes

 Efeito dominante a
nível celular
Neoplasias Endócrinas
Múltiplas
Gene supressor de tumor
Oncogene
MEN

Complexo de Carney

Síndrome de MEN 1
McCune-Albright

Doença de Von MEN 2

Hippel-Lindau CMTF

Neurofibromatose
tipo 1
MEN
MEN2

 Herança autossômica dominante

 1:30.000

 Tumores
– Feocromocitoma
– Adenoma/hiperplasia de paratireóide
– Carcinoma medular de tireóide
MEN2

 Critérios diagnósticos
 MEN2A
 2 ou mais dos tumores endócrinos específicos
 MEN2B
 CMT
 Neuroma de mucosa labial e língua
 Fascies atípica com lábios grossos e hábito marfanóide
 CMTF – carcinoma medular de tireóide familiar
 4 casos de CMT na família
 ausência dos outros tumores endócrinos
 Não classificado
 2 ou 3 casos de CMT
 sem documentação de triagem para outros tumores endócrinos
MEN2

 MEN2A
 CMT em adultos jovens - 95%
 Feocromocitoma - 50%
 Alterações de paratireóide - 20-30%

 MEN2B
 CMT na infância precoce
 Feocromocitoma - 50%

 CMTF – ca medular de tireóide familiar

MEN2
 Gene RET
 Proto-oncogene
 10q11
 Ganho de função

Goldman: Cecil Textbook of Medicine, 22nd ed., Copyright © 2004 W. B. Saunders Company
MEN 2
MEN2

 Manejo
 Prevenção primária
 Tireoidectomia profilática
 Avaliação anual de CMT recorrente
 mesmo após cirurgia

 Triagem de hipoparatireoidismo
 Triagem adenoma/hiperplasia paratireóide
 Triagem de feocromocitoma
 Avaliação bioquímica anual até 35 anos
MEN 2 CA HEREDITÁRIO

Diagnóstico
Identificação de portadores
Rastreamento
Detecção precoce

DETECÇÃO MUTAÇÃO

Diagnóstico

Detecção portadores

Conduta terapêutica
Quiz

 Paciente com CMF em idade jovem.

 Investigações adicionais
 O que perguntar para a família?
 Se apresentar feocromocitoma, e mutação no
codon 883 do gene RET e uma filha com 1a 5m,
o que fazer?
Genes supressores de
tumor
Genes supressores de tumor

 Herança dominante de gene de

susceptibilidade ao câncer

 Comportamento recessivo de
desenvolvimento de câncer na célula
 Modelo de Knudson
RB RB RB RB RB RB
Retinoblastoma + + + - - -
esporádico
Célula da =
Células
retina ao tumor
somáticas
nascimento

RB RB RB RB
Retinoblastoma + - + -
RB RB
- -
hereditário
= tumor
Célula Célula da retina Células
germinativa ao nascimento somáticas
Genes supressores de tumor

 Perda de heterozigosidade
 Comportamento recessivo
 Perda de função

RB RB RB RB
+ - - -
Câncer de mama e
ovário hereditários
Genes supressores de tumores
Síndrome de câncer de mama e ovário
hereditários

Início 46 anos

Ca mama
Início 52 anos Início 58 anos

Ca ovário

Início 38 anos
SMOH

 80-90% dos ca mama hereditário

 Herança autossômica dominante

 Risco de transmissão = 50%
 Alta penetrância
SMOH

 Critérios diagnósticos ASCO

 ≥ 3 casos de ca mama e ≥ 1 ca de ovário em
qualquer idade
 ≥ 3 casos de ca de mama antes dos 50 anos
 3 casos de ca de mama antes dos 50 anos
 Pares de irmãs ou mãe-filha com 2 dos
seguintes antes dos 50 anos
 2 ca de mama
 2 ca de ovário
 1 ca de mama e 1 ca de ovário
Genes envolvidos

 BRCA1  BRCA2
 Cromossomo 17q21  Cromossomo 13
 Tumores associados
 Tumores associados
 Ca mama
 Ca mama / masculino
 Ca ovário
 Ca ovário
 Ca próstata
 Ca próstata
 Ca cólon
 Ca endométrio
 Penetrância do gene 70 a
 Melanoma
 Ca mama – 57%
 Ca pâncreas familial
 Ca ovário – 40%
 Anemia de Fanconi FANCD1
 Penetrância do gene 70 a
 Ca mama – 49%
 Ca ovário – 18%
Rastreamento SMOH NCCN
 Auto exame das mamas mensal
 Exame clínico por mastologista semestral
 A partir dos 25 anos
 Mamografia anual e RM mamas
 A partir dos 25 anos ou individualizada
 Discutir opções de cirurgia redutora de risco
 US pélvico transvaginal e CA125 semestralmente
 A partir dos 35 anos ou 5-10 a antes da idade mais
precoce de diagnóstico de câncer de ovário na família,
dias 1 a 10 do ciclo em mulheres pré-menopausa
 Discutir opções de quimioprevenção
Síndrome de câncer de mama e ovário
hereditários
Detecção de portadores

Início 46 anos

Ca mama
Início 52 anos Início 58 anos

CA HEREDITÁRIO
Ca ovário

Diagnóstico
Início 38 anos

Identificação de portadores
Rastreamento
Detecção precoce
Genes de reparo do DNA
Genes de reparo do DNA

 Lesões no DNA
 Causas
 Espontâneas
 Toxicidade por produtos do metabolismo celular
 Toxicidade ambiental
 Conseqüências
 Mutações
 Aberrações cromossômicas
Genes de reparo do DNA
Genes de reparo do DNA
 Câncer colorretal
hereditário não polipóide
Genes de reparo do DNA
Câncer colorretal hereditário não-polipóide

 Nomenclatura
 Câncer colorretal hereditário não-polipóide – HNPCC
 Outros tipos tumorais

 Síndrome de Lynch
 Consenso
 Lynch I – somente CCR
 Lynch II – CCR e tumores extracolônicos

 Câncer colorretal hereditário familiar

 Com critérios diagnósticos e sem mutação
 Síndrome de Lynch

 CCR não polipóide

 1 em 600 a 2500 indivíduos

 Autossômica dominante
 Tumores sincrônicos e/ou
metacrônicos
 Tumores colônicos &
extra-colônicos  Idade precoce

 2 a 4% dos tumores colorretais  Predileção pelo cólon

direito
 Penetrância 80%
 Carcinogênese acelerada
Síndrome de Lynch
 Outros tumores
 Endométrio
 risco 10x maior, risco até 70a de 40-50%
 15 anos mais precoce,
 Ovário
 Estômago
 Células transicionais do trato uroepitelial (rim, ureter,
bexiga)
 SNC
 Trato hepatobiliar
 Intestino delgado
Síndrome de Lynch

Diagnóstico – Amsterdam II

Pelo menos 3 parentes com casos de tumores

associados ao HNPCC, sendo:
 1 parente de 1o. Grau dos outros 2
 Pelo menos 2 gerações sucessivas
 Pelo menos 1 < 50 anos
 Exclusão de FAP
 Avaliação anatomo-patológica
Síndrome de Lynch
critérios de suspeita – Bethesda revistos
CCR ou tumores relacionados em
qualquer idade em 2 ou mais
parentes de 1o. ou 2o. graus

CCR ou tumor relacionado em

idade < 50 a em pelo menos
1 parente de 1o. grau
CCR diagnosticado em
paciente < 50 a
Bethesda
revisto

Presença de CCR sincrônico,

metacrônico ou outro
tumor associado,
independente da idade CCR com histologia típica de MSI-H
em paciente < 60 anos
Síndrome de Lynch
 Instabilidade de microssatélites - MSI
 Seqüências repetidas
 Mudança no tamanho
 CACACACACA → CACA
 Deficiência no sistema de reparo (MMR)
 Comparação tecido tumoral e tecido normal/sangue
Instabilidade de microssatélites
Instabilidade de microssatélites

MSI Alto
> 30-40%
com instabilidade
MSI Baixo
< 30-40%
com instabilidade
MSS
estabilidade
Síndrome de Lynch
Genes envolvidos

 hMLH1 - 3p21
 PMS1 – 7p22
 hMSH2 - 2p16
 PMS2 – 7p22
 hMSH6 - 2p16
 hMLH3 – 14q24.3

 > 95% das mutações

 ~5% das mutações

 Metilação aberrante constitucional em hMLH1

Seguimento
Genes de reparo
Identificação de suspeitos

DETECÇÃO MUTAÇÃO

diagnóstico

detecção portadores
Avaliação oncogenética e
testes moleculares
Avaliação oncogenética

 Câncer hereditário ou familiar

 Diagnóstico

 Avaliação de risco

 Risco de recorrência e ocorrência de novos tumores

 Risco de transmissão da susceptibilidade
 Risco em indivíduos assintomáticos
 Auxílio no manejo de risco
 Opções de modificação do risco
 Opções de rastreamento e detecção precoce
 Opções de prevenção
 Suporte psicológico
Testes moleculares

 Critérios para indicação

 Aconselhamento genético pré e pós-teste
 Opções e indicações de testes genéticos
 Consentimento informado
 Implicações diagnósticas
 Implicações prognósticas
 Orientações para profissionais de saúde
Testes moleculares
Condições Implicações Limitações
Critérios Riscos Custo

Boa interpretação Impacto psicológico Sensibilidade

Influência no Impacto social Valor preditivo

manejo
Impacto econômico Inconclusão

Implicações éticas Técnica

Implicações legais Faixa etária
Consentimento Disponibilidade
informado
Quiz
 Início 46 anos

Início 52 anos Início 58 anos

Início 38 anos

Ca mama

Ca ovário
Teste molecular
Indivíduo afetado
Serviço de Oncogenética
Hospital Albert Einstein
fernandatl@einstein.br

Centro de Genética Médica

UNIFESP-EPM
Rua Coronel Lisboa 966
5085-0188