Sunteți pe pagina 1din 50

ANEMIILE HEMOLITICE

AUTOIMUNE
DR. TATIC AURELIA
Hemoliza = procesul de indepartare a eritrocitelor din
circulatie

Hemoliza fiziologica = indepartarea eritrocitelor imbatranite


(cu varsta peste 120 de zile)
Eritrocitele imbatranite :
- devin mai rigide → cordoanele S ⇒ stress metabolic
- hemoliza extravasculara (intratisulara) → indeparteaza
aproximativ 90% din eritrocitele senescente
- 5 – 10 % → hemoliza intravasculara
Hemoliza patologica actioneaza asupra tuturor
eritrocitelor aflate in circulatie
⇒ distrugere prematura a unui numar crescut de
eritrocite pe unitatea de timp
⇒scurtarea duratei de viata a eritrocitelor
⇒ cresterea compensatorie a productiei de eritrocite
de catre maduva osoasa
⇒hiperplazia seriei eritrocitare
⇒cresterea numarului de reticulocite.
Hemoliza compensata = distructie cronica
compensata in totalitate de productia de eritrocite
Hemoliza decompensata = distructia este mai mare
decat productia de eritrocite→anemie
Hemoliza extravasculara (h.e.v,)

mediata de fagocitarea eritrocitelor in macrofage tisulare - liza eritrocitelor


-degradarea Hb
⇒ recuperare pentru noi sinteze a componentelor structurale
- globina ⇒ aminoacizi folositi in sinteza de noi proteine
- hemul ⇒ Fe
⇒ inelul protoporfirinei ⇒ CO → aerul expirat
⇒bilirubina→ bila.
BI conjugare ac. glicuronic BD intestinul urobilinogen
(hepatocite) subtire reciclare
enterohepatica

excretie in urina
Hemoliza intravasculara (h.i.v.)

- reprezinta liza eritrocitelor in circulatie si eliberarea Hb direct in


plasma
- Hb libera disociaza in dimeri α β care vor fi eliminati din
circulatie pri doua mecanisme:
1) legarea de proteine transportoare: haptoglobina

hemopexina
serumalbumina
2) eliminarea renala
Haptoglobina (Hp)

- se leaga specific de globina

- prima proteina care intra in actiune

- titrul plasmatic 50-200 mg/dl


- complexul Hp-α β este eliminat in ficat

- scaderea titrului haptoglobinei este indicatorul cel mai fidel al hemolizei intravascu
( al aparitiei Hb in circulatie)

α β liberi in plasma = coloratia roz a plasmei


Hemopexina( Hpx) si serumalbumina

• se ataseaza specific pe hem


• moleculele de α β care nu se leaga de Hp sufera un
proces de oxidare a Fe ( Fe 3+) si dezasamblare in methem
si globina
• methemul se combina cu → Hpx ⇒ficat⇒BI
→ Serumalbumina ⇒
methemalbumina (bruna)
• Albumina nu poate transfera methemul in hepatocit si
persista in circulatie pana la aparitia altor molecule de Hpx
Eliminarea renala a dimerilor α β :

∀ α β → filtru glomerular → resorbiti de celulele epiteliale


din tubii proximali unde sunt degradati→Fe ramane la
acest nivel
• celulele epiteliale din stratul superficial, prin descuamare
ajung in urina finala si in sedimentul urinar
( hemosiderina urinara , coloratia Perls)
Puseu unic de h.i.v.

- Hb este decelata in plasma si urina cateva ore


- scaderea Hp dureaza cateva zile
- hemosiderina urinara dureaza cateva saptamani= indicator
valoros al h.i.v. cronic
- h.i.v brusca , masiva ⇒ mecanismul de resorbtie este
depasit ⇒Hb in urina finala ⇒urina rubinie
(hemoglobinurie)⇒carenta martiala
DIAGNOSTICUL DE ANEMIE HEMOLITICA:

♦Semne si simptome nespecifice:


subicter
hemoliza necompesata- anemie: paloare, astenie, ameteli,
acufene, palpitatii, dispnee
♦Confirmarea hemolizei: 1) cresterea BI
2) cresterea urobilinogenului urinar
3) reticulocitoza
4) hiperplazie eritroblastica a MO
♦precizarea mecanismului hemolizei

- inspectia plasmei in tubul de VSH (roz in h.i.v., icterica in h.e.v)


urinei galben inchis ( urobilinogen ↑) in h.e.v. / rubinie in
h.i.v.
Diferentierea de alte tipuri de anemie:

- anemie+ Ret↑, fara ↑BI = hemoragie


- anemie+ Ret↑+tablou leuco-eritroblastic : infectie severa,
invadarea maduvei cu celule neoplazice, mielofibroza
- anemie+ ↑BI +↓Ret= eritropoieza ineficienta ( liza
intramedulara a Ebl)
Inspectia frotiului de sange periferic
AHAI anemie normocroma
Hipocromia - hemoglobinopatie
- asocierea carentei de fier accidental sau h.i.v.
Sferocite: SE
AHAI
AH cu corpi Heinz
Hemoliza indusa de medicamente
Hipersplenism
Arsuri intinse
Hipofosfatemie
Schizocitoza - h.i.v.
- AHM : CID, PTT, SHU, HTA maligna, cancere
diseminate, eclampsie, hemangioame diseminate,
purtatori de valve metalice sau proteze vasculare
Frotiu de sange periferic
CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE
EXTRACORPUSCULARE:

I. PRIN ANTICORPI:
ALLOANTICORPI: posttransfuzional,boala hemolitica a nou-nascutului
AUTOANTICORPI: anemii hemolitice autoimune ( AHAI ) cu anticorpi
la cald si la rece , idiopatice si secundare

II. PRIN AGENTI INFECTIOSI: malarie, toxoplasma, Clostridiu Welchii


III. PRIN MEDICAMENTE
IV. PRIN AGENTI CHIMICI: Pb, Cu, Zn, As,
V. PRIN AGENTI FIZICI: arsuri intinse, radiatii ionizante
VI. PRIN FACTORI TRAUMATICI: proteze valvulare, CID, SHU,
PTT, hemoglobinuria de mars
VII. HIPERSPLENISM
ANEMII HEMOLITICE IMUNE

Formarea allo-Ac= raspuns imun normal fata de


antigene straine
Formarea auto-Ac= stare de boala, se produc
Ac impotriva Ag Er proprii. Hemolizeaza atat
asupra Ag Er proprii, cat si Er izocompatibile
(randament scazut al transfuziilor)
ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE (AHAI)

Atasarea auto-anticorpului ( auto-Ac) pe antigene (Ag) ale


membranei eritrocitare ⇒initierea hemolizei

AHAI CU ANTICORPI LA CALD Ig G, h.e.v

AHAI CU ANTICORPI LA RECE


-doua tipuri de auto-Ac
♦Boala cu aglutinine la rece (BAR) auto-Ac Ig M anti Ii,
h.e.v
♦Hemoglobinuria paraxistica a frigore (HPF)
auto-Ac bifazici Donath- Landsteiner de tip Ig G, anti
P⇒h.i.v. a eritrocitelor
AHAI
AHAI CU AC. LA CALD AHAI CU ANTICORPI LA RECE
AHAI IDIOPATICE 50% AHAI IDIOPATICE 10%
AHAI SECUNDARE 50% AHAI SECUNDARE 90%:
Boli cu substrat autoimun:
Boli cu substrat autoimun:
LED
boli de colagen, miastenia,
rectocolita hemoragica,
tiroidita, anemia Biermer Neoplasme limfoide:
Neoplasme limfoide: LLC LMNH , MW
LLC, LMNH, MM, LH Alte tumori:
Cancer pulmonar, colonic, ovarian,
Alte tumori: Chist dermoid de
sarcom Kaposi
ovar, cancer de ovar, cecal,
renal, mamar Infectii:
CMV, MI, hepatita, varicela, gripa,
Infectii:
Mycoplasma pneumonie, HIV,
CMV, MI, hepatita, varicela, gripa spirocheta, tripanosoma
Medicamente:
α -metl dopa, levodopa,
Testul Coombs
Testul Coombs direct:
- anti-ser preparat la animal
imunizat cu Ig umane ( ser uman
total/ Ig purificate Ig G, Ig M, Ig A
) sau cu fractiuni ale C’
- Er invelite in Ac. + “ anti ser “
preparat la un animal imunizat

Testul Coombs indirect:


- incubarea serului bolnavului cu
Er normale compatibile (fixarea
pasiva) Ac+AgEr
efectuarea testului Coombs
AHAI CU ANTICORPI LA CALD

- poate precede cu luni, ani semnele bolii de baza


- poate debuta concomitent cu boala de baza
- poate fi o complicatie tardiva a bolii de baza

Clinic:
- semnele bolii de baza
- debut insidios triada: anemie, subicter, urini hipercrome
- rar debut exlploziv: hipertermie, adinamie, dispnee, paloare, icter, +/-
hemoglobinurie( infectie virala)
- hemoliza pote fi declansata de stres: interventii chirurgicale, sarcina,
suprasolicitare psihica
- 1/3 din cazuri splenomegalie ( distrugere intrasplenica a eritrocitelor/
boala limfoproliferativa)
AHAI CU ANTICORPI LA CALD
(2)
Examene de laborator:
• Hemograma : - anemie+ reticulocitoza
- +/- leucocitoza, trombocitoza

• Frotiul de sange periferic: eritrocite policromatofile ( reticulocitoza)


modificari eritrocitare: microsferocite
• Markeri biochimici ai hemolizei : ↑BI, ↑LDH, urobilinogenurie

• Examenul de maduva este obligatoriu:


- hiperplazia seriei eritrocitare, morfologie normala/ semne ale deficitului de
folati( hemoliza intensa, de lunga durata)
- infiltrare limfoida moderata ( dereglare imuna)
pronuntata ( boala limfoproliferativa)
AHAI
AHAI cu LLC
AHAI cu PTI –sdr Evans
Auto-ac la cald :

- auto-ac IgG
- au specificitate anti Rh (E/e)
- nu activeaza C’
- Ag Er (Rh E/e ) + Ig G ⇒imunoaderenta la nivelul
macrofagelor de le nivelul splinei prin rec Fcγ ⇒h.e.v. +
aparitia sferocitelor
- 1 Mcf ingera 4-5 Er , Er care scapa in circulatie ⇒
microsferocite
- Ig G are doua brate scurte⇒ nu produc aglutinarea Er
( Ac incompleti)
AHAI CU ANTICORPI LA CALD (3)
Confirmarea mecanismului imun testul COOMBS = element
cheie de diagnostic
- ser antiglobulinic total (polispecific) +
- ser monospecific IgG+ (Ac IgG fixati pe eritrocite):
- antiserurile standard sunt necesare 200 molec IgG / er
→ test +
( densitate mai ↓ Ig ⇒ test -)
TCI + 80% auto-Ac liberi de plasma (% ↑ in circulatie de
molecule de auto-Ac)
IgG → specificitate pentru Ac anti Rh e, mai rar E;
exceptional alte specificitati
AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Tratament:
- forme minore – blocarea mecanismului hemolizei
- tintele tratamentului ⇒macrofagele – supresia receptorilor
de pe macrofage: - corticosteroizi
- Danazol
- Ig i.v.
⇒limfocitele producatoare de Ac:
- corticosteroizi
- Ciclofosfomida
- Azatioprina
Prednison

- doza de atac: 1–2 mg / kg/zi → raspunsuri promte in 5-7 zile


in 80% din cazuri ⇒ ameliorare clinica, cresterea Hb.

- dozele se mentin 3-4 saptamani ⇒ remisiune (Hb normala,


disparitia semnelor de hemoliza) → scaderea lenta a dozelor
cu 5-10 mg / saptamana pana la 10-15 mg in lunile 3-4.

- remisiunile sunt durabile in cca. 1/5 din cazuri.


Splenectomia :

- elimina fizic Mcf responsabile de clearance-ul eritrocitelor


invelite in auto-Ac si un esantion larg de limfocite
imunocompetente
- indicatii : - la bolnavii ce nu suporta corticoterapia
- rezistenta primara la cortizon
- raspunsuri partiale la doze mari de cortizon
- complicatii ale cortizonului
- 85% raspunsuri complete sau partiale ( + doze mici de cortizon)
- vaccin antipneumococic, antimeningococic
AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Imunosupresie cu - Ciclofosfamida 100-150mg/zi


- Imuran 125 mg/zi

Adjuvante ale tratamentului de atac:


- Danazol 400-600mg/zi +/- Prednison
- Ig G i.v. 400mg/kg C X 5zile

Transfuzii ME la bolnavii cu risc vital datorita anemiei,


eficienta moderata
BOALA CU AGLUTININE LA RECE
Clinic:
-acumularea auto-Ac in plasma determina tulburari de
vascozitate si curgerea sangelui
-vaso-ocluzie in teritoriile expuse la frig
-parestezii, acrocianoza, modificari severe tegumentare,
sindrom Raynaud-like, livedo reticularis, modificari trofice
tegumentare ( aspect cadaveric, degenerare trofica, necroza)
auto-Ac au specificitate anti Ii
auto-Ac din infectii sunt policlonali
auto-Ac din limfoproliferari sunt monoclonali
BAR –fenomen Raynaud
Auto ac la rece de tip Ig M
- determina aglutinarea Er. +/- activarea C’⇒fagocitoza Er
- sunt Ac. completi- aglutinarea Er
- determina aglutinarea eritrocitelor
- interactioneaza cu Ag de grup sanguin Ii la temperaturi
scazute
( aglutinine la rece) si activeaza C’pe calea clasica
- la temperaturi mai ridicate Ig M se desprinde de pe
suprafata Er , dar raman moleculele de C’ care se activeaza
din ce in ce mai mult odata cu crestera temperaturii
- amplitudinea termica= temperatura la care Ig M se
desprinde de pe Er ( sub 20°C)
- in organism aglutinarea este de obicei slaba si tranzitorie si
se produce mai frecvent in zonele periferice
Auto ac Ig M (2)

Ag Er(Ii) +Ig M ⇒activarea C’ prin atasarea C’1q pe un


situs specific al moleculei Ac

atasarea C’3 pe Er ⇒C’3a si C’3b
Er invelite in C’3b imunoaderenta pe rec. specifici de pe
celulele fagocitice Kupffer
Examene de laborator

1) semne de hemoliza
anemie (microsferocite)
↑ Ret
↑ BI
urobilinogenurie
2) autoaglutinarea in eprubeta sau pe lama la temperatura camerei
3) aglutinarea constanta la 4°C in mediu salin
4) titruri ridicate de aglutinine la rece in ser si determinarea amplitudinii
termice
5)TCD pozitiv cu ser polivalent si cu ser monospecific a-C’3d
6)TCD negativ cu ser monospecific a-IgG
HEMOLIZA LA RECE
frotiu de sange periferic
HEMOLIZA LA RECE
frotiu de sange periferic
Tratament:

formele primare:
- repaus in atmosfera calda
- imunosupresie :- Ciclofosfamida 100-200mg/zi p.o.
- - Clorambucil 2-4mg/zi
- Anticorpi monoclonali anti CD 20 – Rituximab
- Plasmafereza
- Prednisonul nu este eficace (nu influenteaza activitatea celulelor Kupffer)
- transfuziile trebuie evitate – risc de agravare a hemolizei (eritrocitele
transfuzate nu sunt “invelite” in C3d ⇒ vor fi rapid hemolizate).
- se efectueaza teste de compatibilitate la 37°C, administrare de cantitati mici
care vor fi incalzite.
HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA A FRIGORE
(HPF)

- 1-2% din AHAI


- forme clinice:
primare – foarte rare
secundare: apar - la copii dupa viroze (rujeola, oreion,
varicela, mononucleoza infectioasa)
- dupa sifilis secundar sau tertiar
- crize de hemoglobinurie
declansate de expunerea la frig
precedate de frison, febra, lombalgii difuze, crampe abdominale
HPF

- auto-Ac IgG anti P bifazici “Donath-Landsteiner”


Autohemolizina se ataseaza la rece de eritrocite impreuna cu C’
La cald auto-Ac se detaseaza de pe eritrocite, dar raman pe eritrocite
moleculele activate de C’ → cascada activarii ⇒ atacul de hemoliza
intravasculara
- TCD pozitiv cu ser anti C’
Testul pentru Ac bifazici Donath-Landsteiner +
- serul bolnavului se incubeaza la gheata 60’ cu eritrocite normale in
prezenta C’. D
- dupa incalzirea probei la 37°C se produce hemoliza

Tratament:
- tratamentul bolii de baza + incalzirea bolnavului
- transfuzii cu eritrocite spalate
ANEMII HEMOLITICE PRODUSE PRIN ALLOANTICORPI

1. hemoliza posttransfuzionala
2. boala hemolitica a nou-nascutului

1. Hemoliza posttransfuzionala
Alloanticorpii
- interactionaeaza cu Ag eritrocitare “de grup sangvin”, cel mai frecvent
sistemul AB0, Rh.
- apar in organismele lipsite de Ag respective, la un contact al organismului
cu Ag respectiv.
- in natura exista substante (alimente, bacterii) ce contin determinanti
antigenici comuni cu ai eritrocitelor din sistemul AB0 ⇒ imunizare “naturala”
a organsmului
- grup A → Ac anti B
- grup B → Ac anti A
- grup 0 → Ac anti AB
- grup AB → -
Hemoliza posttransfuzionala
- in sistemul Rh Ag sunt exprimate numai pe eritrocite, in mod normal nu exista Ac
anti antigene ale sistemului Rh.
- incompatibilitatea transfuzionala in sistemul AB0 apare la primul contact al
organismului cu Ag respectiv.
- incompatibilitatea transfuzionala in sistemul Rh necesita imunizare anti Rh, apare
la a doua expunere a organismului la Ag respectiv
- incompatibilitartea in sistemul AB0 este cea mai grava / mediata de alloAc tip
IgM ⇒ evenimente intravasculare severe:
aglutinare
hemoliza
CID ⇒ aglutinare activata de C’
- debut brusc cu stare de anxietate extrema, lombalgii, hemoglobinurie, ↓TA, febra,
afectare renala (anurie), soc.
- reactiile in sistemul Rh sunt mai usoare si mai lente: hipotermie / febra, frisoane.
- Ac de tip IgG → hemoliza la nivelul macrofagelor splenice.
Hemoliza posttransfuzionala

Tratament: oprirea transfuziei,


combaterea socului si a CID, asigurarea
diurezei osmotice.
- corticoterapie
- antipiretice
- hidratare + manitol ± dializa renala
2. Incompatibilitatea feto-materna = boala hemolitica a
nou-nascutului (BHNN)

- eritrocitele fetale exprima Ag eritrocitare mostenite de la tata, care


lipsesc din repertoriul antigenic al mamei
- trecerea eritrocitelor fetale prin placenta in sangele mamei ⇒
inducerea sintezei de Ac izoimuni la mama
- procesul incepe in luna a-III-a de gestatie, se amplifica in timpul
travaliului (mai ales in timpul manevrelor obstetricale)
- cele mai frecvente imunizari apar in sistemul AB0 (2/3 din cazuri) si
Rh (in special D care este foarte imunogen), dar si in alte sisteme
( Kell, Kidd, Duffy)
- imunizarea anti A sau anti B apare exclusiv la mame de grup 0
BHNN
imunizarea anti Rh apare la mame Rh negativ dupa sarcini cu feti Rh pozitiv
- primii nascuti nu fac aceasta boala hemolitica
- dupa fiecare sarcina cu feti Rh pozitiv mama se imunizeaza tot mai intens,
iar urmatorii copii fac boala hemolitica din ce in ce mai grava
- formele grave determina moartea intrauterina a fetilor cu aspect de
anasarca (hidrops fetal)
- la nastere fetii pot fi aparent normal, apoi apare icterul foarte intens
(hemoliza + deficienta fiziologica a glicuronoconjugarii bilirubinei in ficat)
- insuficienta cardiaca
- encefalopatie prin impregnare cu bilirubina a nucleilor cerebrali – tipat
continuu, convulsii, opistotonus
- tulburari respiratorii
⇒ sechele neurologice permanente
- diagnostic – testul Coombs
BHNN
Eritroblastoza fetala –
Incompatibilitate in sistemul
incompatibilitate in sistemul
ABO
Rh D
BHNN

Tratament:
- exsangvinotransfuzie cu sange Rh negativ
- albumina umana i.v. care atrage bilirubina din tesuturi
profilaxia serologica a izoimunizarii mamei Rh negative – Ig umana anti
Rh dupa prima nastere
nastere cezariana - daca titrul de Ac la gravida este mare
ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE
MEDICAMENTE

1) Mecanismul haptenic( tip penicilinic ):

Medicamentul + elemente ale membranei eritrocitare=


complexe haptenice

Ac anti-medicament( Ig G) invelesc eritrocitele ⇒h.e.v.

Ac evidentiati prin testul Coombs indirect cu eritrocite


preincubate cu medicamentul respectiv

Medicamente incriminate: cefalosporine, peniciline,


ampicilina, carbenicilina
ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE
MEDICAMENTE

2) Mecanism prin comlexe imune ( spectatorul inocent)

Medicamentul + proteinele plasmatice =conjugate imunogene care se


ataseaza pe eritrocit

Ac anti medicament de tip Ig M fixatori de C’

- eritrocitele sunt “spectatori inocenti”

⇒hemoliza mediata de C’ ♦h.i.v. daca activarea C’ este completa

♦h.e.v. mediata de C’3b

testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C’

Medicamente: chinina, chinidina, sulfonamide, rifampicina


ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE MEDICAMENTE

3) Mecanism autoimun:

Mediat de dereglarea supresiei clonelor B autoreactive

AutoAC Ig G anti Rh (e)

Testul Coombs direct anti Ig G pozitiv la 15% din bolnavii tratati


cu α metil dopa, dar numai 1-3% fac AHAI usoara

Medicamente: α meti dopa, levo dopa, hidantoina

Hemoliza indusa de medicamente inceteaza la intreruperea


medicamentului