Sunteți pe pagina 1din 79

PURPURA

TROMBOCITOPENICA

Conferenţiar Dr. Adriana Coliţă

1
PURPURA TROMBOCITOPENICA

SINDROM HEMORAGIC TR. < 150.000/mmc

“PURPURA”

TR. < 50.000/mmc


TR. < 30.000/mmc

TR. > 50.000/mmc


+
Alte anomalii ale
hemostazei

2
ASPECTE CLINICE IN RAPORT CU GRADUL TROMBOCITOPENIEI

Nr. trombocite / mmc Manifestari hemoragice


> 100.000 Absente
50.000 – 100.000 Dupa traume sau dupa interventii
chirurgicale

30.000 – 50. 000 Dupa traume minore


Sangerari spontane – rareori

< 30.000 Sangerari spontane – frecvent

< 10.000 Risc crescut de sangerari severe


( SNC )

3
PURPURA EXTRAVAZARE DE HEMATII

Localizare

Piele Mucoase

Petesii Epistaxis
Echimoze Gingivoragii
Bule hemoragice bucale
Metroragii
HDS
Hematurii

“USCATA” PURPURA “UMEDA”

! HEMORAGIE SNC

4
5
TROMBOCITE < 150.000 / mmc

• Repetarea numaratorii tr.

• Frotiul de sange recoltat fara anticoagulant

• False trombocitopenii

EDTA aglutinare plachetara

6
PSEUDOTROMBOCITOPENII

• 0.09 – 0.21 %
• Cauze: - aglutinare in vitro ( recoltare pe EDTA )
- atasare pe leucocite ( Sg, MO ) cu formare de rozete ( “satelitism” )

Aglutinarea: - creste cu timpul scurs pana la intinderea frotiului ( e max. la 90o )


- la to < 37o ( max. intre 22 si 4oC) ( “aglutinine” plachetare la rece )
- Mecanisme : 1. Atc. naturali “inocenti” ( IgG, IgA sau IgM ) care

recunosc epitopi expusi in prezenta EDTA : = pe complexul GPIIbIIIa


2. Asociere cu Atc. anticardiolipinici.

Satelitismul:

- semnificatie clinica neprecizata


- asociere mai frecventa cu B.A.I. 7
8
TROMBOCITOPENII

1. TULBURARE DE PRODUCTIE

- MK din MO : - Aplazie medulara


- Inlocuire ( LA, LM, MIELOM, CANCERE, FIBROZA )
- Toxice
- Infectii virale
- Trombocitopenii congenitale
- Trombocitopoieza “inefectiva”: - Deficit B12, acid folic
- Sindroame mielodisplazice
2. TULBURARE DE DISTRIBUTIE
- Splenomegalie congestiva
infiltrativa

3. TULBURARE DE DISTRUCTIE
- Imuna: - Autoimuna ( PTI idiopatica si secundara )
- Indusa de medicamente
- Alloimuna : post – transfuzionala
feto – materna
- Neimuna: - CID
- PTT / SHU
- vasculite
- proteze valvulare

4. PIERDERI NEINLOCUITE
9
TROMBOCITOPENII

Trombocitopenia asociata cu transfuziile masive ( dilutionala )

• dupa administrare de ME
• se coreleaza cu nr. de unitati de ME administrate in sangerari masive, in 24 h
ex. : 10 – 15 U. ME Tr 47.000 – 100.000 / mmc
~ 20 U. ME Tr 25.000 – 61.000 / mmc
• Mecanisme posibile: - pierdere neinlocuita de Tr.
- CID ( ? )
• Prevenire: administrare de MT daca nr. unitati de ME > 12 in 24 ore.

10
TROMBOCITE

SPLENOMEGALIE SPLINA NORMALA

M.O. M.O. M.O. M.O.


NORMALA ANORMALA ANORMALA NORMALA

SPLENOMEGALIE BOLI BOLI


CONGESTIVA HEMATOLOGICE HEMATOLOGICE

CIROZA HEPATICA LEUCEMII ANEMIE APLASTICA


TEZAURISMOZE LIMFOAME ANEMII REFRACTARE
TUMORA MIELOFIBROZA PRELEUCEMII
METASTAZE CANCER

SECHESTRARE TULBURARI TULBURARE DISTRUCTIE


CRESCUTA COMPLEXE PRODUCTIE CRESCUTA

IMUNA NEIMUNA
IDIOPATIC CID
ALLOANTICORPI PTT / SHU
MEDICAMENT VASCULITE
11
Trombocitopenie detectata de analizor automat

Confirmarea prin evaluarea frotiului de sange ( excluderea


pseudotrombocitopeniei )

Exista cauza evidenta pt. trombocitopenie ?


( chimioterapie / radioterapie recenta, splenomegalie, hemodilutie )

DA M.O. NU
( MK )

MK = MK = N sau
Infiltrare M.O.
Aplazie
Alte elemente ale M.O.

Normale Anormale

Distructie de Tr. in periferie Evaluare pt. boala


Se exclude CID, PTT, LES, medicamente hematologica primara

Wintrob` s Clinical Hematol., 2005 12


SINDROMUL DE PURPURA TROMBOCITOPENICA IMUNOLOGICA

1. NUMAR SCAZUT DE TROMBOCITE IN SANGE

2. NUMAR CRESCUT DE MK IN MADUVA OSOASA

3. SCURTAREA DURATEI DE VIATA A TROMBOCITELOR

4. PATOGENIE IMUNA.

13
PURPURELE TROMBOCITOPENICE AUTOIMUNE

I. PRIMARE ( IDIOPATICE ) : - ACUTE


- CRONICE

II. SECUNDARE asociate cu :

a ) Alte boli autoimune : - AHAI ( S. Evan’s)


- LES
- Poliartrita reumatoida
- Tiroidite

b) Boli limfoproliferative : - LLC


- Limfoame

c) Infectii : - HIV
- EBV

14
Cauze de trombocitopenie mediata imun

Primara
– Purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica
(acuta/cronica)
Secundara
– Boala autoimuna: LES, SAFL, HAI, tiroidita autoimuna
– Boli limfoproliferative: LLC, BH, LNH, LGL
– Infectii: HIV, helicobacter pylori
– Sindrom mielodisplazic
– Agamaglobulinemie, hipogamaglobulinemie, deficit de IgA
– Medicamente: chinidina, aur, heparina, penicilina,
penicilinamida, α -metildopa, sulfamethoxazol

15
FIZIOPATOLOGIA PTI ( Bithell T.S., 1993 )

COMPLEXE Atg. – Atc. ANTICORPI ANTITROMBOCITARI

“SENSIBILIZAREA”
TROMBOCITELOR LEZAREA AFECTAREA
MEGAKARIOCITELOR FUNCTIEI
TROMBOCITARE
ACCELERAREA
SECHESTRARII
SI DISTRUGERII Tr. PRODUCTIE DE Tr.

?
ACCELERAREA
PRODUCTIEI
COMPENSATORII DE Tr.

HIPERPLAZIE TULBURAREA
TROMBOCITOPENIE
MEGAKARIOCITARA HEMOSTAZEI
16
P.T.I.

COPII
VARSTA PTI
ADULTI

PRIMAR / IDIOPATIC

+ / - ALTA BOALA PTI


SECUNDAR

ACUT
DURATA BOLII PTI
CRONIC

> 6 LUNI; Tr. < 150.000 / MMC

17
P.T.I. ACUTA (TROMBOCITOPENIA POSTINFECTIOASA)

• DEBUT BRUTAL (Trombopenie severa)


• ISTORIC RECENT DE INFECTIE VIRALA ( Rubeola, Varicela, VEB)
• EVOLUTIE AUTOLIMITATA – recuperara spontana
- 2 / 3 dintre trombopenii; ~ 90% dintre trombopeniile la copil
- varsta : 2 – 5 ani; B / F = 1
- incidenta : sezonul rece
- patogenie : CIC
Adsorbtie de Atg. virale pe Tr.
Auto.Atc ( PTI cr. )
- caracteristic : sangerari grave ( instalate in ore )
bule hemoragice pe mucoasa bucala
splina palpabila ( ~ 10% cazuri )
infectii virale
vaccinari

Tr. < 20.000 / mmc


Durata de viata a Tr. scazuta ( ore )
IgG asociate cu Tr. ( CIC, Atc. )
Recuperare : saptamani – pana la 6 luni ( 90% cazuri )

> 6 l - 12 l PTI cr.


- tratament : CS; MT
IgG i.v. 18
19
P.T.I. CRONICA ( P.T.I. AUTOIMUNA )

- Cea mai frecventa boala hematologica nemaligna

- Boala adultului tanar ( 20 – 40 ani )

- B:F=1/3

- Debut insidios

- Evolutie cronica, autointretinuta


evolutie in timp spre alte boli autoimune

- Complicatii : hemoragii severe care ameninta viata

- Caracteristic : lung istoric de sangerari usoare sau moderate


evolutie fluctuanta
cazuri descoperite intamplator
nr. Tr. > 30.000 – 100.000 / mmc
remisiunea spontana : rara
risc crescut de sangerari la nivelul SNC.

20
DATE DE LABORATOR

• Nr. Trombocite scazut < 20.000 / mmc = PTI ac.


> 30.000 – 80.000 / mmc = PTI cr.
• Anizocitoza trombocitara
MACROTROMBOCITE = Tr. tinere ( productie accelerata ca raspuns la
distructie accelerata )
Ø3–4µ
VTM
• Nr. Eritrocite scazut - anemie normocitara post sangerare
- anemie hipocroma feripriva ( PTI cr. )
- AHAI ( Sdr. Evan`s )
• Nr. Leucocite : N sau crescut
FL : N
deviere la stanga ( sangerari )
Eozinofile crescute ( copii )
Limfocite crescute la copii, asemanatoare celor din Mo Inf.
• MO : MK crescute, forme tinere, bazofile
• TESTE DE HEMOSTAZA
TS RL + TPS RC
TH
PTTK, TQ, Fibrinogen : N

• Atc. anti-trombocitari ( Tirc. , T. Karpatkin, Capture P ) 21


TESTE PENTRU ANTICORPI ANTITROMBOCITARI
TESTE DE FAZA 1
( ser pacient + trombocite de control )
Agregare, aglutinare a Tr.
Reactii de eliberare din granule
Trombocitoliza Sensibilitate scazuta
Nespecifice
Fara valoare diagnostica

TESTE DE FAZA 2 - a
IgG asociata TR ( IgG. ATR )
IgG totale sau ale suprafetei TR
IgG. ATR : trombocitopenii imune si nonimune la persoane sanatoase

Sensibilitate 90%
Specificitate (nivelul Ig plamatice influenteaza cantitatea de IgG. ATR)
Nu pot diferentia trombocitopeniile imune de cele nonimune

TESTE DE FAZA 3 - a Immunobloting;


Atc. specifici GP trombocitare; Immunoprecipitation;
GP immobilisation assay
Sensibilitate scazuta
Specificitate
Nu sunt utile pentru screening 22
23
CRITERIILE DE DIAGNOSTIC – PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA

CRITERII CLINICE CRITERII DE LABORATOR

1. SANGERARI CUTANATE SI 4. TROMBOCITOPENIE CU NUMAR


MUCOASE CRESCUT DE MEGATROMBOCITE
2. ABSENTA SPLENOMEGALIEI 5. MK NORMALE SAU CRESCUTE IN
3. ABSENTA UNOR AFECTIUNI CARE MADUVA OSOASA
PRODUC TROMBOCITOPENIE 6. SUPRAVIETUIRE INTRAVASCULARA
SCURTATA A TROMBOCITELOR
7. NIVELE CRESCUTE DE ANTICORPI
ANTITROMBOCITARI.

24
DIAGNOSTICUL PTI SE FACE IN ETAPE SUCCESIVE

1. Trombocitopenie cu numar normal sau crescut de megakariocite in M.O.

2. Excluderea trombocitopeniilor prin tulburare de distributie, prin pierderi si


prin distructie neimunologica

3. Excluderea trombocitopeniilor imune secundare ( LED, boli


limfoproliferative, boli ale tiroidei … )

Stabilirea formei : acuta / cronica


criterii timp : 6 luni la adult
12 luni la copii.

25
CARACTERISTICI PTI LA COPII SI LA ADULT

COPII ADULTI

• F=B • F>B
• DEBUT BRUTAL • DEBUT INSIDIOS
• PRODROM INFECTIOS • ABSENTA PRODROM INFECTIOS
• > 80 % DIN CAZURI = • MAJORITATEA CAZURILOR =
FORME ACUTE FORME CRONICE ( Nr. Tr. <
150.000 / mmc PESTE 6 LUNI )
• FORME SECUNDARE FRECVENTE

26
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL P.T.I.
( George J.N. si col., 1994 )
 Numar fals scazut de trombocite
- Aglutinarea “in vitro” a trombocitelor produsa de aglutinine dependente de
EDTA sau de aglutinine la rece
- Trombocite gigante
 Cauze obisnuite de trombocitopenie
- Sarcina ( trombocitopenie gestationala, preeclampsie )
- Trombocitopenie indusa de medicamente ( heparina, chinina, chinidina,
sulfonamide )
- Hipersplenism asociat cu boala cronica de ficat
 Alte cauze de trombocitopenie care pot duce la confuzii cu PTI
- Mielodisplazia
- Trombocitopenii congenitale
- PTT si SHU
- CID
 Trombocitopenii asociate cu alte boli
- Boli autoimune ( LES )
- Boli limfoproliferative ( LLC, LNH ) 27
TROMBOCITE < 100.000

EVALUARE FROTIU SANGE

TROMBOCITOPENIE VERIFICATA TROMBOCITOPENIE FALSA

TESTE TRIAJ HEMOSTAZA

FACTORI DE COAGULARE TS , FRAGILITATE CAPILARA


MODIFICARI ALE
TCP
BOALA DE FICAT TROMBOCITULUI
RC
CID

M.O.
MK. N sau
MK .

HIPOPLAZIE MEDULARA ASPECTUL CLINIC


INFILTRATIE MEDULARA

DEBUT INSIDIOS +/ - SANGERARE


SANGERARE ACUTA

PTI ac. ; Sepsis; PTT PTI cr. ; Infectie HIV;


PTI medicamentoasa CID cr. ; Hipersplenism
P. post – transfuzionala transfuzii Boli de colagen.
28
masive
29
30
2005

Cines
31
PTI
PTI la
la adult
adult –– Tratamentul
Tratamentul iniţial
iniţial
 Puţine studii randomizate
 Traramentul trebuie decis pentru fiecare pacient
în parte
 Scop = oprirea sângerării
creşterea nr. de Tr. la nivel de siguranţă pt.
hemostază
prevenirea apariţiei de noi sângerări
prevenirea “cronicizării” bolii
 Pacienţii cu nr. Tr. > 30.000/µ L nu necesită tratament
decât dacă sunt supuşi unor
proceduri medicale care induc sângerări
Numărul “sigur” de trombocite după Ghidul Britanic
pentru tratamentul PTI:
Dentist ≥ 10x109/L
Extracţii ≥ 30x109/L
Chirurgie minoră ≥ 50x109/L
Chirurgie majoră ≥ 80x109/L
Naştere
Guidelines for thepe cale vaginală
investigation > 50x109/L*
and management (coagularea este
of idiopathic
32
normală)
thrombocytopenia purpura in adults, children and in pregnancy – Brit J
Prezentare: PTI acut ? PTI cronic ?

33
SSpitalizare
pitalizare si
si masuri
masuri generale
generale
Indicatii de spitalizare:
Sângerări severe ale mucoaselor (“purpura
umedă”), tegumentelor, hemoragii interne (g.i.,
hematurii)
Tr ≤ 10.000/µL - < 20.000/µL
Istoric de sângerări severe
Lipsă de complianţă a bolnavului
Prezenţa de factori predispozanţi la infecţie
Complicaţii ale terapiei
Măsuri generale
Oprirea oricărei medicaţii care inteferă cu funcţia TR
Controlul TA
Minimalizarea riscului de traumatisme
Tratamente cu efect local asupra sângerării:
- ac. epsilon aminocaproic pentru epistaxis
- progesteron pentru sângerări genitale
34
35
Masa
Masa trombocitară
trombocitară (MT)
(MT)
1 u MT de la un donator luat la întâmplare creşte
nr. Tr. cu 12.000/µ L
 pentru o hemostază eficientă (Tr >
50.000/µ L)
sunt necesare 4 unităţi de MT /m2
 la un adult cu 1,5 - 2 m2 sunt necesare 6-
Evaluarea
8 unităţi eficienţei:
MT
• numărarea Tr. la 1 oră (arată prezenţa
Tr. în circulaţie)
• numărarea Tr. la 20 ore (arată
supravieţuirea Tr. transfuzate
În cazul administrărilor
~ 65% din nr.peTr.termen lung:
prezente în prima
oră) • recoltarea prin afereză de la un donator
unic
(reduce riscul alloimunizării) 36
Terapia
Terapia presplenectomie
presplenectomie aa PTI
PTI la
la adult
adult

(Cines & Bussel, Blood, 2001,106, 2244-2251) 37


““Terapia
Terapia dedeprimă
primă linie”
linie”
Corticosteroizii
Corticosteroizii –– Doze
Dozestandard
standard
 Scad producţia de anticorpi
 Inhibă funcţia macrofagelor
(“splenectomie chimică”)
 Acţiune asupra peretelui capilar
 Cresc producţia de trombocite
Prednison
 Doza standard iniţială: 0,25 – 1,5 mg/kg/zi
 Răspuns imediat: 1-4 săpt.
 70% din pacienţi răspund cu o creştere a nr.de Tr. >
50.000/µ L
 Remisiune completă continuă: 10-30% din cazuri
 Remisiune parţială cu tratament de întreţinere: 10-
20% din cazuri
 Recădere la reducerea dozei sau oprirea
tratamentului
 Tratament de întreţinere: Doză < 10 mg/zi
 Efecte adverse: hipertensiune, hiperglicemie, ulcer
duodenal, hipopotasemie,
retenţie de apă şi sare, miopatie, osteoporoză, 38
Tratament
Tratament iniţial
iniţial cu
cu doze
doze mari
mari de
de Dexametazonă
Dexametazonă
(Cheng & col., NEJM, 2003, 349, 831)
 Studiu pe 125 cazuri consecutive de PTI nou
diagnosticaţi
 Criteriu de includere: Tr. < 20.000/µ L sau <
50.000/µ L + sângerări
 Schema de tratament:
Dexametazonă 40 mg/zi p.o. X 4 zile
 Răspuns bun imediat:
creşterea Tr. > 30.000/µ L şi
număr de Tr. > 50.000/µ L în ziua a 10-a de la
începerea tratamentului
şi oprirea sângerării
 Răspuns susţinut:
Tr. > 50.000/µ L la 6 luni de la începerea
tratamentului
 Rezultate:
85% răspunsuri bune imediate
din care 80% din pacienţi au avut Tr. ≥
100.000/µ L în ziua 10 50% dintre cei cu
răspuns bun imediat, au avut un răspuns susţinut
la 6 luni 39
recăderile s-au produs la cei cu Tr. <
40
(Cheng J & col., NEJM, 2003, 349, 831-6)
Blocarea
Blocarea sistemului
sistemului monocito/macrofagic
monocito/macrofagic cu
cu
doze
doze mari
mari de
de IgG
IgG iv
iv
IgG polivalente cu administrare iv
 Introdus în terapie în 1981 → PTI acută la copil
 Mecanism de acţiune:
Blocarea receptorilor Fc pe macrofage
Supresia producţiei de anticorpi antitrombocitari
Modulare răspun imun prin anticorpi antiidiotip care se leagă
la anticorpi antitromb.
Împiedică clearance-ul Tr. invelite de IgG prin activarea
inhibitorului recept.Fc Rγ IIb
 Răspuns:
La 75-80% din cazuri Tr. cresc în 48 ore > 50.000/µ L
şi în 60% din
cazuri cresc peste 100.000/µ L în ziua a 7-a
Efect 2-4 săpt.
Necesită repetarea perfuziei la 7-21 zile
 Doză:
1 g /kg/corp iv (perfuzie) x 2-3 zile
0,400 mg/kg corp iv x 5 zile
 Toxicitate:
Cefalee, rash, febră, rar meningită aseptică, hemoliză, tromboze,
insuf. renală,
 Indicaţii: reacţii anafilactice, (deficit
IgA) 41
Agent ideal în urgenţe care ameninţă viaţa
Anti
Anti DD:: Globuline
Globuline imune
imune Rho
Rho (( DD )) iv
iv

 Mecanism de acţiune:
Blocare sistem macrofagic de către eritrocitele sensibilizate
de IgG
Modulare sistem imun
 Doză:
50 µ g - 75µ g/kg iv. în 5 minute
 Răspuns:
Creşterea Tr. (> 20.000/µ l) la 80% din pacienţii RhD
(+) adulţi cu PTI
Creşterea Tr. se produce în 7 zile de tratament şi
persistă la 50% din cazuri
peste 21 zile şi la 30% peste 30 zile
(Scaradavou A & col., Semin Hemat, 2000, 37,
42-44)
 Ineficient la pacienţii RhD (-) şi la splenectomizaţi
 Toxicitate:
Anemie hemolitică cu scădere cu 1 g/dL a Hb; rar (<1%),
hemoliză iv. severă
42
 Indicaţii:
Diferenţa
Diferenţaîntre
întreimunoglobulinele
imunoglobulinelede deadministrare
administrareintravenoasă
intravenoasă
(IG
(IGiv)
iv)şi
şianti-D
anti-Dîn
înPTI
PTI

IG iv. Anti-D iv.


Răspuns la pacienţii cu Rh + -
(-)
Răspuns la splenectomizaţi + -

Rata creşterii trombocitelor Repede Lent


IG iv. 1 g/kg α 50 µ g/kg 24 ore 72 ore

Efect la pacienţi HIV+ - +


Creştere de durată a Tr. Nu Da
Receptor Fc implicat în FcR II b FcR III
efectul acut
43
44
PTI
PTI persistent
persistent
Două opţiuni terapeutice:
A. Tratament medical
B. Splenectomie

A.
A.Tratamentul
Tratamentul medical
medical
 Scopul: menţinerea numărului de Tr. la nivel de
siguranţă (20-30.000/µL)
fără sângerări
 Doze mici de Prednison (≤ 10 mg/zi)
 Perfuzii intermitente cu anti-D pentru a menţine
trombocitele la 30.000/µL
răspuns la 20-30% din cazuri cu amânarea
sau chiar evitarea splenectomiei)
 Anti CD20 (Rituximab): 375 mg/m2 sapt x 4
 Danazol: 10-15 mg/zi p.o.

 Tratamentul medical menţinut 3-12 luni după


diagnostic
 Decizie de splenectomie pentru cei care:
- nu au răspuns favorabil 45
- au intoleranţă pentru terapie
B.
B.Splenectomia
Splenectomia
 Tratament standard de “primă linie” sau de “a doua
linie”
 Recomandări:
- boală severă cu imposibilitate de a menţine Tr. la
un nivel de siguranţă
- efecte secundare severe ale terapiei anterioare
- îngrijirea medicală devine prea împovărătoare
pentru bolnav
- preferinţa bolnavului
 Alegerea momentului splenectomei:
Cines DB & Bussel JB (Blood, 2005, 106, 2244)
Recomandă splenectomia la 3 – 6 luni (dacă > 10
mg/zi de Prednison sunt
necesare pentru a menţine nr. de Tr. > 30.000 /µL

Perioade mai lungi (>12 luni) sub tratament de


menţinere (doze mici de
Prednison, anti-D – perfuzii intermitente
(Cooper N, Blood, 2002, 99, 1922) – subset de 46
Răspunsul la splenectomie
75% - 80% remisiuni complete fără terapie
 Recăderi: 25% - 40% într-un interval peste 5-10 ani
 Factori de predicţie ai răspunsului la splenectomie:
Nu răspund → pacienţi refractari total la multiple forme
de tratament,
pacienţii în vârstă şi cei cu sechestrare hepatică a
trombocitelor autologe
marcate cu Indiu
Un răspuns bun la IgG iv. se corelează cu răspunsul bun
la splenectomie;
nr. de Tr. > 500.000/µL în ziua a 7-a – 10-a se corelează
cu procent crescut
de remisiuni
 Complicaţii complete
care apar după ani: septicemii bacteriene
Mortalitatea:
fulminante (< 1%1%la(splenectomie
adult), prin laparotomie) şi 0,2%
(splenectomie laparoscopică)
atac ischemic cerebral, infarct miocardic, hipertensiune
Complicaţii imediate 12% (splenectomie prin laparotomie) şi
pulmonară
9,6% (splenectomie
 Prevenirea infecţiilor post splenectomie:
laparoscopică)
- vaccinare profilactică antipneumococică, anti H.
influenzae, anti-
meningococică cu cel puţin 2 săptămâni înainte de
splenectomie
47
- vaccinare anuală, antigripală
48
49
2005

Cines
50
PTI
PTI la
la adult
adult –– Tratamentul
Tratamentul iniţial
iniţial
 Puţine studii randomizate
 Traramentul trebuie decis pentru fiecare pacient
în parte
 Scop = oprirea sângerării
creşterea nr. de Tr. la nivel de siguranţă pt.
hemostază
prevenirea apariţiei de noi sângerări
prevenirea “cronicizării” bolii
 Pacienţii cu nr. Tr. > 30.000/µ L nu necesită tratament
decât dacă sunt supuşi unor
proceduri medicale care induc sângerări
Numărul “sigur” de trombocite după Ghidul Britanic
pentru tratamentul PTI:
Dentist ≥ 10x109/L
Extracţii ≥ 30x109/L
Chirurgie minoră ≥ 50x109/L
Chirurgie majoră ≥ 80x109/L
Naştere
Guidelines for thepe cale vaginală
investigation > 50x109/L*
and management (coagularea este
of idiopathic
51
normală)
thrombocytopenia purpura in adults, children and in pregnancy – Brit J
Prezentare: PTI acut ? PTI cronic ?

52
SSpitalizare
pitalizare si
si masuri
masuri generale
generale
Indicatii de spitalizare:
Sângerări severe ale mucoaselor (“purpura
umedă”), tegumentelor, hemoragii interne (g.i.,
hematurii)
Tr ≤ 10.000/µL - < 20.000/µL
Istoric de sângerări severe
Lipsă de complianţă a bolnavului
Prezenţa de factori predispozanţi la infecţie
Complicaţii ale terapiei
Măsuri generale
Oprirea oricărei medicaţii care inteferă cu funcţia TR
Controlul TA
Minimalizarea riscului de traumatisme
Tratamente cu efect local asupra sângerării:
- ac. epsilon aminocaproic pentru epistaxis
- progesteron pentru sângerări genitale
53
54
Masa
Masa trombocitară
trombocitară (MT)
(MT)
1 u MT de la un donator luat la întâmplare creşte
nr. Tr. cu 12.000/µ L
 pentru o hemostază eficientă (Tr >
50.000/µ L)
sunt necesare 4 unităţi de MT /m2
 la un adult cu 1,5 - 2 m2 sunt necesare 6-
Evaluarea
8 unităţi eficienţei:
MT
• numărarea Tr. la 1 oră (arată prezenţa
Tr. în circulaţie)
• numărarea Tr. la 20 ore (arată
supravieţuirea Tr. transfuzate
În cazul administrărilor
~ 65% din nr.peTr.termen lung:
prezente în prima
oră) • recoltarea prin afereză de la un donator
unic
(reduce riscul alloimunizării) 55
Terapia
Terapia presplenectomie
presplenectomie aa PTI
PTI la
la adult
adult

(Cines & Bussel, Blood, 2001,106, 2244-2251) 56


““Terapia
Terapia dedeprimă
primă linie”
linie”
Corticosteroizii
Corticosteroizii –– Doze
Dozestandard
standard
 Scad producţia de anticorpi
 Inhibă funcţia macrofagelor
(“splenectomie chimică”)
 Acţiune asupra peretelui capilar
 Cresc producţia de trombocite
Prednison
 Doza standard iniţială: 0,25 – 1,5 mg/kg/zi
 Răspuns imediat: 1-4 săpt.
 70% din pacienţi răspund cu o creştere a nr.de Tr. >
50.000/µ L
 Remisiune completă continuă: 10-30% din cazuri
 Remisiune parţială cu tratament de întreţinere: 10-
20% din cazuri
 Recădere la reducerea dozei sau oprirea
tratamentului
 Tratament de întreţinere: Doză < 10 mg/zi
 Efecte adverse: hipertensiune, hiperglicemie, ulcer
duodenal, hipopotasemie,
retenţie de apă şi sare, miopatie, osteoporoză, 57
Tratament
Tratament iniţial
iniţial cu
cu doze
doze mari
mari de
de Dexametazonă
Dexametazonă
(Cheng & col., NEJM, 2003, 349, 831)
 Studiu pe 125 cazuri consecutive de PTI nou
diagnosticaţi
 Criteriu de includere: Tr. < 20.000/µ L sau <
50.000/µ L + sângerări
 Schema de tratament:
Dexametazonă 40 mg/zi p.o. X 4 zile
 Răspuns bun imediat:
creşterea Tr. > 30.000/µ L şi
număr de Tr. > 50.000/µ L în ziua a 10-a de la
începerea tratamentului
şi oprirea sângerării
 Răspuns susţinut:
Tr. > 50.000/µ L la 6 luni de la începerea
tratamentului
 Rezultate:
85% răspunsuri bune imediate
din care 80% din pacienţi au avut Tr. ≥
100.000/µ L în ziua 10 50% dintre cei cu
răspuns bun imediat, au avut un răspuns susţinut
la 6 luni 58
recăderile s-au produs la cei cu Tr. <
59
(Cheng J & col., NEJM, 2003, 349, 831-6)
Blocarea
Blocarea sistemului
sistemului monocito/macrofagic
monocito/macrofagic cu
cu
doze
doze mari
mari de
de IgG
IgG iv
iv
IgG polivalente cu administrare iv
 Introdus în terapie în 1981 → PTI acută la copil
 Mecanism de acţiune:
Blocarea receptorilor Fc pe macrofage
Supresia producţiei de anticorpi antitrombocitari
Modulare răspun imun prin anticorpi antiidiotip care se leagă
la anticorpi antitromb.
Împiedică clearance-ul Tr. invelite de IgG prin activarea
inhibitorului recept.Fc Rγ IIb
 Răspuns:
La 75-80% din cazuri Tr. cresc în 48 ore > 50.000/µ L
şi în 60% din
cazuri cresc peste 100.000/µ L în ziua a 7-a
Efect 2-4 săpt.
Necesită repetarea perfuziei la 7-21 zile
 Doză:
1 g /kg/corp iv (perfuzie) x 2-3 zile
0,400 mg/kg corp iv x 5 zile
 Toxicitate:
Cefalee, rash, febră, rar meningită aseptică, hemoliză, tromboze,
insuf. renală,
 Indicaţii: reacţii anafilactice, (deficit
IgA) 60
Agent ideal în urgenţe care ameninţă viaţa
Anti
Anti DD:: Globuline
Globuline imune
imune Rho
Rho (( DD )) iv
iv

 Mecanism de acţiune:
Blocare sistem macrofagic de către eritrocitele sensibilizate
de IgG
Modulare sistem imun
 Doză:
50 µ g - 75µ g/kg iv. în 5 minute
 Răspuns:
Creşterea Tr. (> 20.000/µ l) la 80% din pacienţii RhD
(+) adulţi cu PTI
Creşterea Tr. se produce în 7 zile de tratament şi
persistă la 50% din cazuri
peste 21 zile şi la 30% peste 30 zile
(Scaradavou A & col., Semin Hemat, 2000, 37,
42-44)
 Ineficient la pacienţii RhD (-) şi la splenectomizaţi
 Toxicitate:
Anemie hemolitică cu scădere cu 1 g/dL a Hb; rar (<1%),
hemoliză iv. severă
61
 Indicaţii:
Diferenţa
Diferenţaîntre
întreimunoglobulinele
imunoglobulinelede deadministrare
administrareintravenoasă
intravenoasă
(IG
(IGiv)
iv)şi
şianti-D
anti-Dîn
înPTI
PTI

IG iv. Anti-D iv.


Răspuns la pacienţii cu Rh + -
(-)
Răspuns la splenectomizaţi + -

Rata creşterii trombocitelor Repede Lent


IG iv. 1 g/kg α 50 µ g/kg 24 ore 72 ore

Efect la pacienţi HIV+ - +


Creştere de durată a Tr. Nu Da
Receptor Fc implicat în FcR II b FcR III
efectul acut
62
63
PTI
PTI persistent
persistent
Două opţiuni terapeutice:
A. Tratament medical
B. Splenectomie

A.
A.Tratamentul
Tratamentul medical
medical
 Scopul: menţinerea numărului de Tr. la nivel de
siguranţă (20-30.000/µL)
fără sângerări
 Doze mici de Prednison (≤ 10 mg/zi)
 Perfuzii intermitente cu anti-D pentru a menţine
trombocitele la 30.000/µL
răspuns la 20-30% din cazuri cu amânarea
sau chiar evitarea splenectomiei)
 Anti CD20 (Rituximab): 375 mg/m2 sapt x 4
 Danazol: 10-15 mg/zi p.o.

 Tratamentul medical menţinut 3-12 luni după


diagnostic
 Decizie de splenectomie pentru cei care:
- nu au răspuns favorabil 64
- au intoleranţă pentru terapie
B.
B.Splenectomia
Splenectomia
 Tratament standard de “primă linie” sau de “a doua
linie”
 Recomandări:
- boală severă cu imposibilitate de a menţine Tr. la
un nivel de siguranţă
- efecte secundare severe ale terapiei anterioare
- îngrijirea medicală devine prea împovărătoare
pentru bolnav
- preferinţa bolnavului
 Alegerea momentului splenectomei:
Cines DB & Bussel JB (Blood, 2005, 106, 2244)
Recomandă splenectomia la 3 – 6 luni (dacă > 10
mg/zi de Prednison sunt
necesare pentru a menţine nr. de Tr. > 30.000 /µL

Perioade mai lungi (>12 luni) sub tratament de


menţinere (doze mici de
Prednison, anti-D – perfuzii intermitente
(Cooper N, Blood, 2002, 99, 1922) – subset de 65
Răspunsul la splenectomie
75% - 80% remisiuni complete fără terapie
 Recăderi: 25% - 40% într-un interval peste 5-10 ani
 Factori de predicţie ai răspunsului la splenectomie:
Nu răspund → pacienţi refractari total la multiple forme
de tratament,
pacienţii în vârstă şi cei cu sechestrare hepatică a
trombocitelor autologe
marcate cu Indiu
Un răspuns bun la IgG iv. se corelează cu răspunsul bun
la splenectomie;
nr. de Tr. > 500.000/µL în ziua a 7-a – 10-a se corelează
cu procent crescut
de remisiuni
 Complicaţii complete
care apar după ani: septicemii bacteriene
Mortalitatea:
fulminante (< 1%1%la(splenectomie
adult), prin laparotomie) şi 0,2%
(splenectomie laparoscopică)
atac ischemic cerebral, infarct miocardic, hipertensiune
Complicaţii imediate 12% (splenectomie prin laparotomie) şi
pulmonară
9,6% (splenectomie
 Prevenirea infecţiilor post splenectomie:
laparoscopică)
- vaccinare profilactică antipneumococică, anti H.
influenzae, anti-
meningococică cu cel puţin 2 săptămâni înainte de
splenectomie
66
- vaccinare anuală, antigripală
67
68
Aspecte
Aspecte ultrastructurale
ultrastructurale în
în spline
spline de
de PTI
PTI
69
Modificări tipice după splenectomie Splină accesorie evidenţiată prin
în eritrocite (“pitting” şi corpi Jolly). scintigramă cu tehneţiu Tc99m
la un pacient cu PTI în recădere.

70
TRATAMENTUL PTI CRONIC REFRACTAR (PTI-R)
PTI-R → persistenţa trombocitopeniei după tratamentul iniţial care
include şi splenectomia

30 - 40% din pacienţii adulţi nu au un răspuns la splenectomie sau


recad după splenectomie
Nu toţi aceşti pacienţi necesită tratament
Criterii pentru tratament : severitatea manifestărilor hemoragice şi
nu numărul de trombocite
Scopul tratamentului : atingerea unui număr hemostatic de
trombocite cu efecte toxice minime

Nu există studii randomizate care să susţină eficienţa uneia din


modalităţile de tratament

Agenţii terapeutici utilizaţi sunt :


1) Inhibitori ai clearance-ului trombocitar
(Prednison, IgG, Alcaloizi de Vinca, Danazol, Dapson, Colchicină)
2) Agenţi imunosupresivi :
(Azatioprina, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Micofenolat mofetil, SPD, Anti-CD20)
3) Agenţi noi :
Anti-CD20, Anti-CD154 (CD40L), Transplant de CSH, Trombopoietina

71
PTI-R
Mc Millan R (ASH 2004) recomandă următoarea secvenţă de linii de tratament :

I. Terapie de primă linie :


a) Corticosteroizi (în doze mici sau doze mari : Dexametazon 40 mg/zi x 4 zile la 28 zile,
6 cicluri
b) Corticosteroizi cu trecere la Colchicină (0,6 mg … p.o.) sau Dapson (75 mg/zi)
c) Danazol 200 mg x 3/zi p.o. 3-6 luni + corticosteroizi
d) Rituximab (375 mg/m2 i.v. / săpt. x 4 săpt.

II. Terapie de a doua linie :


Ciclofosfamida (150 mg/zi p.o.) 3- 6 luni
Azatioprină (150 mg/zi p.o. (12 - 18 luni)
Ciclosporină 1,25 - 2,5 mg/kg x 2/zi sub controlul nivelului de Ciclosporină sau/şi creatinină
Micofenolat mofetil 500 mg x 2/zi

III. Terapie de a treia linie → pentru pacienţi cu sângerări care le ameninţă viaţa şi
trombocite < 10.000/µ L
Ciclofosfamidă în doze mari 1000 mg/ m2 i.v. la interval de 4 săpt.
Terapie combinată (CVP, CHOP)
Terapie “experimentală”
- Transplant de celule stem hematopoietice
- Factori de creştere trombopoietici
- AMG 531 - moleculă care activează receptorul trombopoietinei
72
TTratamentul
ratamentul ppoossttplenectomie
plenectomie aall PTI
PTI la
la adult
adult

(Cines & Bussel, Blood, 2001,106, 2244-2251) 73


Tratamentul
Tratamentul “combinat”
“combinat” în
în PTI-R
PTI-R
(Bussel JB, ASH, 2001)
Tratament iniţial:
 IG iv. 1g/kg; Solumedrol 1 g (30 mg/kg)
VCR 0,03 mg/kg (1-1,5 mg PIV) şi /sau Anti-
D 75 µ g/kg
 70% răspunsuri rapide la pacienţii cu PTI-R
care nu răspund la
IG iv. singure

Tratament de întreţinere:
 Danazol 600-800 mg/zi şi Azathioprină* 2
mg/kg/zi
* Poate fi înlocuit cu:
Ciclosporină, Dapson, CellCept, Ciclofosfamidă
 70% răspunsuri după 3-4- luni
 Se reduce treptat doza de Danazol şi/sau
Azathioprină 74
 Rata răspunsului pe termen lung ?
RITUXIMAB (anti CD20) în PTI
Cooper N.şi col., Br.J. Haemat., 2004, 125, 232
57 pacienţi adulţi cu PTI cronică
Trombocite < 30.000 /µ L
Tratamente anterioare ≥ 2 ; 31 splenectomizaţi
RITUXIMAB 375 mg/m2/ săpt. x 4 săpt.
REZULTATE : 31 (54%) răspunsuri → Trombocite > 50 x 109/L
18 → RC (Trombocite : 150 x 109/L)
13 → RP (Trombocite 50 - 150 109/L)
RASPUNS la 8 săpt. după prima perfuzie
16/18 cu RC → RC la 72,5 săpt.
15/16 cu RC > 1 an de la prima perfuzie
EFECTE ADVERSE grad 1-2
Limfocite B < 0,03 x 109/L

(Cooper N.şi col., 2004) ( Blood, 2001, 98, 75


955)
Helicobacter
Helicobacter pylori
pylori şi
şi PTI
PTI cronic
cronic
Eradicarea
Eradicareainfecţiei
infecţieicu
cuH.
H.Pylori
Pylorila
lapacienţii
pacienţiicu
cuPTI
PTIduc
ducla
lacreşterea
creştereanr.
nr.de
deTr.:
Tr.:

(Jarque I. & col., BJ of Haem, 2001,115, 1002)


76
77
78
Tratamente
Tratamenteîn
înPTI
PTI
Mecanisme
Mecanismedede
acţiune
acţiune
(Cines
(Cines&&col.
col., ,NEJM,
NEJM,
2002,
2002,345
345, ,995)
995)

79