Antimicticos

Farmacologa Clnica, Tercer Ao.

Antimicticos
Los hongos son eucariotas con paredes celulares
nicas que contienen glucanos y quitina y para su
erradicacin se necesitan diversos mtodos
diferentes a los que se aplican en el tratamiento de
las infecciones bacterianas. Los antimicticos
disponibles tienen efectos sobre la sntesis de
membrana y los componentes de la pared celular,
la permeabilidad de la membrana, la sntesis de
cidos nucleicos y la funcin del microtubulo y el
huso mittico.

Antimicticos sistmicos:
Frmacos sistmicos para el tratamiento de las
infecciones micticas invasivas profundas.
Anfotericina B
Es miembro de una familia conformada por aproximadamente 200
compuestos macrolidos polienicos que tienen actividad antimictica.
Anfotericina B es un macrolido derivado de heptano que contiene siete
enlaces dobles conjugados en la posicin trans y 3-amino-3-6didesoximanosa (micosamina) conectados al anillo principal por un
enlace glucosidico.
Formulaciones de frmacos. En la actualidad se comercializan cuatro
formulaciones de anfotericina B: anfotericina B convencional (C-AMB,
conventional amphotericin B), anfotericina B liposomica (L-AMB,
liposomal amphotericin B); complejo lpido de anfotericina B (ABLC,

C-AMB
(anfotericina B convencional). La anfotericina B es insoluble en agua
pero se formula para infusin intravenosa en un complejo con la sal
biliar desoxicolato. El complejo se comercializa como talco liofilizado
para la inyeccin. La C-AMB forma coloide en agua y las partculas en
gran parte tienen un dimetro <0.4 m. Los filtros en los catteres de
venoclisis que atrapan partculas >0.22 m de dimetro eliminaran
cantidades importantes de frmaco. El aadir electrolitos a las
soluciones de venoclisis hace que el coloide experimente agregacin.
ABCD
La dispersin coloidal de anfotericina B contiene cantidades
aproximadamente equimolares de anfotericina B y colesterilsulfato
formuladas para inyeccin. Al igual que C-AMB, ABCD forma una
solucin coloidal cuando se dispersa en solucin acuosa. ABCD
proporciona concentraciones sanguneas mucho mas bajas que C-AMB
en ratones y seres humanos. En un estudio realizado en pacientes con
fiebre neutropenica en que se comparo ABCD diariamente (4 mg/kg)
con C-AMB (0.8 mg/kg), el escalofri y la hipoxemia fueron

La anfotericina B liposomica es una formulacin microvesicular unilamelar

de anfotericina B. El frmaco se comercializa como un polvo liofilizado, el
cual es reconstituido con agua esteril para inyeccin. Las concentraciones
sanguneas despus de la venoclisis son casi equivalentes a las que se
obtienen con C-AMB, y puesto que se puede usar L-AMB en dosis mas
altas, se han alcanzado concentraciones sanguneas que superan las
obtenidas con C-AMB. La acumulacin de anfotericina B en el hgado y en
el bazo es mayor con L-AMB que con C-AMB. Los efectos secundarios
comprenden nefrotoxicidad, hipopotasiemia y reacciones relacionadas con
la venoclisis como fiebre, escalofri, hipoxia, hipotensin e hipertensin,
pero estos no suelen desencadenar la suspensin del frmaco.
L-AMB esta autorizada para el tratamiento inicial de la meningitis
criptocococica en pacientes con SIDA y se enumera como una alternativa a
C-AMB para el tratamiento de induccin de la histoplasmosis diseminada y
la meningoencefalitis criptocococica en pacientes con SIDA . La dosis
intravenosa diaria que se recomienda para el tratamiento emprico es 3
mg/kg; para tratar las micosis, la dosis es de 3 a 5 mg/kg. Se administra el
frmaco con dextrosa en agua al 5%, y las dosis iniciales se aplican en una

ABLC
(abelcet). El complejo lipdico de anfotericina B es un complejo de
anfotericina B con lpidos (dimiristoilfosfatidilcolina y
dimiristoilfosfatidilglicerol). Se administra ABLC en una dosis de
5 mg/kg con dextrosa en agua al 5% en una venoclisis que se administra
una vez al da durante 2 h. Las concentraciones sanguneas de
anfotericina B son mucho menores con ABLC que con la misma dosis de CAMB. ABLC es eficaz en diversas micosis, con la posible
excepcin de la meningitis criptocococica. El frmaco esta autorizado para
el tratamiento de ultimo recurso de las micosis profundas.

Mecanismo de Accin
La actividad antimictica de anfotericina B depende principalmente de su
unin a una fraccin de esterol, en especial ergosterol en la membrana de
hongos sensibles. Debido a su interaccin con estos esteroles, los polienos
al parecer forman poros o canales que incrementan la permeabilidad de la
membrana, permitiendo la fuga de diversas molculas pequeas.
Actividad antimictica.
La anfotericina B tiene actividad clnica til contra especies de Cndida,
Cryptococcus neoformans, Blastomy-ces dermatitidis, Histoplasma
capsulatum, Sporothrix schenkii,
especies de Coccidioides, Paracoccidioides braziliensis, especies de
Aspergillus, Penicillum marneffei y los hongos que producen la
mucormicosis. La anfotericina B tiene escasa actividad contra los

Absorcin, Distribucin y Excrecin.

La absorcin de todas las formulaciones de anfotericina B a travs del
tubo digestivo es insignificante. Las propiedades farmacocinticas son
muy diferentes entre los preparados con L-AMB que alcanzan las
concentraciones plasmticas mas altas en dosis teraputicas C-AMB es
liberada de su complejo con desoxicolato en el torrente sanguneo y la
anfotericina B que permanece en el plasma se une a la protena en mas
de 90%, en gran parte a la lipoprotena . La excrecin hacia la orina es
insignificante con todas las formulaciones. La hiperazoemia, la
insuficiencia heptica o la hemodilisis no tienen una repercusin
cuantificable en las concentraciones plasmticas. Las concentraciones de
anfotericina B (a travs de C-AMB) en los lquidos de pleura, peritoneo y
sinovia inflamados y humor acuoso representan casi dos terceras partes
las concentraciones mnimas en el plasma. Una escasa cantidad de

Resistencia mictica.
Algunas cepas de Cndida lusitaniae han sido relativamente resistentes a la
anfotericina B. Aspergillus terreus y tal vez Aspergillus nidulans pueden ser mas
resistentes a la anfotericina B que otras especies del genero Aspergillus .Las
mutantes seleccionadas in vitro para la resistencia a la nistatina (un antimicotico de
polieno descrito mas adelante) o anfotericina B reemplazan el ergosterol con
determinados esteroles precursores. La rareza de la resistencia importante a la
anfotericina B que se origina durante el tratamiento no ha dejado claro si las
mutantes
con deficiencia de ergosterol retienen suficiente patogenicidad para
Efectos secundarios.
sobrevivir en los tejidos profundos.
Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B
intravenosa son fiebre y escalofri. Las reacciones relacionadas con la infusin
intravenosa son peores con ABCD, levemente menores con C-C-AMB, menores con
ABLC y mnimas con L-AMB. Asimismo, se puede presentar taquipnea y estridor
respiratorio o hipotensin moderada, pero es infrecuente
el broncoespasmo verdadero o la anafilaxia. Los pacientes con cardiopata o
neumopatia preexistentes pueden no tolerar bien las necesidades metablicas de
la reaccin y presentar hipoxia o hipotensin La anemia hipocromica y normocitica
suele presentarse durante el tratamiento con C-AMB. La anemia es menor con las
formulaciones lipdicas y por lo general no se observa en el lapso de las primeras
dos semanas. La anemia muy probablemente se debe a una menor produccin de
eritropoyetina.

Fluctisona
Aspectos qumicos. La flucitosina es 5-fluorocitosina, una pirimidina fluorada
relacionada con el fluorouracilo y la floxuridina.
Mecanismo de accin.
Todos los hongos susceptibles son capaces de desaminar la flucitosina en 5fluorouracilo un potente antimetabolito que se utiliza en la quimioterapia
antineoplsica. El fluorouracilo es metabolizado primero a 5-fluorouracilo- ribosa
monofosfato (5-FUMP) por la enzima uracilo fosforribosil transferasa (UPRTasa, uracil
phosphoribosyl transferase; tambin llamada uridina monofosfato pirofosforilasa). Al
igual que en las clulas de mamfero, el 5-FUMP es luego incorporado en el RNA (a
travs de la sntesis de 5-fuorouridina trifosfato) o metabolizado a 5-fluoro-2desoxirudina-5-mofosfato (5-FdUMP), un potente inhibidor de la timidilato sintetasa.
La sntesis de DNA se altera como resultado final de esta ultima reaccin. La accin
selectiva de la flucitosina se debe a la falta de una citosina desaminasa en las clulas
de mamfero, que impide el metabolismo hacia fluorouracilo.

Actividad antimictica
La flucitosina tiene una actividad clnicamente til contra Cryptococcus
neoformans, especies del genero Cndida y los hongos que causan la
cromoblastomicosis. Dentro de estas especies, la determinacin de la
susceptibilidad in vitro ha dependido en alto grado del mtodo utilizado y las
pruebas de susceptibilidad realizadas en cepas obtenidas antes del
tratamiento
no se han correlacionado con la evolucin clnica.
Absorcin, distribucin y excrecin.
La flucitosina se absorbe rpida y satisfactoriamente en el tubo digestivo.
Tiene una amplia
distribucin en el organismo, con un volumen de distribucin que se
aproxima al del agua corporal total y se une en grado mnimo a las
protenas plasmticas. La concentracin plasmtica mxima en los
pacientes con funcin renal normal es ~70 a 80 g/ml, y se
alcanza 1 a 2 h despus de una dosis de 37.5 mg/kg. Aproximadamente
80% de una determinada dosis es excretada sin cambio.

Efectos secundarios.
La flucitosina puede deprimir la medula sea y desencadenar
leucopenia y trombocitopenia; los pacientes son mas propensos a
esta complicacin si tienen un trastorno hematolgicosubyacente, se
estn tratando con radioterapia o frmacos que lesionan la medula
sea o tienen un antecedente de tratamiento con estos frmacos. Se
han observado otros efectos secundarios (entre ellos exantema,
nausea, vomito, diarrea y enterocolitis grave).
La toxicidad es mas frecuente en los pacientes con SIDA o
hiperazoemia (incluidos los que estn recibiendo al mismo tiempo
anfotericina B) y cuando las concentraciones plasmticas del frmaco
sobrepasan 100 g/ml. La toxicidad puede deberse a la conversin de
flucitosina en 5-fluorouracilo por la microflora del intestino del
hospedero.

Imidazoles y Triazoles
Los antimicticos azlicos comprenden dos clases amplias, los imidazoles y
los triazoles, que comparten la misma actividad antimictica y mecanismo de
accin. Los triazoles sistmicos son metabolizados con ms lentitud y tienen
menos efectos sobre la sntesis de esterol humano que los imidazoles,
Imidazoles.
clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol,
sertaconazol y sulconazol;
Triazoles: terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol e
isavuconazol (un frmaco experimental).

Mecanismo de Accion
El principal efecto de los imidazoles y triazoles sobre los hongos es la
inhibicin de la 14--esterol desmetilasa, un CYP microsmico (fig. 57-1). Por
consiguiente, los imidazoles y los triazoles alteran la biosntesis de ergosterol
para la membrana citoplsmica y desencadenan la acumulacin de 14-metilesteroles. Estos metilesteroles pueden destruir el ensamble ntimo de
acilcadenas de fosfolpidos y alterar las funciones de algunos sistemas de
enzimas ligados a la membrana e inhibir de esta manera el desarrollo de los
hongos

Ketoconazol
Administrado por va oral, se ha reemplazado con itraconazol para el
tratamiento de todas las micosis, excepto cuando su costo menor supera la
ventaja del itraconazol.
Este ltimo carece de la supresin de corticoesteroide que produce el primero
y del que a la vez retiene la mayor parte de las propiedades farmacolgicas y
la actividad antimictica de ms amplio espectro. A veces se utiliza ketoconazol
para inhibir la produccin excesiva de glucocorticoides en los pacientes con
sndrome de Cushing
Su absorcion depende del pH. No penetra en LCR. Teratogenico

Itraconazol
La forma del frmaco en cpsula se absorbe mejor en el estado alimentado,
pero la solucin oral se absorbe mejor en el estado de ayuno, proporcionando
concentraciones plasmticas mximas >150% de las obtenidas con la cpsula.
El itraconazol se metaboliza en el hgado.
El itraconazol no es carcingeno y no se debe utilizar en el tratamiento de la
onicomicosis durante el embarazo o en las mujeres que estn considerando
embarazarse (categora C).

Itraconazol, Usos Teraputicos

El itraconazol es el frmaco de eleccin en los pacientes con infecciones no
menngeas indoloras debidas a B. dermatitidis, H. capsulatum, P. braziliensis y C.
immiti.
La solucin de itraconazol es eficaz y est autorizada para utilizarse en la
candidosis bucofarngea y esofgica. Debido a que la solucin tiene ms efectos
secundarios digestivos que los comprimidos de fluconazol, suele reservarse la
solucin de itraconazol para los pacientes que no responden al fluconazol.
Entre los efectos secundarios destaca la hepatotoxicidad importante pocas veces
ha desencadenado insuficiencia heptica y muerte. Si ocurren sntomas de
hepatotoxicidad se debe suspender el frmaco y evaluar la funcin heptica Si no
hay frmacos que interacten, las cpsulas de itraconazol y la suspensin son
bien toleradas en dosis de 200 mg al da

Fluconazol
El fluconazol se absorbe casi por completo en el tubo digestivo.
Las concentraciones plasmticas mximas son de 4 a 8 g/ml despus de
dosis repetidas de 100 mg. La excrecin renal contribuye a >90% de la
eliminacin y la t de eliminacin es de 25 a 30 h. El fluconazol se difunde con
facilidad hacia los lquidos corporales, lo que comprende leche materna,
esputo y saliva; las concentraciones en el lquido cefalorraqudeo pueden
alcanzar 50 a 90% de los valores simultneos en el plasma.

Fluconazol, Usos teraputicos.

La dosis diaria de fluconazol se debe basar en el microorganismo infeccioso y la
respuesta del paciente al tratamiento. Las dosis recomendadas por lo general son
50 a 400 mg una vez al da por VO o IV. Por lo regular se administra una dosis de
carga dos veces mayor que la dosis de mantenimiento diario en el primer da de
tratamiento
Candidosis.
El fluconazol, en dosis de 200 mg en el primer da y luego 100 mg al da durante un
mnimo de dos semanas, es eficaz en la candidosis bucofarngea. Se han utilizado
dosis de 100 a 200 mg al da para disminuir la candiduria en los pacientes con alto
riesgo. Una sola dosis de 150 mg es eficaz en la candidosis vaginal no complicada

Criptococosis.
De acuerdo con las directrices de la Infectious Disease Society of America
(IDSA) (Perfect et al., 2010), se utiliza fluconazol en dosis de 400 mg al da
durante las primeras ocho semanas en el tratamiento de la meningitis
criptococcica en pacientes con SIDA despus de la estabilizacin de su estado
clnico con anfotericina B intravenosa durante un mnimo de dos semanas.
Despus de ocho semanas en los pacientes que ya no tienen sntomas, se
reduce la dosis a 200 mg al da y se contina por tiempo indefinido. Si el
paciente ha concluido 12 meses de tratamiento para la criptococosis, responde
al tratamiento antirretroviral de gran actividad, tiene una cifra de CD4 mantenida
en >200/mm3 durante un mnimo de seis meses y no tiene sntomas de
meningitis criptococcica, es adecuado suspender el fluconazol de
mantenimiento mientras persista la respuesta en los linfocitos CD

Voriconazol
Anti fngico triazlico de amplio espectro. Inhibidor de la sntesis de
ergosterol
Va oral, IV.
Mecanismo de accin: idntico a los imidazoles, aunque con mayor
especificidad de unin a enzima diana. El metabolismo ocurre a travs de la
enzima CYP2C19 y en menor grado la CYP2C9.
INTERCCIONES FARMACOLOGICAS
Los inhibidores o los activadores de estos CYP pueden aumentar o reducir las
concentraciones .

Usos teraputicos
Tratamiento primario para la aspergilosis invasiva
Candidosis esofagica
Tratamiento inicial de candidemia
Tratamiento de rescate en pacientes con infeccion por
Pseudallescheria boydii

Efectos Secundarios
Categora D
Alucinaciones visuales o auditivas
Reacciones anafilactoides
DOSIS
IV: 6 mg/kg cada 12 hras en dos dosis, seguida de 3 a 4
mg/kg cada 12 hras.

Posoconazol
Actividad contra las levaduras y hongos filamentosos, incluidos los
hongos
causantes
de
las
mucormicosis

ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION

Suspensin de sabor a cereza que contiene 40 mg/ml.
Las concentraciones de equilibrio dinmico en un lapso de siete a diez
das.

Usos
Profilaxis contra candidosis y aspergilosis en pacientes mayores de
tres aos de edad que tienen neutropenia prolongada.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS:
Inhibe al CYP3A4
EFECTOS SECUNDARIOS
Nauseas
Vomito
Diarrea
Dolor abdominal

Equinocandinas
La actividad biolgica estaba dirigida contra la formacin
de 1,3--D-glucanos en la pared celular micotica
Estn autorizadas tres equinocandinas para la aplicacin
clnica, a saber:
Caspofungina
Anidulafungina
Micafungina

Caspofungina
METABOLISMO Y EXCRECION: hidrolisis y N-acetilacion con excrecin de
metabolitos en la orina y las heces.
USOS TERAPEUTICOS:
Tratamiento inicial de la candidosis de invasin profunda y como tratamiento de
rescate en los pacientes con aspergilosis invasiva.
EFECTOS SECUNDARIOS:
Flebitis en el lugar de la inyeccin intravenosa
DOSIS: En la candidemia y en el tratamiento de la aspergilosis
Dosis inicial: 70 mg seguida de 50 mg al da

Antimicoticos Topicos
El tratamiento tpico es til en muchas infecciones tpicas superficiales, es decir, las circunscritas al estrato
crneo, la mucosa epidermoide o la crnea. Estas enfermedades comprenden dermatofitosis (tia),
candidosis, tia versicolor, piedra, tia negra y queratitis mictica.
La administracin tpica de antimicticos por lo general no da resultado en las micosis de las uas
(onicomicosis) y el cabello (tia de la cabeza) y no es til en el tratamiento de las micosis subcutneas, como
la esporotricosis y la cromoblastomicosis.
La eficacia de los antimicticos tpicos en el tratamiento de las micosis superficiales depende no slo del tipo
de lesin y del mecanismo de accin del frmaco sino tambin de la viscosidad, la hidrofobicidad y la acidez
de la formulacin.
Entre los compuestos tpicos, la formulacin preferida para la aplicacin cutnea suele ser una crema o una
solucin. Los ungentos son sucios y demasiado oclusivos para las lesiones intertriginosas maceradas o
fisuradas. El empleo de polvos, sean aplicados mediante frascos agitables o aerosoles, en gran parte se limita
a los pies y las lesiones hmedas de la ingle y otras zonas intertriginosas.

Imidazoles y Triazoles topicos

Estas clases de frmacos ntimamente relacionadas son antimicticos
sintticos que se utilizan en forma tpica y sistmica. Las indicaciones para su
uso tpico son tia, tia versicolor y candidosis mucocutnea.
Los preparados para uso cutneo descritos ms adelante son eficaces en la
tia corporal, la tia del pie, la tia crural, la tia versicolor y la candidosis
cutnea. Se deben aplicar dos veces al da durante tres a seis semanas.
Aplicacin vaginal. Las cremas vaginales, los supositorios y los comprimidos
para la candidosis vaginal se utilizan todos una vez al da durante uno a siete
das, de preferencia a la hora de acostarse para facilitar su retencin. Ninguno
es til en la tricomoniasis, pese a cierta actividad in vitro. La mayor parte de las
cremas vaginales se administran en cantidades de 5 g.

Clotrimazol
El clotrimazol se absorbe <0.5% despus de la aplicacin en la piel ntegra. En
la vagina, se absorbe 3 a 10%. Las concentraciones fungicidas permanecen en
la vagina hasta por tres das despus de la aplicacin del frmaco. La pequea
cantidad que se absorbe es metabolizada en el hgado y excretada en la bilis.
En los adultos, una dosis oral de 200 mg/da al principio dar lugar a
concentraciones plasmticas de 0.2 a 0.35 g/ml, seguidas de una declinacin
progresiva.

Usos terapeuticos
El clotrimazol se comercializa como una crema al 1%, locin, polvo, solucin
de aerosol y solucin, crema vaginal a 1 o 2% o comprimidos vaginales de
100, 200 o 500 mg y trociscos de 10 mg. En la piel, las aplicaciones se realizan
dos veces al da.
Para la vagina, los esquemas normales son de un comprimido de 100 mg una
vez al da a la hora de acostarse durante siete das, un comprimido de 200 mg
al da durante tres das, un comprimido de 500 mg insertado slo una vez al
da o 5 g de crema una vez al da por tres das (crema 2%) o siete das (crema
a 1%). En la candidosis bucofarngea, los trociscos se disuelven lentamente en
la boca cinco veces al da durante 14 das.

El clotrimazol tpico cura las infecciones dermatofticas en 60 a 100% de los

casos. Las tasas de curacin en la candidosis cutnea son 80 a 100%. En la
candidosis vulvovaginal, la tasa de curacin suele ser >80% cuando se utiliza
el esquema de siete das. Un esquema de tres das de 200 mg una vez al da
al parecer tiene una eficacia similar, lo mismo que un tratamiento con una sola
dosis (500 mg). Las recidivas son frecuentes despus de todos los esquemas.
La tasa de curacin con los trociscos orales para la candidosis oral y farngea
puede ser de hasta 100% en el hospedero inmunocompetente.

Miconazol
El miconazol fcilmente penetra el estrato crneo de la piel y persiste durante
>4 das despus de la aplicacin. Menos de 1% se absorbe hacia la sangre. La
absorcin no es mayor de 1.3% en la vagina. Los efectos secundarios de la
aplicacin tpica en la vagina comprenden sensacin de ardor, prurito o
irritacin en ~7% de los receptores y, con menos frecuencia, clicos plvicos
(0.2%), cefalea, urticaria o exantema cutneo. La irritacin, la sensacin de
ardor y la maceracin son infrecuentes despus de la aplicacin cutnea. El
miconazol se considera seguro para utilizarse durante el embarazo, aunque
algunos autores evitan su aplicacin vaginal durante el primer trimestre.

Econazol
Penetra el estrato corneo y se encuentra en concentraciones eficaces
has la parte media de la dermis.

Infecci Combinaci
n
n de anti
fngicos

Come
ntario
s

Candi
diasis

AMB+ FCZ

Buenos
resultad
os
clnicos
en
pacient
es con
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AMB+FC

Resulta
dos
clinicos
satisfac
torios
en
pacient
es con
peritoni
tis

AMB+FC

Buenos
resultad
os
clinicos

CRIPT
OCOC
OSIS

Terconazol y Butoconazol
El terconazol es un quetal triazol. El mecanismo de accin del
terconazol es similar a los imidazoles. El supositorio vaginal de 80 mg
se inserta a la hora de acostarse durante tres das: la crema vaginal a
0.4% se utiliza durante siete das y la crema a 0.8% durante tres
das. La eficacia clnica y la aceptacin por el paciente de ambos
preparados son por lo menos tan satisfactorias como para el
clotrimazol en los pacientes con candidosis vaginal. El butoconazol es
un imidazol con caractersticas farmacolgicas muy equivalentes al
clotrimazol. El nitrato de butoconazol se formula como una crema
vaginal al 2%; se utiliza a la hora de acostarse en mujeres no
embarazadas. Debido a la respuesta mas lenta durante el embarazo,
se recomienda un esquema de seis das (durante el segundo y el
tercer trimestres).

Tioconazol
El tioconazol es un imidazol comercializado para el tratamiento de la
vulvovaginitis por Cndida. Se administra a la hora de acostarse una
sola dosis de 4.6 g de ungento (300 mg).