PATOLOGA GENERAL Y BUCAL

REPARACIN TISULAR, REGENERACIN Y

FIBROSIS
Aremi Snchez
Itzel caballero
Guillermo cervantes
Edgardo Saldaa
Isaac Sols Sols
Fernando Galarza
Mauricio Madera

GENERALIDADES
PROCESO REPARATIVO.
Al igual que la inflamacin, la reparacin y la cicatrizacin tisular, es un evento
fisiolgico, con el objetivo principal de retornar a la funcionalidad normal, y estado
anatmico anterior, al tejido daado, sin la presencia de secuelas o prdida
funcional.

Ocasionalmente este proceso reparativo, puede presentar alteraciones que

conllevan a la presencia de secuelas y o prdidas morfofuncionales importantes.

 Reparacin y regeneracin: restablecimiento de la arquitectura normal y

funcional del tejido inflamado no secuelas.
Cicatrizacin: presencia de fibrosis, por acumulo de protenas de MEC, en el
tejido lesionado con la presencia de grados variables de perdidas
funcionales o anatmicas.

 El proceso de reparacin implica la proliferacin de un nmero importante

de clulas, e interacciones estrechas de entre clula clula, clula MEC.

CONTROL PROLIFERACIN CELULAR

En la reparacin se presenta la accin de varios grupos celulares
Clulas de tejido daado / restablecer tejido normal.
Endotelio vascular angiognesis.
Fibroblastos / MEC.
El proceso reparativo y el accionar de estos grupos celulares
est relacionado con la accin de sustancias qumicas conocidas
como factores crecimiento.

El proceso reparativo esta determinado por la accin conjunta de varios

factores:
Factores crecimiento polipeptdicos.
Capacidad replicacin celular.
Respuesta celular a los factores crecimiento.
El nmero total de poblaciones celulares esta determinado por la
proliferacin celular, muerte celular por apoptosis, aparicin clulas
indiferenciadas a partir de clulas madre.

CICLO CELULAR La proliferacin celular fisiolgica o patolgica, como en el caso de

las neoplasias estn ntimamente relacionadas con el ciclo celular.
Este ciclo es un proceso delicado clave, en la regeneracin y
reparacin tisular.
Fases: G0-G1, fase S, fase G2, fase M.
Los procesos clave del ciclo replicacin de RNA y la mitosis.

 En este proceso se presentan varios puntos de control en los cuales, se intenta

revisar la evolucin de la replicacin de RNA, sntesis de DNA y detectar
defectos a anomalas con el objetivo de repararlos.

Fase
Fase
Fase
Fase

1 (G1): crecimiento presinttico.

S: sntesis DNA.
G2: premittica.
M.

p27

Growth factors / CKD

 Las clulas que no se encuentran en divisin estn en fase G0 / factores crecimiento

inducen el paso de G0 a G1.

Los puntos de control, previenen la replicacin del DNA o mitosis en clulas anmalas.

Pueden detener en ciclo celular buscando reparacin del DNA, o las eliminan de
modo irreversible.

La progresin del ciclo celular se da desde G1 /accin de las ciclinas, las cuales se
encuentran unidad a enzimas denominadas, cinasas dependientes de ciclinas
(CKD) // promueven la replicacin del ADN.

 Una de las acciones de los factores de crecimiento es superar los puntos de

control para dar continuidad al ciclo celular y replicacin de la misma.
Evitan la supresin de las CDK.

TEJIDOS PROLIFERATIVOS

Son grupos celulares o tejidos, que tienen una capacidad continua de replicacin,
as mismo algunas con replicacin mnima, y otras con capacidad nula de entrar
en el ciclo celular.
Tejidos o clulas lbiles: se pierden o cambian de modo continuo por maduracin de
clulas madre y proliferacin clulas maduras.
Hematopoyticas, epitelios superficiales, cavidad oral, vagina, crvix, epitelio gastrointestinal,
piel.

 Tejidos /clulas quiescentes: estables en la fase G0 tienen capacidad

replicativa mnima en su estadio normal, son capaces de replicarse dependiendo
de tipo de lesin o el grado compromiso del tejido
Constituyen el parnquima de los rganos solidos (hgado, rin, pncreas).

 Tejidos /clulas permanentes:

Grupos celulares con maduracin completa o adultas y no
propiedad replicativa no capacidad de iniciar ciclo celular.
SNC y corazn.
Clulas madre:
Clulas con capacidad de iniciar ciclo celular, y as mismo
diferenciarse en un solo tipo de lnea celular o en muchos
tipos celulares (embrionarias).
Tiene capacidad autorrenovacin y replicacin asimtrica.
Pluripotenciales (embrionarias), multipotenciales (mdula
sea).

FACTORES CRECIMIENTO.

Sustancias qumicas, protenas, hormonas, o citoquinas que se encargan

de iniciar ciclo celular, en aquellas que tienen capacidad replicativa.
Objetivo: promover la replicacin, proliferacin celular y la supervivencia.
Crecimiento celular.
Divisin celular (mitosis)
Supervivencia (evitar apoptosis).

 La gran mayora de estas sustancias poseen efecto pleotrpico

adems de estimular la proliferacin celular, estimulan la migracin
diferenciacin y contractilidad favorecen la sntesis protenas
especializadas.
Puede actuar solo en un tipo de clula o sobre muchas lneas
celulares.
Se unen a receptores especficos a nivel de membrana celular o
ncleo afectando la expresin de genes, reparan bloqueos del
ciclo, previenen la apoptosis, promueven la sntesis de protenas en
la mitosis.

CLULAS MADRE
Los tejidos se dividen en lbiles, estables y permanentes, de acuerdo a la capacidad
proliferativa de sus clulas.

Los tejidos que se dividen continuamente (tejidos lbiles) contienen clulas madre
que se diferencian para reponer las clulas perdidas y mantener la homeostasis
tisular.

A medida que las clulas

madura de un tejido
mueren son recambiadas
por la diferenciacin de
clulas generadas a partir
de clulas madre

Esto mantiene el
equilibrio
homeosttico entre
la replicacin y
muerte de la
clulas.

Ejemplo:
o Epitelio poliestratificado de la piel
o Clulas madre en la capa basal del epitelio,
o Las clulas madre se van diferenciando y migran a las capas
superiores del epitelio, por ultimo mueren y son descamadas

 Las clulas madre se caracterizan por dos propiedades:

1.

Capacidad de autorenovacin

2.

Replicacin asimtrica

REPLICACIN ASIMTRICA
Despus de cada divisin celular, parte de las progenies entran en una va de
diferenciacin

Mientras que otras clulas permanecen indiferenciadas reteniendo su capacidad de

autorenovacin

 Clulas madre pluripotentes: Clulas madre con capacidad de generar mltiples

linajes celulares.

Clulas madre embrionarias: Son clulas madre pluripotentes que pueden

aislarse de embriones

Clulas madre tisulares o clulas madre adultas: Son clulas madre con
capacidad de generar mltiples linajes y se hallan presentes en la medula sea y
otros tejidos de los individuos adultos

 Clulas madre de la medula sea: Son clulas que tienen gran capacidad de
diferenciacin, pueden generar grasa, cartlago, hueso, endotelio y msculo.

Transdiferenciacin: Cambian el programa de diferenciacin de una clula ya

profesional

NATURALEZA Y MECANISMO DE ACCIN DE LOS FACTORES DE

CRECIMIENTO

La Proliferacin celular puede darse por muchos mediadores qumicos como factores
de crecimiento, hormonas y citosinas.

Factores de crecimiento polipeptdicos: Su funcin principal es promover la

supervivencia y proliferacin celular, y son importantes en la regeneracin y
cicatrizacin

 La expansin de las poblaciones celulares suele implicar un aumento en el tamao

celular(crecimiento), divisin celular (mitosis) y proteccin de la muerte por
apoptosis (supervivencia).

Caracterstica de los factores de crecimiento

Protenas que aumentan el tamao celular
Protena que expande las poblaciones celulares al estimular la divisin celular
Tienen efectos pleiotrpicos, estimula la migracin, diferenciacin y contractilidad
Pueden actuar sobre un tipo de clula especifica o sobre mltiples tipos
Estimulan la funcin de los genes del control de crecimiento, denominados protoncogenes
Estimula la proliferacin de algunas clulas e inhiben el ciclo de otras
Sus efectos dependen de la concentracin
Estn producidos por leucocitos en el sitio de lesin como parte del proceso inflamatorio o por
celulas parenquimatosas o estromales en respuesta a lesin o perdidas celulares

MECANISMO DE SEALIZACIN DE LOS RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

Las principales vas de sealizacin intracelular: Son similares a las de otros

muchos receptores celulares que reconocen ligandos extracelulares

La unin de un ligando desencadena una serie de acontecimientos que transducen

seales extracelulares al interior de la clula, lo que causa estimulacin o reprecin de
la expresin gnica

Tipos de sealizacin
Autocrino

Sealizacin en la que una

sustancia acta
predominantemente sobre
la clula que secreta

Paracrino

Sealizacin en la que una

sustancia afecta a clulas
en la vecindad inmediata
de la clula que a liberado
el agente

Endocrino

Sealizacin en la que una

sustancia reguladora,
como una hormona , se
libera en el torrente
circulatorio y acta sobre
clulas Diana a distancia.

La unin de un ligando a su receptor en la superficie celular lleva a

una cascada de acontecimientos intracelulares secundarios que
culminan en la activacin o represin de un factor de transcripcin, lo
que produce respuestas celulares

 La transduccin de seales se originan a partir de 3 tipos de receptores:

a)

Receptores con actividad tirosina- cinasa

b)

Receptores acoplados a la protena G

c)

Receptores sin actividad enzimatica intrinseca

RECEPTORES CON ACTIVIDAD

CINOSA INTRNSECA
Molculas dimricas transmembrana cuyo dominio es extracelular
con uniones de ligandos.
Dichas uniones de ligandos originan una dimerizacin estable con las
subunidades del receptor.
Sus receptores pueden activar diversas protenas intracelulares como
la fosfatidilinositol 3-cinasa o la fosfolipasa, con lo que se
desencadena una cascada de acontecimientos que promueven la
continuidad del ciclo celular.
La cascada de proteincinasa promueve la sealizacin intracelular de
diversos factores de crecimiento (hepatocitos, endotelial vascular,
endodrmico)

RECEPTORES ACOPLADOS A LAS

PROTENAS G

Poseen siete elementos trasmembrana alfa helicoidal.

stos receptores se asocian con protenas intracelulares (G)

de unin a la guanina trifosfato.
El intercambio de GDP con GTP da lugar a la activacin de
protenas.
Algunas vas involucradas con el AMP cclico son las
responsables del inositol-1,4, 5- trifosfato que libera calcio
del retculo endoplsmico.

RECEPTORES SIN ACTIVIDAD ENZIMTICA

INTRNSECA
Molculas transmembrana monomricas con un dominio
extracelular con unin a ligando.
Dicha interaccin permite la asociacin con proteicinasas
intracelulares denominadas Janus cinasas (JAK).
La fosforilacin de las JAK activa los factores de transcripcin
citoplasmticos denominados STAT (Signal transdurcers and
activators of transcription) que se enlazan directamente con el
ncleo.

MATRIZ EXTRACELULAR MEC E

INTERACCIONES CLULA MATRIZ.

La interaccin entre las clulas y los componentes de la MEC ayudan a la

reparacin tisular.

La MEC es un complejo macromolecular dinmico que se est remodelando

constantemente. Una especie de malla que rodea a las clulas.
La MEC aporta un estado de turgencia a las clulas de los tejidos blandos al
secuestrar agua y de ese modo se le confiere rigidez al hueso.
Regula la proliferacin, el movimiento y la diferenciacin de las clulas.
Puede ser una matriz intersticial o una membrana basal.

Matriz
intersticia
l
Membran
a Basal

Se encuentra entre las clulas de tejido

conjuntivo y entre el epitelio y las
estructuras de sostn vasculares y
musculares.
Constituida por colgenos fibrilares y no
fibrilares, proteoglucanos, elastina,
fibronectina, etc.

Muy organizada, alrededor de las clulas

epiteliales, endoteliales y clulas
musculares lisas. Sintetizada por el
epitelio que la recubre y las clulas
subyacentes.
Colgeno amorfo de tipo IV y laminina.

FUNCIONES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

1. Sostn mecnico para el anclaje de la clula y mantenimiento de la
polaridad celular.
2. Control de crecimiento celular.
3. Mantenimiento de la diferenciacin celular.
4. Andamiaje para la regeneracin tisular.
5. Establecimiento de microambientes tisulares.
6. Almacenamiento y presentacin de molculas reguladoras.

COMPONENTES DE LA MATRIZ
EXTRACELULAR (MEC)

Protenas
estructurales
fibrosas
Colgeno y
elastina

Fuerza tensil

Geles
hidratados

Glucoproteina
s adhesivas

Proteoglucano
se
hialuronato

Fibronectina,
laminina e
integrina

Elasticidad y
lubricacin

Conecta los
elementos de
la matriz
entre si

PROTENAS ESTRUCTURALES FIBROSAS

C
Fuerza tensil

Importante Tres cadenas

para los polipptidas
humanos

Distintas y 30 tipos de
trenzadas colageno

entrecruzamien
to

Fibrillas

Lisil
oxidasa //
vitamina C

GE

NO

PROTENAS ESTRUCTURALES FIBROSAS

Retraerse

Tejido
elastico

Distintas y
trenzadas

Elastina

tero, piel y
ligamentos

Vasos ELASTINA
sanguineos
grandes
Fibrila

GELES HIDRATADOS
Proteoglucano e hialuronato

Elasticidad y lubricacin

Constan de polisacaridos largos

Hialuronato: Capacidad de fijar agua

Proteoglucano: Reservorios para factores de
crecimiento

GLUCOPROTEINAS ADHESIVAS

Fibronectina
Laminina
Integrinas

Tisular (heridas)
Plasmtica (coagulos)
Mas abundante
Unin/ Modular
Cadenas y
Presentes en la M.
Plasmtica

FERNANDO GALARZA (5
LUGAR)
74-76 antes de en la angiognesis que se origina

REGENERACIN CELULAR Y TISULAR

Tejidos
Lbiles

Mdula
sea
Epitelio
intestinal
Piel

REGENERACIN TISULAR
Puede producirse en rganos parenquimatosos
con poblaciones celulares estables.

Pncreas

Suprarrenale
s

Pulmn

Tiroides

REGENERACIN TISULAR
La progresin por todo el ciclo celular depende de
la actividad de factores de crecimiento

Comparten un
receptor comn
Mitgeno para los
hepaocitos
Para heridas
cutneas es
producido por
querat. Macrfagos
y otras clulas
inflamatorias.

EGF y el TGF-a

HGF

Producido por
fibroblastos.
Induce la
proliferacin de
hepatocitos.
Se une a un
receptor tisorina
cinasa especfico.

REPARACIN POR TEJIDO CONJUNTIVO

Si la lesin tisular es intensa o crnica y da lugar a dao en

las clulas parenquimatosas no puede efectuarse la
reparacin por regeneracin sola.

Comienza 24
horas
siguientes

Entre el tercer
y el quinto da
aparece tejido
de granulacin

Acumulacin
de matriz de
tejido
conjuntivo

ANGIOGNESIS

Los vasos sanguneos se ensamblan por dos procesos:

Vasculognesis

Angiognesis

La malla vascular primitiva

se ensambla a partir de
angioblastos

Los vasos preexistentes

surgen brotes capilares
para producir nuevos vasos
Proceso crtico en la
curacin de los sitios de
lesin.

ETAPAS DE LA ANGIOGNESIS

Vasodilatacin

Migracin de
clulas
endoteliales

Proliferacin
de clulas
endoteliales

Inhibicin de la
proliferacin
de clulas end.

Reclutamiento
de clulas
periendoteliale
s

Las clulas endoteliales

precursoras de la mdula sea
contribuyen tambin.

FACTORES DE CRECIMIENTO IMPLICADOS

EN LA ANGIOGNESIS
VE
GF
Hip
oxi
a

Varios agentes
puenden inducir
los VEGF, siendo
el principal

VE
GF

Se unen a
familia de
receptores con
actividad
tirosinacinasa

Se expresan a
bajos niveles

La formacin de cicatriz se construye sobre el armazn del tejido de granulacin de nuevos

vasos

Migracin y
proliferacin de
fibroblastos en el sitio
de lesin

Deposito de MEC por

estas clulas

Reclutamiento y
estimulacin de
fibroblastos
Endotelio (fuente)

Factores de
crecimiento

Celulas
inflamatorias

PDFG, FGF-2 y
TGF-B

macrfagos

Constituyentes importantes del tejido de

granulacin

Eliminan restos extracelulares y

fibrina del sitio de la lesin

MEC Y REMODELADO TISULAR

granulacin

Cambios en la
composicin del
MEC

cicatriz

El desenlace del proceso de reparacin es en parte un equilibrio entre la

sntesis y la degradacin de la MEC

De iones de cinc

Degradacin de
colgenos
elastasa,, catpsina G,
plasmina

CURACIN DE LA HERIDA CUTNEA

CURACIN POR PRIMERA INTENCIN

CURACION POR 2 INTENCION

Grandes
heridas,
absesos y
ulceras

Perdida
celular o
tisular
extensa

Proceso
de
reparaci
n mas
complejo

 SE FORMA UN COAGULO DE
MAYOR TAMAO O COSTRA
LA INFLAMACION ES MAS
INTENSA
SE FORMAN UNAS CANTIDADES
MUCHO MAYORES DE TEJIDO DE
GRANULACION
LA CURACION SECUNDARIA
IMPLICA LA CONTRACCION DE LA
HERIDA

RECIEN
SUTURADA

FUERZASIN
DE
LA HERIDA
PUNTOS

70% de la
fuerza de la piel
no lesionada
Cuidadosament
e suturadas

10% de la
fuerza de la piel
no lesionada
Aumenta
durante las
siguientes 4
semanas

3 MESES
DESPUES

70% - 80% de
la fuerza
normal
No mejora
sustancialment
e despus de
este tiempo.

ASPECOS PATOLOGICOS DE LA
REPARACION
Variables que modifican la curacin de la herida pueden ser extrnsecas o
intrnsecas al tejido lesionado:
Infeccion
Tipo de tejido lesionado
Localizacion de la lesion

INFECCIN
Causa aislada mas importante del retraso en
la cicatrizacin; prolonga la fase de
inflamacin y aumenta potencialmente la
lesin del tejido local.

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FACTORES QUE AFECTAN LA CURACION

NUTRICION

GLUCOCORTICOIDES

MALA PERFUSION

CUERPOS
EXTRAOS

VARIABLES
MECANICAS

TIPO DE TEJIDO
El restablecimiento completo puede producirse
solo en los tejidos compuestos por clulas
estables y lbiles. Lesin de tejidos compuestos
por clulas permanentes da lugar
inevitablemente a cicatrizacin.

LOCALIZACION

Inflamacin que se origina en espacios tisulares

(cavidades pleural, peritoneal, sinovial) se
producen grandes exudados.