PENICILINAS,

CEFALOSPORINAS E
SULFONAMIDAS

ANTIBITICOS -LACTMICOS

ESTRUTURA QUMICAS DAS

PENICILINAS

ESTRUTURA QUMICAS DAS PENICILINAS

CLASSIFICAO DAS PENCILINAS

As modificaes realizadas na molcula do 6-APA permitiram a classificao das

penicilinas nos seguintes grupos:

Grupo 1 penicilinas sensveis penicilinases.

Penicilina G ou Benzilpenicilina

Penicilina V ou Fenoximetilpenicilina

Carbenicilina

Grupo 2 penicilinas que resistem a penicilinases

Meticilina

Nafcilina

Oxacilina

Dicloxacilina

Cloxacilina

CLASSIFICAO DAS PENCILINAS

Grupo 3 penicilinas de espectro aumentado (aminopenicilinas)

Amoxicilinas

Ampicilinas

Grupo 4 penicilinas antipseudomonas (carboxipenicilinas)

Ticarcilina

Carbenicilina

Grupo 5 penicilinas de 4 gerao (ureidopenicilinas)

Azlocilinas

Mezlocilinas

piperacilinas

PROBLEMAS COM AS PRIMEIRAS

PENICILINAS

So sensveis ao cido

No so ativas em bactrias gram negativas

As bactrias resistentes tem -lactmase

PENICILINAS SEMISSINTTICAS
+ cido carboxlico

6-APA

+ cloretos de acila
+ anidridos de cidos (cclicos)

Penicilinas
cido
resistentes

Penicilinas
lactamases
resistentes
Penicilinas
cido e
lactamases
resistentes

Penicilinas de
amplo espectro

PENICILINAS CIDO RESISTENTES

Grupo eletroflico ligado a cadeia lateral amida

PENICILINAS LACTAMAESES
RESISTENTES

Grupo volumoso ligado a cadeia lateral

PENICILINAS CIDOS E
LACTAMASES RESISTENTES

Grupos volumosos e eletroflicos ligados a cadeia lateral

PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO

(AMINOPENICILINAS)

Carter hidroflico da cadeia lateral

ASSOCIAO DE PENICILINA COM

INIBIDORES DA LACTAMASE

Ampicilina + sulbactam

Amoxicilina + cido clavulnico

Ticarcilina + cido clavulnico

Piperacilina + tazobactam

ASSOCIAO DE PENICILINA COM

INIBIDORES DA LACTAMASE

ASSOCIAO DE PENICILINA COM

INIBIDORES DA LACTAMASE

AO ANTIBITICA PROLONGADA:
SAIS DE PENICILINA DE BAIXA
SOLUBILIDADE

AO ANTIBITICA PROLONGADA:
SAIS DE PENICILINA DE BAIXA
SOLUBILIDADE

MECANISMO DE AO DAS
PENICILINAS (E DAS
CEFALOSPORINAS)

PAREDE CELULAR BACTERIANA

PAREDE CELULAR BACTERIANA

BIOSSNTESE DA PAREDE CELULAR

BACTERIANA

SIMILARIDADE ESTRUTURAL

REAES ADVERSAS DOS

LACTAMICOS

REAOES ALERGICAS AOS

LACTAMICOS

REAOES ALERGICAS AOS

LACTAMICOS

CEFALOSPORINAS

Cefalosporinas

Cephalosporium acremonium: isolado em 1948, por Brotzu, do mar

prximo a uma sada de esgoto na costa da Sardenha;

A cefalosporina C contm uma cadeia lateral derivada do cido D-aminoadpico, que condensada com um sistema de anel
diidrotiazina--lactmico (estvel em cido diludo e altamente
resistente penicilinase);

Mecanismo de ao: inibio da sntese da parede celular

bacteriana (semelhante penicilina);

Cefalosporinas

A maioria rapidamente absorvida depois de administrao oral;

Excretadas pelos rins, principalmente;

Vrias penetram no lquido cerebrospinal em concentrao suficiente

pra tratar meningite;

Tambm atravessam a placenta;

Mecanismos de resistncia bacteriana s cefalosporinas

Alteraes das
protenas de
ligao da
penicilina (PLPs)

Antibiticos
ligam-se s lactamases

Incapacidade
do antibitico
atingir seus
locais ao

Hidrolisam o
anel -lactmico
e inativam o
frmaco

Cefalosporinas de primeira gerao

Cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefradina, cefadroxila;

Boa atividade contra bactrias gram-positivas e moderada contra gramnegativas;

Excretada por filtrao glomerular e liga-se amplamente s protenas

plasmticas;

Indicaes teraputicas: infeces da pele e dos tecidos moles por S.

aureus e S. pyogenes;

Cefalosporinas de segunda gerao

Cefoxitina, cefaclor, loracarbefe, cefuroxina, cefprozila;

Um pouco mais eficientes contra microorganismos gram-negativos e

anaerbios, tendo espectro mais amplo, mas muito menos ativas que
os de terceira gerao;

Indicaes teraputicas: infeces do trato urinrio, intra-abdominais,

doena inflamatria plvica;

Cefalosporinas de terceira gerao

Cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefpodoxima, cefditoreno

pivoxila, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, ceftazidima;

Menos ativas contra gram-positivos, mas muito mais ativas contra as

Enterobacteriaceae, incluindo cepas produtoras de -lactamase;

Indicaes teraputicas: infeces graves por Klebsiella, Enterobacter,

Proteus, Providencia, Serratia e Haemophilus; meningite;

Cefalosporinas de quarta gerao

Cefepima, cefpiroma;

Espectro ampliado comparadas s de terceira, maior estabilidade

hidrlise por -lactamase;

Indicaes teraputicas: infeces hospitalares, nas quais se espera

resistncia aos antibiticos, devido s -lactamases;

Reaes adversas

Reaes de hipersensibilidade so as mais comuns;

So agentes nefrotxicos;

SULFONAMIDAS

o
a

Trimetoprima

Introduo

O cido flico uma vitamina (B9) que atua em diversas reaes

enzimticas envolvendo a transferncia de unidades de um carbono.
A inibio da biossntese de folato e a interferncia no ciclo do folato
tem sido amplamente utilizadas no tratamento de infeces
bacterianas.
As bactrias so incapazes de obter o cido flico do meio ambiente e,
portanto, precisam sintetizar vitamina de novo a partir do PABA, da
pteridina e do glutamato.
As sulfas, como o sulfametoxazol e a sulfadiazina, so anlogos do
PABA que inibem competitivamente a diidropteroato sintase,
impedindo assim a sntese de cido flico nas bactrias.

Frmula Qumica e derivados

sulfanilamida

H2N

SO2NH2

ANTIBACTERIANOS

Base molecular das

sulfonamidas (*)
N O

N
H2N

H2N

SO2NH

SO2NH

sulfametoxazol

sulfadiazina

OMe

N
H2N

SO2NH

H2N

SO2NH

N
N

sulfamerazina

sulfadimetoxina

COOH

O
N N

N
H

SO2NH

COCH3

ftalilsulfacetamida

H2N

SO2NH

sulfametoxipiridazina

OMe

Efeitos antimicrobianos

1. Ampla faixa de atividade antimicrobiana contra bactrias grampositivas e gram-negativas.

2. Efeito bacteriosttico.
3. Grupo de microrganismos sensveis s sulfonamidas in vitro:
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Haemophilus ducreyi, Nocardia, Actinomyces, entre outros.
4. Resistncia um problema crescente.

Mecanismo de Ao
1. As sulfonamidas so inibidoras competitivas da diidropteroatosintase (antimetablito).

Mecanismos de ao e resistncia

O efeito bacteriosttico da sulfonamida anulada competitivamente

pelo excesso de PABA.
Menor afinidade da diidropteroato sintase pelas sulfonamidas (/\)

Diminuio da permeabilidade bacteriana ou do efluxo ativo do

frmaco.
Via metablica alternativa
Produo aumentada de um metablito essencial ou antagonista do
frmaco.

Propriedades farmacolgicas das

sulfonamidas especficas
1. Existem quatro grupos de sulfonamidas classificadas com base na
velocidade de sua absoro e excreo:
1.1 Frmacos com rpida absoro e excreo (Ex. Sulfisoxadol e
Sulfadiazina)
1.2 Frmacos pouco absorvidos por via oral (Ex. Sulfassalazina) **
1.3 Frmacos utilizados por aplicao tpica (Ex. Sulfadiazina de
prata)
1.4 Sulfonamidas de ao prolongada (Absoro rpida e excreo
lenta)

Frmacos com rpida absoro e

excreo
1. Sulfisoxazol
- Elevada solubilidade vantagem em relao a sulfonamidas mais
antigas, menos solveis, que apresentavam maior toxicidade renal.
- Acetilsulfisoxazol Inspido (Crianas)

2. Sulfadiazina
- Rpida absoro e rpida excreo.
- Ingesto de gua ou bicarbonato de sdio Reduo do risco de
cristalria.

3. Sulfametaxazol (+ Trimetoprina)

Sulfametaxazol + Trimetoprima
(Cotrimoxazol)
1. Aplica o princpio terica de 2
frmacos atuando em etapas
sequenciais
de
determinada
reao enzimtica.
2.
Sulfametoxazol
apresenta
absoro e eliminao mais lenta.
3. Trimetoprima seletiva para a
diidrofolato
redutase
de
MO
inferiores.(100000x)

Frmacos pouco absorvidos por

via oral
1. Sulfassalazina Utitlizada no tratamento de colite ulcerativa e
enterite regional.
- Sua ao teraputica se d pela sua dificil absoro + degradao
por bacterias intestinais em sulfapiridina + 5-ASA (5-aminossalicilato).
- O 5-ASA tem efeitos antiinflamatrios que resultam na ao do
frmaco contra doenas inflamatrias intestinais.
- Os efeitos colaterais que vo desde nuseas, febre, artralgias at
infertilidade masculina e anemia (por hemlise aguda em pacientes
predispostos) esto associados a Sulfapiridina.

Frmacos pouco absorvidos por

via oral
NH

sulfaguanidina

N
SO2 NH

NH

succinilsulfatiazol

pouco absorvidas por

via oral
formas latentes com
transportadores
hidroflicos
agem na luz intestinal
ativadas por amidases
bacterianas

ftalilsulfacetamida

HO

CH3

NH2

HO

SO2NH

NH

SO2 NH

H2 N

O
NH

ftalilsulfatiazol

HO

N
N=N

HO
O
OH

SO2NH

SO2NH

salazosulfapiridina

Frmacos utilizados por aplicao

tpica
1. Sulfacetamida
- Derivado N1-Acetila da Sulfanilamida.
- Em soluo de sal sdico a 30% apresenta pH de 7,4, euquanto
solues sdicas de outras sulfonamidas so altamente alcalinas.
- Utilizado para tratamento tpico no olho.

2. Mafenida
- Acetato de mafenida.
- Droga de profilaxia em tecido queimado.
- Inibe a anidrase carbnica.
- Acidose metablica com taquipneia e hiperventilao compensatria.

Sulfadiazina de prata
- Bom espectro de ao (atua em espcias j resistentes s
sulfonamidas, 2012)
- Ao sobre a membrana celular e parede celular microbiana,
promovendo o enfraquecimento destas, com conseqente rompimento
da clula Bactericida.
- Ao bacteriosttica atravs da reao do on Prata com o DNA
microbiano.
- A Prata reage com protenas, cloretos, grupos sulfidrlicos e toxinas
presentes no exsudato da ferida, o que favorece o rpido aparecimento
do tecido de granulao atravs da eliminao de tecidos
desvitalizados e infeces presentes em feridas.
- Reaes adversas pouco comuns.
- Medicamento preferido para profilaxia das infeces das queimaduras
- Alginato de Clcio/Sdio (Curatec)

Sulfonamidas de ao
prolongada
1. Sulfadoxina
- Meia-vida de 7 a 9 dias
- Utilizado em combinao com a pirimetamina** para profilaxia e
tratamento da Malria causada por Plasmodium falciparum resistente
cloroquina (1) e mefloquina (2).
- Combinao tambm utilizada no tratamento de toxoplasmose.
- Apresenta efeitos colaterais (Sindrome de Stevens-Johnson)

Sulfonamidas de ao
prolongada

Uso clnico das sulfonamidas

Diminuio acentuada dos distrbios nos quais as sulfonamidas so terapeuticamente

teis devido a resistncia e o desenvolvimento de novos medicamentos mais eficazes.
Em suma, os principais usos clnicos:

> Combinadas com trimetoprima (co-trimoxazol) para Pneumocystis carinii.

> Combinadas com pirimetamina para a malria resistente a frmacos e para a toxoplasmose.

> Na doena intestinal inflamatria e como agente antiinflamatrio - utiliza-se a sulfassalazina

(combinao de sulfapiridina-aminossalicilato).
> Para queimaduras infectadas (sulfadiazina de prata administrada topicamente).
> Para algumas infeces sexualmente transmitidas (por exemplo, tracoma, clamdia, cancride).
> Para infeces respiratrias; na atualidade, este uso limita-se a um pequeno nmero de condies
especiais (por exemplo, infeco por Nocardia).
> Para a infeco aguda do trato urinrio (raramente utilizadas hoje em dia).

Reaes Adversas

> A incidncia global de ~5%.

Distrbios Renais:
> Cristalria evitada com ingesto de liquidos para manter pelo
menos 1200mL de volume urinrio dirio. Mais comum em
sulfonamidas antigas (menos solveis).

Reaes Adversas
Distrbios hematopoiticos:
1. Anemia hemoltica aguda: (~0,05%) Associada a deficincia na atividade da glicose-6-fosfatodesidrogenase.
2. Agranulocitose: (~0,1%) Falta ou acentuada reduo de glbulos brancos.
* Ambos os distrbios acima esto associados sulfadiazina principalmente.
3. Anemia aplstica: Supresso completa da atvidade da medula ssea com anemia,
granulocitopenia e trombocitopenia. Mais comum em pacientes aidticos.
4. O uso de inibidores no-seletivos da DIIDROFOLATO REDUTASE como o Metotrexato pode inibir
a via mamfera do cido flico, resultando em uma Anemia Megaloblstica.

Reaes Adversas

Reaes de hipersensibilidade:
1. Presena de manifestaes cutaneomucosas atribudas
sensibilizao s sulfonamidas: morbiliformes, escarlatinaniformes,
urticariformes, erisipeloides, penfigoides, purpricas e petequiais.
2. Presena simultanea de febre, prurido e mal estar.
3. Pacientes aidticos tem uma incidncia maior desse tipo de reao
adversa. A posologia no um preditor do desenvolvimento de novas
reaes alrgicas:

Reaes Adversas
Outras reaes:
>> Sulfonamidas em recm-nascidos, particulamente prematuros,
pode causar o deslocamento da bilirrubina ligada albumina
plasmtica.
>> Meninges imaturas do neonatal permitem o a passagem de
bilirrubina livre do sangue para o SNC, que se deposita nos gnglios da
base e nos ncleos subtalmicos do crebro, causa a Ictercia Nuclear
ou Encefalopatia Bilirrubnica (Kernicterus):
>> Sintomas: Anormalidades no tnus muscular, como hipertonia ou
hipotonia; letargia; arqueamento das costas. J dentre as
manifestaes tardias desta desordem so observados atraso mental
paralisia cerebral, perda de audio e paralisia do movimento dos
olhos para cima.

Interaes medicamentosas

>> As mais importantes envolvem os anticoagulantes orais, os

hipoglicemiantes do grupo das sulfonilureias e os anticonvulsivantes
derivados da hidantona.
>> Em cada caso a sulfonamida pode potencializar os efeitos do outro
frmaco por mecanismos que envolvem inibio de metabolismo e/ou
deslocamento de protenas do sangue.

REFERNCIAS

BRUNTON, L. L.; CHABNER, B.; KNOLLMANN, B. C. As bases

farmacolgicas da teraputica de Goodman & Gilman. 12. ed.
Porto Alegre: AMGH, 2012.