QUIMIOTERAPIA

CURSO: FARMACOLOGA I

PROFESORA: ROSA E. BUITRAGO

IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE

AGENTES QUIMIOTERAPUTICOS
Las infecciones bacterianas son sumamente
frecuentes y producen una gran mortalidad y
morbilidad
Los agentes antiinfecciosos estn entre los frmacos
ms frecuentemente prescritos
El cncer tiene una alta incidencia y es una
importante causa de muerte
Las infecciones virales cobran cada vez ms
importancia y hay un gran potencial para el
desarrollo de nuevos frmacos en enfermedades
como la infeccin por el virus HIV

PRINCIPIOS GENERALES DE
LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA

El uso de antimicrobianos plantea

importantes cuestionamientos en
relacin a:

Regmenes de dosificacin
Resistencia
Interacciones
Toxicidad

PRINCIPIOS GENERALES DE
LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA
ANTIBITICO: sustancia que es
producida por un microbio e inhibe el
crecimiento o viabilidad de otros
microbios.
ANTIMICROBIANO: se refiere no solo a
las sustancias producidas por
bacterias sino a las de origen
sinttico.

PRINCIPIOS GENERALES DE
LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Los antimicrobianos son ligandos

cuyos receptores son protenas
microbianas

Pharmacophore

Introducido por Erlich: define la molcula

activa que se une al receptor microbiano
Las protenas microbianas que son blanco
para los antibiticos son componentes
esenciales para diferentes reacciones
bioquimicas en los microorganismos

PRINCIPIOS GENERALES DE
LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Los procesos bioqumicos comnmente inhibidos

incluyen:
Sntesis de la pared celular en bacterias y hongos
Sntesis de la membrana celular
Sntesis de las subunidades ribosomales 30 S y 50S
Funcin de las topoisomerasas
Proteasas virales
Integrasas virales
Protenas virales de fusin de cubierta
Sntesis de folatos en parsitos

PRINCIPIOS GENERALES DE
LA TERAPIA
ANTIMICROBIANA
QUIMIOTERAPIA: uso de frmacos para
erradicar organismos patgenos o
clulas neoplsicas en el tratamiento
de enfermedades infecciosas o cncer.
Toxicidad selectiva: capacidad de la
sustancia de interferir con las funciones
vitales del microorganismo sin afectar a
las clulas del husped.

ACTIVIDAD
ANTIMICROBIANA
La actividad antimicrobiana de un
frmaco puede caracterizarse en
trminos de:

Su efecto bactericida o
bacteriosttico
Su espectro de actividad contra
grupos importantes de patgenos
Sus efectos dependientes de la
concentracin y el tiempo

ESPECTRO
ANTIMICROBIANO
FARMACOS DE AMPLIO ESPECTRO, DE
ESPECTRO REDUCIDO Y DE ESPECTRO
EXTENDIDO

SITIOS DE ACCION DE LOS FARMACOS

ANTIMICROBIANOS

Brenner 2010

EFECTOS IN VITRO DE
FRMACOS BACTERICIDA Y
BACTERIOSTTICO

Brenner, 2010

 EL CONCEPTO DE
BACTERICIDA O
BACTERIOSTTICO, NO ES
ALGO DEFINITIVO QUE
CARACTERICE A UN
DETERMINADO ANTIBITICO
EL HECHO DE QUE UN AGENTE
SEA BACTERICIDA O
BACTERIOSTTICO DEPENDE
PRINCIPALMENTE DE SU
RELACIN
MECANISMO DE ACCIN PERO
FARMACOCINTICA/FARMACODINAM
CONTRIBUYEN TAMBIN
IA
OTROS FACTORES:
Concentracin alcanzada en el
sitio de infeccin, tipo de
germen, tamao del inculo,
tiempo de accin y fase de
crecimiento de la bacteria.

La relacin entre actividad

antibacteriana y
concentracin alcanzada
por el antibitico en el
lugar de la infeccin

EL QUE UN ANTIBITICO SEA

BACTERICIDA O
BACTERIOSTTICO DEPENDE DE
LA CONCENTRACIN:
CONCENTRACIN INHIBITORIA MNIMA (CIM):
CONCENTRACIN MS BAJA DEL FRMACO QUE
INHIBE EL CRECIMIENTO BACTERIANO.
CONCENTRACIN BACTERICIDA MNIMA (CBM):
SI SE VA INCREMENTANDO LA CONCENTRACIN DEL
ANTIBITICO POR ENCIMA DE LA CIM, SE
ALCANZAR EVENTUALMENTE UNA
CONCENTRACIN QUE MATE A LA BACTERIA (LA
MENOR CONCENTRACIN DE UN ANTIBITICO
NECESARIA PARA MATAR UNA BACTERIA)

 Los antibiticos que alcanzan

regularmente concentraciones de
sangre que exceden la CBM para
los patgenos comunes se
denominan BACTERICIDAS.
Los antibiticos cuyas
concentraciones sanguneas
exceden fcilmente la CIM pero
habitualmente no superan la CBM
se denominan

VARIOS FARMACOS ANTIMICROBIANOS

EXHIBEN DISTINTOS EFECTOS
DEPENDIENTES DE LA CONCENTRACION Y
DEL TIEMPO

ESTOS EFECTOS
INFLUENCIAN SU
EFICACIA CLINICA,
DOSIFICACION Y
FRECUENCIA DE
ADMINISTRACION

MIC
EFECTO
BACTERICIDA
DEPENDIENTE DE
LA
CONCENTRACION
EFECTO
DEPENDIENTE DEL
TIEMPO
EFECTO POSTANTIBIOTICO (PAE)

EFECTO BACTERICIDA DEPENDIENTE DE LA

CONCENTRACION

BRENNER, 2010

EFECTO POST-ANTIBIOTICO (PAE)

BRENNER 2010

EFECTO POST
ANTIBITICO
LA DURACIN DEL
EPA IN VIVO PUEDE
SER MODIFICADA
POR:
Tamao del inculo
pH
Tiempo de exposicin
al antibitico

Concentracin de
antibitico alcanzada
en el sitio de la
infeccin
Medio en el que se
encuentra el
antibitico, etc.
EL MECANISMO POR
EL CUAL SE PRODUCE
ESTE EFECTO NO SE
CONOCE

EFECTO POST
ANTIBITICO
EL EPA PARECE QUE ES MAYOR PARA LOS FRMACOS QUE
INHIBEN LA SNTESIS DE PROTENAS ( Aminoglucosidos,
cloranfecicol, macrolidos, clindamicina, tetraciclina) QUE PARA
LOS QUE INHIBEN LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR
(Antibiticos betalactamicos, vancomicina, bacitracina)
PROPORCIONA UNA RAZN PARA LA DOSIFICACIN DE LOS
ANTIBITICOS DE PULSOS

LA DOSIFICACIN EN PULSOS SE REFIERE A LA

ADMINISTRACIN DE DOSIS RELATIVAMENTE GRANDES
DE ANTIBITICO PARA PRODUCIR PICOS DE
CONCENTRACIN PLASMTICA MUY POR ENCIMA DE LA
CIM O LA CBM DEL ORGANISMO CAUSAL. LA
ADMINISTRACIN DEBE REALIZARSE A INTERVALOS DE
DOSIS MS LARGAS QUE VARIAS VIDAS MEDIAS
PLASMTICAS DEL FRMACO

ACCIN BACTERICIDA DEPENDIENTE DEL TIEMPO

La actividad bactericida
es poca o nula en
concentraciones del
frmaco superiores a la
CBM; la destruccin
depende ms bien del
mantenimiento de la
concentracin del
antibitico por encima
de la CBM tanto que
permita el intervalo
entre las dosis.

Page. Integrated Pharmacology 2002

CONCENTRACIN PLASMTICA DE UN
ANTIBITICO Y LA CIM PARA
DISTINTOS TIPOS DE
MICROORGANISMOS

Brenner, 2010

UTILIZACIN DE DOS O MS ANTIBITICOS

FRENTE AL MISMO PATGENO

SINERGISMO

ANTAGONISM
O
INDIFERENCIA

Page. Integrated Pharmacology 2002

COMBINACIONES SINRGICA Y
ANTAGNICA QUE HAN DEMOSTRADO
IMPORTANCIA CLNICA

La tasa de xitos del tratamiento de la

endocarditis enteroccica con una
combinacin de penicilina ms
aminoglicsido es significativamente ms
alta que usando slo penicilina.

La combinacin de penicilina y tetraciclina

para el tratamiento de la meningitis
bacteriana se asocia a una mortalidad
significativamente ms alta que la

RESISTENCIA MICROBIANA A LOS

FRMACOS
PATRONES DE RESISTENCIA: Mutacion y Seleccin y Resistencia
Transferible

Brenner, 2010

MECANISMOS GENERALES DE
RESISTENCIA A ANTIBITICOS
Bloqueo del transporte del antibitico
Inactivacin enzimtica del frmaco
Expulsin del frmaco por un
mecanismo activo de bombeo
Modificacin del blanco o sitio de
accin
Produccin de una enzima alternativa
que evita el efecto inhibitorio

Uso profilactico de
antibioticos

Prevencion de
infecciones durante
procedimientos
invasivos:
Para prevenir la
endocarditis en
personas con historia de
enfermedad valvular
cadiaca: administre
amoxicilina u otros
antibioticos antes de
procedimientos dentales,
orales o del tracto
respiratorio alto

Para prevenir la
infeccion de heridas y
tejidos en personas que
seguiran procedimientos
quirurgicos administre
una sola dosis de
cefazolin (activo contra
staphylococcus y
organismos anaerobios
orales) o una sola dosis
de cefoxitin o
cefotetan (activos
contra bacilos entericos
aerobicos o anaerobicos)

enfermedades de
transmisin en personas con
elevado riesgo

Para prevenir Influenza tipo A:

oseltamivir o zanamivir
Para prevenir la malaria,
cloroquina o mefloquina
Para prevenir enfermedad
meningococcica, rifampicina
Para prevenir la tuberculosis,
isoniazida

MECANISMOS DE
ACCIN
Inhibicin de la sntesis de la pared celular
Desorganizacin de la membrana citoplsmica
Inhibicin de la sntesis de protenas
Interferencia en las sntesis y/o metabolismo de los
cidos nuclicos
Bloqueo de la sntesis de cido flico

AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE

INHIBEN LA SNTESIS DE LA PARED
CELULAR
Inhibidores de la sntesis de la
pared celular

Betalactmicos

Otros:

Vancomicina y Bacitracina

Penicilinas
Penicilina
Inactivas
Cocos GranG
+
contra
S.
aureus
Penicilina V

Cefalosporinas

Inhibidores de
Betalactamasa
Acido clavulnico
Sulbactam
Tazobactam

Efecto Gram negativo

Poseen
el mas amplio
Carbapenem
:
Monobactam:
Semejante
al de
Espectro
Imipenem (Cilastatina),
Aztreonam
aminoglucsido
antimicrobiano
Doripenem, ertapenem,
meropenem

(Metilcilina)
Nafcilina
1ra Generacin 2da Generacin
Oxacilina
Cefaclor
Cloxacilina
Cefazolina
Cefamando
Dicloxacilina
Cefadroxilo
le
Gran
negativos con inhib de B
Ampicilina
Cefalexina
Cefonicid
lactamasa
Amoxicilina
Cefmetazol
Cefalotina
Carbenicilina
e
Cefapirina
Ticarcilina
Cefotetan
Cefadrina
Pseudomonas
Cefoxitin
Piperacilina
aureginosa

3ra Generacin
Cefdinir
Cefixime
Cefoperazone
Cefotaxime
Ceftazidine
Ceftibuten
Ceftiroxime
Ceftriazone
Moxalactam

4ta Generacin
Cefepime
Cefetecol
Cefquinona
Cefpiroma

ESTRUCTURAS CENTRALES DE LAS

FAMILIAS DE BETA LACTMICOS

COMPARACIN DE LAS ENVOLTURAS

CELULARES DE BACTERIAS GRAM POSITIVAS
Y GRAM NEGATIVAS

PRINCIPALES TIPOS DE
PROTENAS FIJADORAS DE
PENICILINA (PFP)
TIPO

PFP-1
PFP-2

PFP-3

FUNCIN

EFECTO DE LA
INHIBICIN DE LA
PFP EN LA
BACTERIA
Elongacin de Autolisis rpida de
la pared
la bacteria
celular
Mantenimient
Cambio de la
o de la forma
bacteria a un
de bastn de
esferoplasto
la bacteria
Formacin de
Cambio de la
septum
bacteria a una

ENVOLTURA CELULAR DE UNA BACTERIA

GRAM NEGATIVA

Katzung 2004

PASOS EN LA FORMACIN DEL

PEPTIDOGLUCANO

Formacin del precursor

Formacin de un largo polmero

Transpeptidacin

FASES DE LA SNTESIS DEL PEPTIDOGLUCANO Y ACCIN DE LOS FRMACOS

BETALACTMICOS Y OTROS

REACCIN DE
TRANSPEPTIDACIN

N-acetilglucosamina

Acido-Nacetilmuramico

Transpeptidasa

LA DIFERENCIA EN
SUSCEPTIBILIDAD DE LOS
MECANISMO DE
GRAM
(+)
GRAM
Cantidad
yY
tipo
de (-)
ACCIN DE LOS
receptoresEN PARTE DE:
DEPENDE
BETALACTMICOS
Cantidad relativa de
peptidoglucano
Unin a las protenas
presente
fijadoras de penicilina
Cantidad de lpidos en
especficas
la pared celular
Bloqueo de la
Otras diferencias
transpeptidacin de los
qumicas que
peptidoglucanos
determinan la fijacin,
Activacin de las enzimas
penetracin y
autolticas en la pared
resistencia a la lisis o
celular, que causan la
ruptura
muerte de las bacterias
PASOS EN EL

La naturaleza del grupo R

determina la Estabilidad del
frmaco a
Hidrlisis enzimtica o acdica
y
Afecta su espectro
antibacteriano

CARACTERSTICA
S
ESTRUCTURALES
DE ANTIBITICOS
BETALACTMICOS
(PENICILINAS)

Sitio de ruptura por penicilinasas

Bacterianas o por acido

Lippincot, 2000

PENICILINA

Las meninges inflamadas son mas

permeables a penicilina, permitiendo una
penetracin rpida del frmacos en el
FCE

POTENCIACIN
DE LA
PENETRACIN
DE PENICILINA
EN EL FCE
DURANTE
INFLMACIN
Horas despus de la administracin de la penicilina
Lippincot, 2000

Brenner 2002

Brenner 2002

penicilinas y su estabilidad
al medio acido y a
penicilinasas

Penicilina G:
Absorcion oral
variable
(pobre),inestable
a penicilinasas

Penicilina V:
Buena absorcion
oral, inestable a
penicilinasas

Antiestafilococcic
as:
Cloxacilina *
Dicloxacilina *
(Meticilina)*
Nafcilina*
Oxacilina*
*Estables a
penicilinasas
Estables en cido,
permite adm oral

Espectro
extendido:
Ampicilina
Amoxicilina
Amoxicilina ms
cido clavulnico*
Ampicilina mas
sulbactam*

Antipseudomnicas
Carbenicilina
Mezlocilina
Piperacilina
Ticarcilina
Ticarcilina mas cido
clavulnico*
Piperacilina mas
tazobactam*
*Estables a penicilinasas

RESISTENCIA A PENICILINAS

INACTIVACIN DE LOS FRMACOS POR ENZIMAS

(BETALACTAMASAS)
REDUCCIN DE LA AFINIDAD DE LAS PFP POR EL
FRMACO
REDUCCIN DE LA ENTRADA DEL FRMACO
DENTRO DE LA BACTERIA
CLASES DE BETALACTAMASAS:
Producida por bacterias Gram (+)
Clase I a VI: Producida por bacterias Gram (-)

EFECTOS ADVERSOS

Disturbios Gastrointestinales: Nusea, vmito

(Grandes dosis)
Diarrea: Alteracin de la flora intestinal (Clostridium
difficile)
Reacciones de Hipersensibilidad:

Reaccin tipo I: Medidas por

anticuerpos IgE

Inmediatas: Anafilaxis, asma

bronquial, alrgica, angiodema

Aceleradas: Urticaria, fiebre,

hipotensin y espasmos en laringe

Reaccin tipo II: Anticuerpos

citotxicos IgM o IgG

Hematolgicas: Anemia
hemoltica, agranulocitosis y
leucopenia

Reaccin tipo III: Formacin de un

complejo inmune

Nefritis intersticial, fiebre,

vasculitis alrgica y el fenmeno
de Arthus
Reaccin tipo IV: Clulas T
Dilatada: Manifestaciones
dermatolgicas

INHIBIDORES DE
BETALACTAMASAS

Page, 2002

INHIBIDORES DE
BETALACTAMASAS

Estafilococos, H. influenzae, gonococos, E. coli, Kebsiella

neumonia
cido clavulnico: buena absorcin oral (puede producir
nusea, diarrea, vmito)
amoxicilina + cido clavulnico
tambin puede administrarse por va parenteral
ticarcilina + cido clavulnico
Sulbactam: parenteral
ampicilina + sulbactan
activa contra betalactamasas de estafilococos aureus y
h. influenzae, pero no serratia
tazobactam: parenteral
piperacilina + tazobactam

USOS CLNICOS
Terapia de infecciones causadas por un
amplio rango de patgenos potenciales
en pacientes inmuno- competentes e
inmunocomprometidos
Tratamiento de infecciones mixtas por
aerobios y anaerobios, como las
infecciones intra-abdominales

CRECIMIENTO DE ESCHERICHIA COLI

EN PRESENCIA DE AMOXICILINA, CON
O SIN CIDO CLAVULNICO

CEFALOSPORINAS
Cefalosporinas semisinteticas son
Preparadas adicionando grupos
qumicos en R1 y R2

CARACTERSTICA
S
ESTRUCTURALES
DE LAS
CEFALOSPORINAS
Anillo lactmico

Sitio de ruptura por

Betalactamasas bacterianas
Y por cido

CEFALOSPORINAS DE 1RA
GENERACIN
CEFADROXILO*, CEFAZOLINA,
CEFALEXINA*, CEFALOTINA, CEFAPIRINA,
CEFRADINA*
TIENEN
EL MS ALTO GRADO DE ACTIVIDAD
CONTRA LA MAYORA DE COCOS GRAM (+)
Neumococos, Streptococus viridans,
Streptococos hemolticos del grupo A,
Stafilococos aureus
ENTRE LAS GRAM (-) SON SENSIBLES:
E. Coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis

CEFALOSPORINAS DE 1RA
GENERACIN
LOS COCOS ANAEROBIOS SUELEN SER
SENSIBLES:
Peptococus
Peptostreptococus
(No Bacteroides fragilis)
MUY POCA ACTIVIDAD CONTRA
Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol
positivo, Enterobacter, Serratia marcencis

CEFALEXINA

Tratamiento de infecciones de piel y tejido blando

causadas por cocos gram (+)
Tratamiento de infecciones no complicadas del
tacto urinario causadas por microorganismos
susceptibles

cefazolina
Tratamiento de infecciones ms serias causadas
por estos microorganismos
Profilaxis quirrgica de infecciones debidas a
estafilococos y bacilos aerobios gram (-)

CEFALOSPORINAS DE 2DA
GENERACIN
CEFACLOR, CEFAMANDOL, CEFOXITINA, CEFUROXIMA,
CEFPODOXIMA, CEFMETAZOL, CEFONICID,
CEFPROZIL, LORACARBEF, CEFORANIDA
Son activas contra microorganismos afectados por la 1ra
generacin
Tienen una cobertura ms amplia sobre gram (-) enterobacter,
klebsiella, proteus indol positivo
Activas contra muchas cepas de H. influenzae (cefamandol,
cefuroxina, cefaclor)
Cefoxitina, Cefmetazol (bacteroides fragilis, algunas cepas de
serratia)
No contra H. influenzae

CEFALOSPORINAS DE 2DA
GENERACIN
Menos activas que la 1ra contra gram (+) y
ninguna es activa contra enterococos o
pseudomonas aeruginosa
USOS CLNICOS
Infecciones del tracto respiratorio y otras
infecciones por H. influenzae
Cefproxil, cefuroxina acetil - otitis media por H.
influenzae resistente a amoxicilina y otros frmacos

USOS CLNICOS
Cefuroxima sdica parenteral usada como terapia
emprica para pacientes con neumona adquirida
en la comunidad
Cefotetan, cefoxitina: Tienen actividad contra
bacilos anaerbicos gram (-), incluyendo
Bacteroides fragilis
Usados para enfermedad inflamatoria plvica y
otras infecciones debidas a bacilos gram (-)
aerobios y anaerobios

GENERACIN
(CEFOPERAZONA, CEFOTAXIMA, CEFTACIMIDA,
CEFTIZOCIMA, CEFTRIAXONA, CIFIXINA,
MOXALACTAM
Activas contra todos los gram (-) inhibidos por la 1ra y
2da
Mayor actividad contra un ms amplio rango de gram
(-) comparadas con la 2da gen
Bacilos entricos gran (-), H. influenzae, Moraxella catarralis

Ceftacidima, cefoperazona: activas contra P. aeruginosa

Cefixime, cefotaxime, ceftriaxona: gonococos una sola
dosis en gonorrea

CEFALOSPORINAS DE 3RA
GENERACIN

Mayora de enterobacteriaceas: E. coli, Enterobacter,

Klebsiella, Proteus, Serratia
Ceftixocima, moxalactam: contra Bacteroides fragilis
Cepas de Haemophilus productores de
betalactamasas
OTROS USOS CLNICOS
otitis media, neumona, meningitis, infecciones del
tracto urinario e intra abdominales y enfermedad de
lyme

CEFALOSPORINAS DE 4TA
GENERACIN
CEFEPIME

Es activo contra un mayor porcentaje de

bacterias entricas gram (-)
Activo contra muchas cepas de streptococos
resistentes a muchos frmacos
Indicado en el tratamiento de infecciones
debidas a bacterias multi-resistentes
Estable a muchas de las betalactamasas que
inactivan otras cefalosporinas

Otras cefalosporinas de
cuarta generacin

Cefetecol
Cefquinona
Cefpiroma

Caracteristicas:
Grupo betalactmico
mucho ms estable.
Mayor resistencia a
betalactamasas.
Mayor penetracin
celular.
Ms activa contra
grmenes anaerobios.
Mayor accin
antipseudomona.
Penetra ms del 90 % en
tejidos no especializados
y en tejidos
especializados entre el
30 y el 90 %

FARMACOCINTICA DE LAS
CEFALOSPORINAS

Mayor estabilidad que

penicilinas
Menor probabilidad de
formar antgenos
La va de
administracin
depende del frmaco
especfico

COMPARACIN DE
CEFALOSPORINAS Y PENICILINAS
Comparten el anillo betalactmico
Activas contra gram (+) y gram (-)
Varan en cuanto a resistencia a betalactamasas
Mecanismo de accin (anlogo al de las penicilinas)
Fijacin a las PFP especficas
Bloqueo de la transpeptidacin del peptidoglucano
Activacin de enzimas autolticas en la pared
celular, causando la muerte de la bacteria

RESISTENCIA A CEFALOSPORINAS SE
DEBE A:
Deficiente penetracin del frmaco a la bacteria
Falta de PFP para un frmaco especfico
Degradacin de frmaco por betalactamasas
(cefalosporinasas)
Aparicin de betalactamasas especiales durante el
tratamiento, por algunos bacilos gram (-)
Falta de activacin de las enzimas autolticas en la
pared celular

EFECTOS ADVERSOS
Manifestaciones alrgicas
Efecto disulfiram
Sangrados

(cefamandole o cefoperazona)