Fisiopatologa de la

Osteoporosis
Dr. Juan Angulo Solimano
Profesor Principal de Medicina
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Lima, 21 de Enero del 2011

Osteoporosis: Definicin
Proceso esqueltico caracterizado por
disminucin de la masa sea y
alteraciones micro arquitecturales que
aumentan la fragilidad sea y
favorecen las fracturas por trauma
mnimo

OSTEOPOROSIS

Hueso Esponjoso o Trabecular

Vrtebras
Interior de huesos planos
Interior de huesos largos (en las
Epfisis)
Hueso Compacto o Cortical
Superficie de huesos largos
y de huesos planos
Esqueleto apendicular: dfisis

La Historia previa a las

Fracturas

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

Riesgo de Cadas
Factores
Personales

Factores
Ambientales

Alcoholismo
Benzodiazepinas,
Anti-hipertensivos
Edad
Demencia
Agudeza Visual
Hipotrofia
Muscular
Parkinson
Paresias, secuelas
de ACV, etc.

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

Baja Masa sea

Micro arquitectura
sea deteriorada

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

Baja Masa sea

Micro arquitectura
sea deteriorada

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

HUESO NORMAL OSTEOPOROSIS

MICROARQUITECTURA

Baja Masa sea

Micro arquitectura
sea deteriorada

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

Prdida sea Incrementada

Menopausia
Envejecimiento
Baja Masa sea

Micro arquitectura
sea deteriorada

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

Pico de Masa
sea Bajo

Prdida sea Incrementada

Menopausia
Envejecimiento

Baja Masa sea

Micro arquitectura
sea deteriorada

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

Pico

PICO de Masa sea

Cambios con la Edad
PIC
O

Menopausia
Envejecimie
nto

MASA OSEA

Hombr
es
Mujere
s

Pico de Masa
sea Bajo

Prdida sea Incrementada

Menopausia
Envejecimiento

Baja Masa sea

Micro arquitectura
sea deteriorada

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

Genticos
sexo
raza
tipo constitucional

Pico de Masa
sea Bajo

Prdida sea Incrementada

Menopausia Envejecimiento

Baja Masa sea

Micro arquitectura
sea deteriorada

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

Genticos
sexo
raza
tipo constitucional

Pico de Masa
sea Bajo

Hbitos
Nutricin Alcohol Tabaco

Enfermedades y
Medicamentos

Prdida sea Incrementada

Menopausia Envejecimiento

Baja Masa sea

Micro arquitectura
sea deteriorada

Fragilidad

Fractura

Trauma: Cadas

Dieta rica en
Protenas y sodio
Diurticos de asa

Hipercalciuria

Dficit de vit. D

Baja absorcin
de calcio

No tomar leche
Intol. a lactosa

Alcoholismo
Tabaquismo
Vida sedentaria
Envejecimiento

Baja ingesta
de calcio

Baja formacin
sea

Menopausia
(hipoestrogenismo)

Resorcin sea
aumentada

OSTEOPOROSIS

Hormonas que Intervienen

Hiperparatiroidismo
Hipertiroidismo
Hipercortisonismo

Hormona Paratiroidea
Vitamina D
Calcitonina
Hormona de Crecimiento

Formaci
n

Hipogonadism
o
-Dficit de
Hormona

Resorcin

Tiroxina
Hormonas esteroideas
Insulina (papel dudoso)

Metabolismo Oseo

Hormona de Crecimiento y
Factores de Crecimiento
Similares a la Insulina

Osteoporosis
Una Clasificacin

PRIMARIA (Idioptica): TIPOS I y II

SECUNDARIA
Endocrinolgicas: hipogonadismo,
hipercortisonismo, hipertiroidismo,
hiperparatiroidismo, Diabetes tipo I y II
Digestivas: Malabsorcin, Obstruccin
Biliar
Hematolgicas: Cnceres, mieloma
Genticas: Osteognesis imperfecta
Otras: AR, inmovilizacin, etc.

Las Clulas seas

Fisiologa y Fisiopatologa

Ciclo de Remodelacin sea

Osteoclastos
Derivan de clula
precursoras de linaje
monocito/macrfago

Resorcin 2-4
semanas

Osteoblastos
Derivan de clulas
mesenquimales
multipotentes que
tambien dan origen a
los condrocitos, clulas
musculares y adipocitos

Formacin 4-6 meses

10% del esqueleto adulto se remodela cada ao

Esqueleto nuevo cada 10 aos!

Recambio seo en una Unidad de

Remodelamiento de un Adulto

La Prdida sea Resulta

de un Balance Negativo
entre la Formacin y la
Resorcin

Fisiologa y
Fisiopatologa a Nivel
Molecular

Primera Seal Molecular

Receptor del
Factor
Estimulante de
Colonias de
Macrfagos

Factor Estimulante
de Colonias de
Macrfagos

Clulas de Linaje
Monocito/Macrfago

Proliferacin

Dilogo Clulas seas

Pre-Osteoblasto
(clula estromal)

Osteoblasto

2
RANKL

3 OPG

Sntesis de Colgeno
Mineralizacin

RANK
K
RAN
Pre-Osteoclasto
(Linaje monocito/macrfago)

Osteoclasto Maduro

RANK

Es un receptor trans-membrana tipo I,

se expresa en la superficie de los
osteoclastos.
Activa -entre otras- la va NF.
Su expresin es indispensable para:

la diferenciacin y activacin de
osteoclastos y por tanto la resorcin de
hueso
la regulacin de la homeostasis del calcio
por las hormonas calcio trpicas

RANKL

Es un polipptido trans membrana tipo II

(terminal carboxilo extracelular)
Se halla en la superficie de los osteoblastos y por
clibaje proteoltico puede pasar a la forma
soluble
Su expresin en los osteoblastos coordina el
remodelamiento al estimular la resorcin por los
osteoclastos locales
Las hormonas y otros factores que estimulan la
resorcin sea in vivo, inducen la expresin de
RANKL en las clulas osteognicas estromales
A su vez, los osteoclastos estimulan la sntesis de
hueso por los osteoblastos estrechamente
adyacentes mediante un proceso llamado
acoplamiento

La Osteoprotegerina

Protena soluble que bloquea la formacin de

osteoclastos in vitro y la resorcin sea in vivo
Regula la Densidad y Masa sea en animales
Su administracin sistmica bloquea la resorcin
sea patolgica en varios modelos animales
Acta como un receptor seuelo, bloquendo la
unin del RANKL a su receptor celular RANK
Es producida por osteoblastos en respuesta a
agentes anablicos tales como los estrgenos y
LAS PROTENAS SEAS MORFOGNICAS
(BMPs) relacionadas al factor de crecimiento y
transformacin (TGF-)

Diferenciacin de
Osteoclastos
Diferenciacin,
multiplicacin y fusin

Activo

Clulas de Linaje
Monocito/Macrfago

Inactivo
Proliferacin

Pr
t
as
o

OPG

bl

M-CSF

eo

RANK-L

st

RANK

O
e-

Receptor de M-CSF-1

Mecanismo Molecular de
Ej: PTH
Resorcin sea
Clulas
estromales/
osteoblastos
OPG

RANK
L
RAN
K

Macrfa
go

cfms
HCO

Osteoclasto

RGD

RGD
(integrinas)

Cl H+
HCO3H+

M-CSF

Cl

Teitelbaum SL Washington University

Redes de Sealizacin RANKL

en los Osteoclastos

MAPK

Osteoclasto
Activado

Redes Intracelulares del Osteoclasto

Luego de la activacin del RANK

TRAF: Factores citoplsmicos Asociados al

Receptor del TNF.

Son varios y se encargan de ensamblar a las

protenas de seal que dirigen la expresin
de genes (en el ncleo) especficos de las
clulas de linaje osteoclstico que
conducirn a la diferenciacin y activacin

El TRAF6 es el principal adaptador del RANK

activado. Se une al dominio intracelular del
RANK

IKK NF- p50,p52

JNK Kinasa c-JunN-terminus fos

MAPK (p38) Kinasa protein-tirosina

activado por

mitgeno

ERK Regulador negativo?

Src

NFATc1 Factor Nuclear c1 de las

Clualas T

activadas

Redes Intracelulares de
Sealizacin drante el
desarrollo y activacin de los
Osteoclastos

Transductores de Seal,
reguladores transcripcionales y
genes efectores

IKK NF- p50,p52

JNK fos

p38 mi, mitf CATK, TRAP, Integrina 3,

Sobrevida,

IF-

mocimiento y

ERK Regulador negativo? re-arreglo del citoesqueleto

Src

Osteoclastognesis y
Activacin de los
Osteoclastos

Ms de 24 genes o locus
Pueden actuar positiva o negativamente
La disrupcin de algunos genes da lugar a
Osteopetrosis
La disrupcin intencional de otros genes
como el de la OPG o el del SHIP (Src
homology 2 domain, causan aumento en la
osteoclastognesis y o su activacin in
vitro, resultando en osteopenia

Osteoclastognesis y
Activacin de los
Osteoclastos

Los genes ejercen sus efectos en diversos estados

del desarrollo y activacin de los osteoclastos.
Algunos genes actan en la formacin y/o
sobrevida de la clula precursora de osteoclastos
(PU,1 y op/CSF-1)
Otros genes median la habilidad de los
precursores de diferenciarse en osteoclasto
(RANKL, p50/p52 rel y fos)
Otros en la adherencia y la funcin ltica del
osteoclasto maduro (src, oc/Tcirg y CATK)

Osteoclastognesis y
Activacin de los
Osteoclastos

El anlisis continuo de estos genes

probablemente definir importantes
mecanismos de control dentro de los
osteoclastos y las redes de control de
los mismos.

El Arsenal Destructor del

Osteoclasto

Integrina 3
Catepsina K
MMP
TRAP

RANKL

RANKL

OPG
Osteoblastos

RANKL
Osteoprotegerina
RANK

Resorcin sea

Falta de Resorcin sea

Moduladores del Sistema

RANKL/RANK/OPG
Citokinas, Hormonas y otros
Factores Humorales

Microambiente seo y Dilogo Clulas

seas, Hemticas y del Sistema Inmune

TNF, IL-1
Citocinas
Pro resortivas

Khosla, S. Endocrinology 2001;142:5050-5055

Induccin de
Osteoclastognesis
Independientemente de
El TNF- y la interleukina-1
(IL-1) son capaces
RANKL

de inducir formacin de osteoclastos en cultivos

de mdula sea de ratn por un mecanismo
independiente del RANKL
IL-6 e IL-11 pueden estimular Osteoclastognesis
independientemente del sistema RANKL/OPG

En cultivos de mdula sea

En deficiencia estrognica
Il-6 en la enfermedad de paget, mieloma multiple y
enfermedad de gorham stout
Utilizan un transductor comun: la glicoproteina 130

Inhibidores de Resorcin
Compuestos

Tipo

Mecanismo

Bisfosfonatos

Molcula
pequea

Apoptosis o
Toxicidad sobre
Osteoclastos

Estrgenos/
SERMs

Molcula
pequea

Agonismo del
receptor
estrognico

Antagonistas
RANKL

Protena
recombinante

Bloquea
interaccines
RANKL-RANK

Antagonistas V

Molcula
pequea

Bloquea
adherencia del
Osteoclasto

Inhibidores Src*

Molcula
pequea

Bloquea activacin
de osteoclastos

Inhibidores

Molcula

Bloquea
degradacin de

3*

Fisiopatologia de la Osteoporosis Tipo I

HIPOESTROGENISMO

Fisiopatologia De La Osteoporosis
Tipo II: Senil
Menor sntesis renal de 1,25 (OH)2
VitD
Menor absorcin intestinal de calcio
Tendencia a la hipocalcemia
Aumento sostenido de PTH
Mayor resorcin sea
Osteoporosis

En la prctica clnica

Principales Factores de Riesgo

Mujeres Caucsicas pos menopausicas

Historia personal de Fractura despus de los 40 aos

Historia de fractura por fragilidad en un familiar de
primer grado (preferentemente la madre)
Bajo peso corporal (aproximadamente 127 lbs)
Fumadora actual
Corticoterapia por ms de tres meses

Otros Factores de Riesgo

Pobre agudez visual

Deficiencia estrgnica a temprana edad
(<45 aos)
Demencia
Mal estado de salud general
Cadas frecuentes
Historia de pobre ingesta de lcteos
Poca actividad fsica
Alcohol ms de dos tragos por da

Condiciones Mdicas
Asociadas a Mayor Riesgo
de
Osteoporosis
(1)
AIDS/HIV
Gastrectoma
Amiloidosis
Espondilitis Anquilosante

Enfermedad de Gaucher
Hemocromatosis

Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crnica

Hemofilia

Porfiria congnita

Hyperparatiroidismo

Sindrome de Cushing

Hipogonadismo primario y
secundario

Desordenes alimentarios
( anorexia nerviosa)
Mujeres atletas amenorreicas

Hypofosfatasia
Escoliosis Idioptica
Dieta inadecuada

Condiciones Mdicas
Asociadas a Mayor Riesgo
de
Osteoporosis
(2)
Enfermedad Intestinal
Artritis Reumatoide
Inflamatoria
Diabetes Insulino-dependiente
Limfoma and leucemia
Sindromes de Mala absorcin
Mastocitosis
Mieloma Mltiple
Esclerosis mltiple
Anemia perniciosa

Enfwermedad heptica severa,

especialmente cirrosis biliar
primaria
Transeccin de Mdula espinal
Sprue
Accidente Cerebro vascular
Talassemia
Tirotoxicosis
Secrecin tumoral de pptido
relacionado a hormona tiroidea
Prdida sea

Frmacos que Pueden

Asociarse a Baja Masa sea
en Adultos
Litio
Aluminio

Anticonvulsivantes
(Fenobarbital, Fenitoina)
Frmacos citotxicos
Glucocorticosteroides y
Adrenocorticotrofina
Agonistas de la liberacin
de Gonadotrofina
Inmunosupresores

Uso prolongado de
heparina
Progesterona parenteral
de accin prolongada
Dosis suprafisiolgicas
de hormona tiroidea
Tamoxifen (uso
premenopasico)
Nutricin parenteral total