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M1
Gntique des Mammifres
2006 - LUMINY

RAPPELS DE GNTIQUE

Laurent VILLARD
Inserm Unit 491
Facult de Mdecine de La Timone
http://www.team3-u491.net

GNRALITS - DFINITIONS

Hrdit

monognique,

mendlienne = ?

hrdit

monofactorielle

ou

hrdit

GNRALITS - DFINITIONS

Hrdit

monognique,

hrdit

monofactorielle

ou

hrdit

mendlienne = transmission des maladies gntiques dues une

mutation dans un seul gne.

GNRALITS - DFINITIONS

Hrdit

monognique,

hrdit

monofactorielle

ou

hrdit

mendlienne = transmission des maladies gntiques dues une

mutation dans un seul gne.

Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques)

comportent ? chromosomes

GNRALITS - DFINITIONS

Hrdit

monognique,

hrdit

monofactorielle

ou

hrdit

mendlienne = transmission des maladies gntiques dues une

mutation dans un seul gne.

Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques)

comportent 46 chromosomes (2 fois 23 paires).

GNRALITS - DFINITIONS
Autosomes = ?

Gonosomes = ?

GNRALITS - DFINITIONS
Autosomes = 22 paires de chromosomes qui sont identiques dans
les deux sexes.

Gonosomes

chromosomes

sexuels

chromosome

et

chromosome Y).

Le gne est lunit dinformation gntique. Le site physique o se

situe un gne sur un chromosome est appel locus (au pluriel : des
loci).

GNRALITS - DFINITIONS
Allles / mutation / polymorphisme
Un individu qui possde deux allles identiques un mme locus
est dit

. Un individu qui possde deux allles diffrents un

mme locus est dit ?

Le gnotype ?

Le phnotype dsigne ?

GNRALITS - DFINITIONS
Allles / mutation / polymorphisme
Un individu qui possde deux allles identiques un mme locus
est dit homozygote. Un individu qui possde deux allles diffrents
un mme locus est dit htrozygote.
Le gnotype dcrit, au sens strict, la constitution gntique de la
cellule ou de lindividu.

Le phnotype dsigne les caractres observs. En gntique, il

peut sagir aussi bien dun caractre non pathologique (groupes

sanguins) que dune maladie.

10

GNRALITS - DFINITIONS
Une maladie congnitale ?

11

GNRALITS - DFINITIONS
Une maladie congnitale est prsente la naissance, elle peut tre
gntique ou non (la rubole contracte pendant la grossesse peut
engendrer des anomalies congnitales).

A linverse, beaucoup de maladies gntiques ne sont pas

congnitales et ne sexpriment quau cours de la vie, on estime par

exemple que 10% des maladies monogniques ne sont dcouverte
qu lge adulte.

12

DOMINANCE - RCESSIVIT
Les notions de dominance et de rcessivit sont fondamentales pour
comprendre lhrdit monognique. Elles dfinissent les relations
entre deux allles situs au mme locus sur les chromosomes
homologues.

13

DOMINANCE - RCESSIVIT
Lallle A est dit dominant sur lallle B si ?
Lallle B est alors qualifi de ?

Si le phnotype dun sujet AB est intermdiaire entre ceux

rsultants de AA et de BB, les allles A et B sont dits ?

Si le sujet AB exprime la fois ce qui est observ pour le gnotype

AA et pour celui BB, les deux allles sont dits ?

14

DOMINANCE - RCESSIVIT
Lallle A est dit dominant sur lallle B si les phnotypes associs au
gnotype homozygote AA et htrozygote AB sont identiques. Lallle B
est alors qualifi de rcessif.

Si le phnotype dun sujet AB est intermdiaire entre ceux rsultants

de AA et de BB, les allles A et B sont dits
semi-dominants.

Si le sujet AB exprime la fois ce qui est observ pour le gnotype

AA et pour celui BB, les deux allles sont dits
co-dominants (cest le cas des groupes sanguins A et B).

15

ARBRES GNALOGIQUES

Homme

Femme

Mariage

Sparation

Enfants
adopts

Grossesse

Femme atteinte

Divorce

Avortement

Homme atteint

Relation/liaison

Fausse
couche

Mort-n

Dcd

Enfants dans

lordre des naissances

(le plus g gauche)

Jumeaux

Mariage
consanguin

16

HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Les gnes impliqus dans les maladies transmises sur le mode

autosomique dominant (AD) sont localiss sur les autosomes.

L'allle mut responsable de la maladie est dominant sur l'allle

"sauvage" : la maladie s'exprime chez l'htrozygote.

En pathologie humaine, les situations o l'on observent des

homozygotes pour les allles muts responsables de pathologies

dominantes sont rares; cette situation peut conduire un phnotype
identique ou plus svre.

17

HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Les deux sexes sont atteints avec

la mme frquence.
On observe
pre-fils.

des

transmissions

Tout porteur dun allle morbide

AD a un risque de 50% de le
transmettre ses enfants.

18

HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularit de lhrdit AD : Pntrance incomplte

Un individu mut peut ne prsenter aucun signe de l'affection. Le

gne morbide est dit alors avoir une pntrance incomplte. Un sujet
apparemment

sain

peut

donc

tre

porteur

du

gne

mut

et

transmettre la maladie sa descendance donnant lieu ainsi un "saut

de gnration".

19

HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularit de lhrdit AD : Pntrance incomplte

La pntrance d'un allle morbide est dfinie par le rapport suivant :

nombre htrozygotes malades / nombre total htrozygotes
En pratique, une pntrance de 80% signifie qu'un sujet porteur de la
mutation a 80% de risque d'tre malade. Ce phnomne est expliqu
par l'interaction de l'allle morbide avec des gnes modificateurs ou des
facteurs de l'environnement.

20

HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularit de lhrdit AD : Pntrance incomplte

La pntrance d'un gne morbide peut aussi varier en fonction

d'autres paramtres dont l'ge ou le sexe (la pntrance de la mutation

responsable de la chore de Huntington est de 0 la naissance, de 50%
vers 40 ans et de 100% vers 70 ans).

21

HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularit de lhrdit AD : Expressivit variable

Un allle morbide peut s'exprimer par des signes cliniques diffrents

d'un individu l'autre. C'est le cas, par exemple, de la neurofibromatose
de type I dont les signes peuvent varier en nature et en gravit chez les
membres d'une mme famille.

22

HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularit de lhrdit AD : Mutations rcentes

Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non

porteurs de la mutation. Ce phnomne est expliqu par l'apparition de

l'allle mut dans l'un des gamtes parentaux; il s'agit d'une mutation
de novo ou nomutation.
Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on
retrouve les caractristiques de transmission de l'hrdit AD.
Pour certaines maladies, la proportion de nomutations est trs leve;
c'est le cas, par exemple, pour l'achondroplasie (80%), pour NF1 (50%)
et pour la maladie de Marfan (50%).

23

HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularit de lhrdit AD : Mosaques germinales
Le mosacisme germinal est dfini par la prsence d'une double
population de cellules germinales, certaines tant porteuses d'une
mutation, d'autres tant sauvages.

Par dfinition, le parent porteur d'une mutation germinale en

mosaque peut la transmettre sa descendance. Si cette mutation est
absente des cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera pas chez le
parent porteur mais pourra tre transmise sa descendance.

Ce concept est d'une grande importance en conseil gntique

puisqu'il signifie que des parents indemnes peuvent avoir plus d'un
enfant porteur d'une apparente no-mutation.

24

HRDIT AUTOSOMIQUE RECESSIVE

Les gnes responsables des maladies transmises sur le mode

autosomique rcessif (AR) sont localiss sur les autosomes.

L'allle mut responsable de la maladie est rcessif sur l'allle

sauvage; les htrozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que

chez l'homozygote.

25

HRDIT AUTOSOMIQUE RECESSIVE

Les deux sexes sont atteints

avec la mme frquence.
Les parents sont gnralement
sains mais sont obligatoirement
htrozygotes.
Un couple dhtrozygotes a un
risque de 25% davoir un
enfant
atteint

chaque
nouvelle conception.
On observe un excs dunions
consanguines chez les parents
des sujets atteints.

26

HRDIT AUTOSOMIQUE RECESSIVE

Particularit de lhrdit AR : Consanguinit
Le terme d'union consanguine est incorrect : on doit parler d'union
entre sujets apparents, c'est dire entre deux individus ayant au
moins un anctre commun.
Dans cette situation, l'homme et la femme ont un risque plus grand
d'avoir reu de leur anctre commun, un locus donn, un allle
identique et d'avoir des enfants homozygotes.
Le coefficient de consanguinit dfinit la probabilit que les enfants
de cette union reoivent effectivement deux fois le mme allle.

27

HRDIT RCESSIVE LIE AU CHROMOSOME X

Dans ce mode d'hrdit, l'allle morbide se comporte comme un

caractre rcessif. Les femmes htrozygotes ne sont pas atteintes
mais peuvent transmettre la maladie; elles sont dites conductrices de
la maladie.

La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY)

ne possdant qu'une seule copie du gne (sujets hmizygotes).

28

HRDIT RCESSIVE LIE AU CHROMOSOME X

Caractristique de l'hrdit RLX

Seuls les garons sont atteints.

Dans les formes familiales, les sujets mles atteints se retrouvent

uniquement dans la ligne maternelle.

Il n'y a aucun sujet atteint dans la ligne paternelle et l'on n'observe

jamais de transmission pre-fils.

29

HRDIT RCESSIVE LIE AU CHROMOSOME X

Caractristique de l'hrdit RLX

Les risques pour une femme conductrice sont les suivants :
un garon sur deux est atteint.
une fille sur deux est conductrice.
si un homme atteint se reproduit, aucun de ses enfants n'est malade
mais toutes ses filles sont conductrices.

30

HRDIT RCESSIVE LIE AU CHROMOSOME X

Caractristique hrdit RLX : Inactivation du chromosome X

Dans chacune des cellules somatiques des femmes, les allles d'un seul
chromosome X sont fonctionnels; ceux ports par l'autre chromosome X
sont pratiquement tous inactivs.

L'inactivation d'un des chromosomes X se fait au hasard, un stade

prcoce de l'embryogense.

31

HRDIT RCESSIVE LIE AU CHROMOSOME X

Caractristique hrdit RLX : Inactivation du chromosome X

Chez une femme htrozygote pour une maladie RLX, l'inactivation peut
toucher soit le chromosome porteur de l'allle mut soit celui porteur de
l'allle sain.

La rpartition alatoire des X actifs dans tous les tissus explique la

variabilit d'expression de l'allle mut qui peut entraner des anomalies
biologiques (voire cliniques) chez les conductrices.

32

HRDIT DOMINANTE LIE AU CHROMOSOME X

Dans la transmission DLX, l'allle morbide se comporte comme un

caractre dominant et se manifeste aussi bien chez les garons
hmizygotes que chez les filles htrozygotes (souvent un degr de
gravit moindre).

33

HRDIT DOMINANTE LIE AU CHROMOSOME X

Caractristique hrdit DLX
Les deux sexes peuvent tre touchs par la maladie
En gnral, les filles htrozygotes sont moins svrement malades
que les garons
Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants
des deux sexes avec un risque de 1/2
Dans la descendance d'un homme atteint toutes les filles reoivent le
gne mut; en revanche, il n'y a jamais de garon atteint (pas de
transmission pre-fils)

34

HRDIT MITOCHONDRIALE
Les maladies mitochondriales rsultent de dfauts au niveau des
mitochondries (prsentes dans toutes les cellules du corps lexception
des globules rouges).

Les cellules les plus affectes sont celles du cerveau, du cur, du

foie, des muscles, du rein et du systme respiratoire (les tissus ayant le

plus grand besoin nergtique).

En fonction des cellules qui sont affectes, les symptmes peuvent

tre trs diffrents.

35

HRDIT MITOCHONDRIALE
Les mitochondries sont exclusivement dorigine maternelle. Si
lensemble des mitochdondries dune cellule sont anormales, on parle
dhomoplasmie. Si seules quelques mitochondries sont anormales dans
une cellule, on parlera dhtroplasmie.

Lge de dclenchement de la pathologie, sa svrit et les

symptmes observs dpendent du pourcentage de mitochondries
anormales dans un tissu donn.

36

37

AD

AR

DLX

LY

RLX

Mito

Mito

38

ELEMENTS MOBILES ET RPTS

Les lments du gnome peuvent tre classs suivant leur rptitivit :

1 .Les squences uniques : gnes uniques et petites familles de
gnes (1-10 copies).

2. Les squences rptes en tandem. Selon la taille moyenne du

bloc rpt, on dfinit trois sous-groupes : satellite, minisatellite et
microsatellite.

3. Les squences rptes disperses (L1, Alu)

39

ELEMENTS MOBILES ET RPTS

Alu
L1
MER
THE-1
HERV

280 pb + copies tronques

6,1 kb + copies tronques
quelques centaines de pb
environ 2,3 kb
6 10 kilobases

700.000 1.000.000 de copies

60.000 100.000 copies
100.000 200.000 copies
environ 10.000
quelques milliers

ADN satellite (blocs de 100 kb plusieurs Mb)

Satellite 2 et 3
Satellite 1
Alpha
Bta

5 pb
25-48 pb
171 pb
68 pb

Tous les chromosomes

Htrochromatine centromrique
Htrochromatine centromrique
Htrochromatine centromrique

ADN minisatellite (blocs de 0,1 20 kb)

Tlomres
Microsatellite

6 pb
1-4 pb

Tous les tlomres

Tous les chromosomes

40

ELEMENTS MOBILES ET RPTS

Les squences L1
Il existe un nombre limit de familles LINES dans chaque espce
animale et il existe une homologie entre les espces.
La famille humaine L1 a plus de 103 copies compltes d'une taille
de 6.1 kb, et cinq fois plus de copies tronques.
L1 constitue environ 4 % du gnome humain. L1 s'est d'abord
appel Kpn car il contient 4 sites de restriction Kpn qui gnrent 3
fragments de 1.2, 1.5 et 1.8 kb.

L1 est transcrit par l'ARN polymrase 2, responsable de la

transcription des ARNm. On retrouve l'ARNm de L1 dans les lignes
cellulaires embryonnaires. L1 est un lment mobile du gnome, un
rtrotransposon.

41

ELEMENTS MOBILES ET RPTS

LADN satellite
Au moins 10 % de l'ADN du gnome humain consiste en longues
portions de squences rptes, arranges en tandem tte queue,
appeles satellites.
Les squences monomriques sont souvent divergentes (parfois 50
%), mais elles sont arranges en units rptitives de second ordre
plus conserves (de 0.1 2.5 % de variabilit). On les appelle
satellites car ils sont spars du reste de l'ADN gnomique par des
gradients de densit.
On classifie les satellites en micro-satellites, mini-satellites et
satellites proprement dits.

42

ELEMENTS MOBILES ET RPTS

Les microsatellites et les minisatellites
Les micro- et minisatellites ont une localisation chromosomique
ubiquitaire. Ils sont aussi souvent baptiss Variable Number of
Tandemly Repeated sequences (VNTR).
Dans ce type de satellite, le nombre de rptitions varie d'un
individu un autre et les lments sont hrits de manire
codominante.
A cause de leur grand nombre et de leur grande variabilit, on s'en
sert pour effectuer les analyses de liaison gntique.

43

ELEMENTS MOBILES ET RPTS

Centromres

Les satellites alpha se retrouvent dans les centromres des

chromosomes. Ce sont des squences trs conserves entre les
espces. Ils sont caractriss par la prsence d'une squence
particulire : (GGAAT)n.

La structure des duplex et des simples brins des rptitions TGGAA

est tout fait particulire. Il a t montr par NMR que les bases
nucliques s'empilent l'une sur l'autre en resserrant l'hlice et en
exposant leurs groupes hydrophiles. Cette structure particulire
permettrait de lier des protines spcifiques du centromre.

44

ELEMENTS MOBILES ET RPTS

Tlomres
Les bouts des chromosomes humains sont faits d'lments rpts
contenant le motif (TTAGGG)n.
Des rptitions tlomriques sont perdues au cours de chaque cycle
cellulaire, qui sont compenses par l'activit de la tlomrase.

45

46

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES

Les anomalies constitutionnelles sont prsentes ds la conception

ou se forment lors des premires divisions du zygote.

On distingue classiquement les anomalies de nombre qui

rsultent dune anomalie de la fcondation ou dune mauvaise

rpartition des chromosomes lors dune division cellulaire, et les
anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures
chromosomiques suivies dun recollement anormal.

47

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES

Lexistence dune trs forte slection de la conception la

naissance est vidente. Cette slection porte essentiellement sur les

anomalies des autosomes, lexception de la monosomie X.

Dans les avortements du 1er trimestre, qui reprsentent 15% des

grossesses reconnues, la proportion danomalies chromosomiques est
de 60%.

Elle nest plus que de 5% dans les avortements tardifs et chez les
enfants mort-ns.

48

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
A la naissance 0,6 0,9% des enfants vivants sont porteurs dune
anomalie chromosomique.

Les anomalies de nombre les plus frquentes la naissance sont

les caryotypes 47,XXX, 47,XXY et 47,XYY (environ 1p.1000 naissances
du sexe concern) pour les gonosomes et les trisomies, surtout du 21
(1,4p.1000 dont 1,2 de tri 21) pour les autosomes.

49

ANOMALIES DE NOMBRE
Elles peuvent tre homognes, prsentes dans toutes les cellules
de lorganisme, ou en mosaque.

Lorsquelles sont homognes elles rsultent le plus souvent d'une

non-disjonction miotique et peuvent se traduire par une trisomie
(prsence

dun

chromosome

normal

surnumraire)

ou

une

monosomie (perte dun chromosome). On parle alors daneuplodie.

50

ANOMALIES DE NOMBRE

Une

non-disjonction

est

dfinie

par

le

fait

que

deux

chromosomes migrent vers le mme ple lors de lanaphase et

passent ensemble dans la mme cellule fille, au lieu de migrer
chacun dans une cellule fille. Cette non-disjonction peut se produire
lors dune division miotique maternelle ou paternelle.

51

ANOMALIES DE STRUCTURE

Les anomalies de structure sont la consquence de cassures

chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux.

Par dfinition les trisomies et les monosomies partielles rsultent de
remaniements de structure.

Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou

deux

chromosomes,

davantage.

homologues

ou

non

homologues,

parfois

52

ANOMALIES DE STRUCTURE

Elles peuvent tre quilibres ou non quilibres. Les anomalies

quilibres

nentranent

pas

de

dsquilibre

du

matriel

chromosomique et nont habituellement pas deffet phnotypique. Une

situation trs particulire est celle o la cassure en interrompant un
gne entrane une maladie gntique correspondante.

53

ANOMALIES D'UN CHROMOSOME

Dltions (del)
Elles rsultent dune cassure chromosomique avec perte du segment
distal (dltion terminale), ou de deux cassures sur un mme bras
chromosomique avec perte du segment intercalaire (dltion
intercalaire). Les dltions terminales supposent un mcanisme de
restitution dun tlomre pour assurer la stabilisation du chromosome.

Chromosomes en anneau (r)

Ils rsultent dune cassure chaque extrmit dun chromosome suivie
par un recollement avec perte des segments distaux. Les structures en
anneau sont assimilables une double dltion.

54

ANOMALIES D'UN CHROMOSOME

Inversions (inv)
Elles sont dues deux cassures sur le mme chromosome, suivies de
recollement aprs inversion du segment intermdiaire.
Elles sont dites pricentriques si le centromre est compris dans le
segment intermdiaire. Elles sont dites paracentriques si les deux
cassures se sont produites sur le mme bras chromosomique.
Isochromosomes (i)
Un isochromosome est un chromosome anormal form de deux bras
longs ou de deux bras courts d'un mme chromosome avec perte de
lautre bras.
Un isochromosome peut remplacer un chromosome normal, ou
coexister avec les deux chromosomes normaux de la mme paire
ralisant alors une ttrasomie pour le bras dupliqu.

55

ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Translocations
Une

translocation

chromosomes

est

caractrise

diffrents,

le

plus

par

deux

souvent

cassures

sur

deux

non-homologues,

et

recollement aprs change des segments distaux.

On

distingue

deux

formes

majeures

de

translocations

les

translocations robertsoniennes et les translocations rciproques. Ces

translocations peuvent tre quilibres ou non quilibres. Elles peuvent
survenir de novo ou tre transmises.

56

ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Translocations robertsoniennes (rob)

Elles se produisent entre chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21

et 22) par fusion centrique ou, le plus souvent, par cassures dans les
rgions juxtacentromriques.
Les translocations robertsoniennes entranent la perte apparente dun
centromre et donc un caryotype 45 chromosomes dans leur forme
quilibre.

57

ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Translocations rciproques (t)
Ces translocations sont dues des changes de segments
chromosomiques entre deux chromosomes, les points de cassure s'tant
produits ailleurs que dans les rgions juxta-centromriques des
acrocentriques.
Les porteurs d'une translocation rciproque quilibre peuvent former
des gamtes normaux ou quilibrs par sgrgation miotique de type
alterne qui est la plus frquente.

58

ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Les insertions (ins)

Elles se traduisent par le transfert d'un segment intercalaire

l'intrieur

d'un

autre

bras

chromosomique.

Elles

rsultent

d'un

mcanisme trois cassures, deux sur le chromosome donneur et une

sur le chromosome receveur. Les chromosomes donneur et receveur
peuvent

tre

un

intrachromosomique).

seul
Le

et

mme

segment

chromosome

insr

peut

(insertion

conserver

son

orientation par rapport au centromre ou prendre une orientation

inverse.

59

SITES FRAGILES

On observe chez certains individus une zone de fragilit

constitutionnelle localise sur un autosome donn. Ces zones de
fragilit se transmettent comme un caractre dominant et n'ont pas
d'effet phnotypique connu.

Les autosomes et les sites les plus souvent observs sont : 2q11,
10q23, 10q25, 11q13, 16p12, 16q22, 17p12, 20p11.

Le cas du chromosome X avec le site en Xq27.3 est trs particulier

du fait de son effet phnotypique. Il est une des causes majeures de
retard mental chez le garon.

L'expression de ces sites fragiles varie avec les conditions de

culture.