Medicina Cardiovascular

Molecular & Gentica

Ricardo Poveda Jaramillo
Fellow Anestesia
Cardiovascular
Universidad CES

La Maquinaria Detrs del Ritmo

Cardiaco : Canales inicos
Propiedades de los canales:
Selectividad de in
Rectificacin (pasan corriente ms
fcilmente en una direccin que en la
otra)
Gatillo (mecanismo para abrir y cerrar el
canal):
Activacin (apertura)
Inactivacin (cierre)

La fuente del entendimiento

La comprensin de los mecanismos
moleculares detrs del potencial de
accin se ha derivado de la elaboracin
y aplicacin de tres tcnicas:
Clamp segmentario
Clamp de voltaje
Clonacin y expresin heterloga de
los genes de canales inicos

El potencial de Nernst

Cmo se mide?

El potencial de Nernst

EMF(milivoltios) =
61log Concentracin
dentro
Concentracin afuera

Eventos Elctricos subyacentes del

Potencial de Accin cardaco

IK1
IK1 es grande
en las clulas
ventriculares,
pequeo en las
clulas
auriculares, y
casi ausente
en tejido nodal

Las clulas
ventriculares
descansan cerca
del EK, las clulas
atriales tienen un
potencial de
reposo ms
positivo, y las
clulas nodales no
tienen potencial
de reposo definido

Fase 0
INa se activa por la despolarizacin del
sarcolema a un potencial umbral de
-65 a -70 mV
Esto se traduce en el desplazamiento
del potencial de membrana hacia el
potencial de equilibrio para los iones
Na +, alrededor de 50 mV

Fase 1: repolarizacin rpida

temprana
Resulta de la rpida inactivacin de la
corriente de Na + y de la activacin de
una transitoria corriente hacia fuera de
iones K+
ITO1: inactivacin rpida, se activa
por la despolarizacin
ITO2: inactivacin lenta, se activa
por Ca ++ intracelular elevado

Fase 2: meseta
Conductancia de potasio hacia
afuera IK1
Corrientes de rectificacin tardas de
K + hacia el exterior (IKS , IKr y IKur)
Pequeo flujo hacia adentro de iones
cloruro (Cl-)

Fase 3: Repolarizacin rpida

Inactivacin de las corrientes de Ca

tipo L
Aumento de corriente de
repolarizacin hacia fuera a travs
de canales rectificadores de K +

Corriente lenta de Ca++ hacia el

interior

Activacin e inactivacin
lenta
Activados por los agonistas
ICa-L antagonizados por la
acetilcolina

Corrientes rectificadoras de potasio

tardas IK
Abren lentamente (ms de 200 a 300 ms)
despus de la despolarizacin de la
membrana durante la meseta (-10 mV y
mayor)
Tres componentes de IK:
IKr: componente de activacin rpida
IKs: componente de activacin lento
IKur: rectificador retrasado de activacin
ultra-rpida. Se puede distinguir en los
miocitos auriculares (pero no ventriculares)

Repolarizacin en diferentes tipos

de tejido cardiaco
Tejidos auricular y marcapasos: fase 3
de repolarizacin se ve reforzada por la
presencia de una gran corriente de K+
hacia el exterior (IK[ACh])
Clulas especializadas en medio del
miocardio (clulas M): prolongacin de
la duracin del potencial de accin,
posiblemente por disminucin en IKs

Fase IV: despolarizacin

diastlica/Clulas marcapaso
If: son activados por hiperpolarizacin a -80 mV.
Producen una lenta corriente de entrada de Na +
Despolarizacin rpida (fase 0): Canales de Ca++ tipo
T y tipo L/ Potencial umbral de -40 mV

Repolarizacin: dependiente de la activacin de los

canales rectificadores de K +

Potencial diastlico de -60 a -70 mV y

Biologa molecular de los

canales inicos

Sensor de voltaje
Segmento S4
Potencial de membrana en reposo:
cargas positivas de S4 hacia el
interior y las cargas negativas fijas
hacia el exterior.
En la despolarizacin: cargas
positivas son repelidas hacia fuera.

El poro

3-5 Angstrom

El filtro

El filtro de selectividad est formado

por los segmentos transmembrana S5
y S6 de cada dominio, junto con su
conector peptdico

Inactivacin
Caracterstico de canales de voltaje de Na +
y Ca++, as como los canales de K+
responsables de ITO
En los canales de Na+ la compuerta de
inactivacin est formada por el pptido
enlazador intracelular entre los dominios III
y IV (isoleucina, fenilalanina, & metionina)
En los canales de K+ la compuerta de
inactivacin est formada por 20 a.a. del
extremo Nterminal

Correlacin
clnica

Canales inicos y drogas

antiarrtmicas

CAST: deja quieto al

canal

Sndrome de QT largo

Sndrome de QT largo
Con sordera: Sndrome de Jervell y
Lange-Nielsen
Sin sordera: Sndrome Romano Ward
Sincope, muerte sbita (durante la
adolescencia)

Marcadores de severidad

1.Longitud del intervalo QTc

2.Numero de mutaciones
3.Eventos previos

Tratamiento

ICD

Sndrome de Brugada

Brugada
Reduccin de
la corriente de
despolarizaci
n de sodio
(prdida del
domo del
potencial de
accin)
Marcada
expresin de
ITO1

Patrn de
bloqueo de rama
derecha
Elevacin del
segmento ST
Temprana
repolarizacin
Gradiente de
repolarizacin
transmural
Reentrada,
muerte sbita

Caractersticas

Autosmico dominante
5:10000
Hombres jvenes
Mas prevalente en asiticos
TV polimrfica
Elevacin de ST V1-V3 + RBBB
Mutacin del gen SCN5A
Desenmascaramiento por flecainide
Riesgo de muerte sbita

* En ms de dos tercios de los pacientes con sndrome de

Brugada, el locus gentico es desconocido

Manejo

ICD

El control de
funcionamiento cardaco:
Receptores

Superfamilias de receptores
Los receptores se agrupan en varias
clases generales:
Receptores protena tirosina quinasa
Receptores acoplados a la protena G
(GPCRs)

Los receptores acoplados a protena

G

Receptores
Receptores
Receptores
Receptores
Receptores
Receptores
Receptores
Receptores

adrenrgicos
muscarnicos de acetilcolina
alfa-adrenrgicos
de adenosina A1
de ATP
de histamina H2
de pptido intestinal vasoactivo
de la angiotensina II

La familia de los siete

Por lo general son varios cientos a
1000 aminocidos de longitud y
contienen 7 tramos de 20 a 25
aminocidos hidrfobos
Los dominios intracelulares, en
particular el tercer bucle intracelular
y el extremo C terminal, se unen a la
protena G

Clases de protena G

Gs: activa la adenilato ciclasa

Gi: inhibe la adenilato ciclasa
Gq: activa la fosfolipasa C
Go : subtipo de Gi, activa la
fosfolipasa C (IP3 + DAG)
GK: subtipo de Gi, vinculado a canales
de K+

Receptores -adrenrgicos
Ejercen el ms importante control sobre
la contractilidad cardaca
Subtipos:
- 1 y 2: contribuyen a la aumento de
la contractilidad inducida por la
estimulacin de catecolaminas
- 3: se encuentran en las clulas
grasas.
Acoplados a protena GS adenilciclasa

Regulacin del funcionamiento de

los receptores

Estimulacin
adrenrgica
prolongada

Reduccin en
la sntesis de
ARN y la
sntesis de
protenas

Muerte celular

Downregulati
on de los
receptores +
cambio en la
relacin 1:2
(4:1 -> 3:2)

Receptores -adrenrgicos
Receptores 1: acoplados a
protenas Gq Fosfolipasa C
aumento de concentraciones
intracelulares de Ca++
Receptores 2: acoplados a Gi
inhibe adenilato ciclasa reduce las
concentraciones intracelulares de
AMPc

Receptores muscarnicos
La mayora estn presentes en las
aurculas
Acoplados a protenas Gi inhibe la
adenilato ciclasa disminucin de
los niveles intracelulares de cAMP
En el marcapasos M2 GK
(miembro de la clase de las protenas
Gi) apertura de KACh

Regulacin del funcionamiento de

los receptores

El freno de la
sobre-estimulacin

Adenosina

Producto de degradacin del AMP

GPCR
Receptores:
P1 (alta afinidad por la adenosina y
AMP).
- P2 (alta afinidad por ATP y ADP).

Receptores P1
Receptore
s P1

A1

A2

Protena
GK

Protena Gi

Canal KACh

Inhibe
adenilciclas
a

Acorta el potencial
de accin atrial,
disminuye la
refractariedad
auricular y
disminuye la fuerza
contrctil auricular

Menor
disposicin
de Ca++

Vasodilatacin

Precondicionamiento
miocrdico
Canal de K+ ligado a protena G (membrana
mitocondrial)
Efectos beneficiosos potenciales:
Inhibicin de la absorcin mitocondrial de Ca ++
Regulacin del volumen mitocondrial
Modulacin de la generacin de especies
reactivas del oxgeno
* Sevoflurano & lidocana

Precondicionamiento
miocrdico

Disminuy
e ATP

Activacin
de canal de
K+ ligado a
protena G
(membrana
mitocondrial
)

Interacciones
anestsicas

Interaccin con los canales de calcio

Casi todos los anestsicos voltiles

inhiben los canales de Ca++ tipo L
La inhibicin es del 25 % a 30 % a 1
MAC
Tambin tiopental y metohexital

Interacciones con receptores

muscarnicos
Los receptores muscarnicos son
sensibles mientras que los receptores
adrenrgicos no lo son a muchos
anestsicos
El anestsico acta como antagonista
de la unin por ralentizacin de la
velocidad de disociacin del ligando,
e inhibicin de la unin del agonista

La vita dei morti posto

nella memoria dei vivi Marcus
Tullius Cicero

Grazie