Function and information

content of DNA methylation

Dirk Schbeler1,2

Discentes:
Alice Laia
Gessica Couto
Iara Tiso
Jssika de Brito
Vanessa Dos Santos

Docente:

Renata Guerra

Revista Nature

Nature uma das mais antigasrevistas cientficasdo mundo -1869.

25 de novembro de 2015

Quem Dirk Schbeler ?

Dirk Schbeler um dos lideres do Instituto
Friedrich Miescher de Pesquisa Biomdica, em
Basileia.
Seu grupo estuda o papel das modificaes
epigenticas do DNA e nucleossomas na regulao
da transcrio e manuteno genoma.

25 de novembro de 2015

Introduo
Esta reviso resume os recentes avanos da funo e
regulao da metilao do DNA em mamferos, e
discute a utilidade da metilao como marcador
celular.

25 de novembro de 2015

DNA,
Metilao,
Epigentica?

25 de novembro de 2015

Epigentica
Modificaes do
genoma que so
herdadas pelas
prximas geraes,
mas que no alteram
a sequncia do DNA.
[1]

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Epigentica
Refere-se a todas as mudanas reversveis e
herdveis no genoma funcional que no alteram a
seqncia de nucleotdeos do DNA.
Inclui o estudo de como os padres de expresso
so passados para os descendentes; como ocorre a
mudana de expresso espao temporal de genes
durante a diferenciao de um tipo de clula e como
fatores ambientais podem mudar a maneira como
os genes so expressos.
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Epigentica
Refere-se a todas as mudanas reversveis e
herdveis no genoma funcional que no alteram a
seqncia de nucleotdeos do DNA.
Inclui o estudo de como os padres de expresso
so passados para os descendentes; como ocorre a
mudana de expresso espao temporal de genes
durante a diferenciao de um tipo de clula e como
fatores ambientais podem mudar a maneira como
os genes so expressos.
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Epigentica
A pesquisa na rea da epigentica alcana
implicaes na agricultura, na biologia e doenas
humanas, incluindo o entendimento sobre clulas
tronco, cncer e envelhecimento.

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Principais mecanismos de alterao

epigentica
metilao do DNA;
modificaes de histonas;
ao de RNAs no codificadores;
posicionamento de nucleossomos;
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Conservao dos padres de

metilao em no vertebrados
A forma padro de metilao mostra um mosaico
avanado onde elementos genmicos so
especificamente alvosnicos.

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 Mais especificamente, o DNA repetitivo e ativo transcreve

sequncias que so metiladas. No caso de DNA repetitivo,
evidente que a metilao do DNA utilizada para
reprimir a expresso e prevenir uma maior expanso
desses elementos.
Proeminente em organismos com padres de metilao de
DNA de mosaico, pode ocorrer mesmo na ausncia de
repetio de metilao, tal como no caso do cordado
invertebrado Ciona intestinalis.
Os modelos atuais sugerem que ele ajuda a combater o
rompimento da cromatina, tal como o deslocamento de
nucleossoma, que causada pelo alongamento RNA
polimerase.
De fato, a metilao do DNA tem sido sugerida para
reprimir promotores intragnicos celulas em mamferos, e
remetilao de genes em clulas cancerosas aps o
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tratamento
com um inibidor de manuteno de metilao,

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A metilao em vertebrados
Adio de grupamentos metila a base citosina (C)
DNA;
Pode ocorrer tanto em DNA procarioto quanto
eucarioto;
Reao catalisada por enzimas;
A metilao ocorre nas seguintes duplas de
pareamento de base: 5' mCp 3 e 3'GpCm 5 (Cm
metilcitosina e p ligao fosfodister); [2]
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A metilao em vertebrados
Ilhas de CpG: vrios elementos curtos de DNA
tendo uma densidade muito mais alta de C e G
que qualquer outra regio do genoma, que se
encontram juntos dos dinucleotdeos CpG;
No genoma Humano, existem cerca de 45.000
destas ilhas;
No um processo, ainda, bem elucidado;

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Definindo e removendo a metilao

do DNA
DNA
metiltransferases
DNMT3A
e
DNMT3B
em
combinao com DNMT3L estabelecem um padro de
metilao que ento mantida fielmente atravs da
diviso celular pela manuteno DNMT1 metiltransferase
associada protenas.
Recente descoberta da famlia das protenas dez-onze
translocao (TET) fornecia um caminho convincente para
desmetilao ativa catalisada em vertebrados
Protenas TET converte 5-metilcitosina (5mC) em 5hidroximetilcitosina (5hmC). Mais oxidaes iterativas
catalisada pela TET pode resultar em 5-formylcytosine
(5FC) e 5-carboxylcytosine (5caC), que pode ser
eficientemente
removido por TDG6 uma via referida
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 Estas modificaes criam uma oportunidade para

identificar locais de ao TET, porque eles podem ser
especificamente detectados, mas seus restos de deteco
e quantificao desafiando devido sua abundncia
genmica baixo em comparao com 5mC.
Os dados atuais argumentam que as regies ativas
reguladoras e sequncias transcritas mostram nveis de
hidroximetilao aumentadas, o que indicativo de um
turnover superior.
A perda de todas as trs protenas leva TET aumentar a
metilao do DNA em regies potenciadoras em clulastronco e sutis mudanas de expresso de genes ligados,
sugerindo que desmetilao ativa pode contribuir para o
estado de regioes de atividade reguladora distal.
Quantificao adequada da cintica de DNA-metilaoturnover crucial no s para interpretar mapas
genmicos dessa marca, mas tambm para os conceitos
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de memria epigentica que invocam a metilao do DNA.

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 Os modelos atuais de ligao e atividade local para ambos

os demetilases e metiltransferases, que so em grande
parte com base em dados de interao in vitro, sugerem
que as modificaes das histonas e hbridos de DNA-RNA
tm um papel em repelir o recrutamento dessas enzimas.
O recrutamento provavelmente constitui apenas um nvel
de regulao. Por exemplo, a atividade TET pode ser
melhorada pela adio de vitamina C para o meio de
cultura de celulas haste, sugerindo que os cofactores
modulam a atividade da enzima.

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Doenas causadas por metilao

Aberraes nos padres de metilao do DNA so
frequentemente observadas em doenas,
principalmente o cncer.
Levam a uma variedade de cnceres por alterar a
expresso de genes Mcrticos.
E T IL A O N O R M A L D O D N A
H IP O M E T IL A O G L O B A L

IN S T A B IL ID A D E C R O M O S S M IC A

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A T IV A O D E O N C O G E N E S

H IP E R M E T IL A O D E IL H A S C p G

IN A T IV A O D E G E N E S
S U P R E S S O R E S T U M O R A IS

IN A T IV A O D E
GENES DE REPARO

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 Mutaes na TET2: tem sido relacionado a muitas

mielides malignas. A protena TET 2 atua como
supressor tumoral prevenindo as clulas de crescerem
e dividirem de forma descontrolada. Codifica uma
protena que suprime o crescimento tumoral.
Mutaes na CNMT3A: foram identificadas em 25%
dos pacientes com Leucemia Mielide Aguda;
De fato, mutaes recorrentes de diversos genes que
codificam componentes da cromatina foram agora
identificados em diversos tipos de cncer.
Isto esta claro em como estas protenas contribuem
realmente para a doena, mas uma hiptese que as
aberraes na cromatina tornam o ambiente
regulatrio mais vulnervel a mutaes subsequentes.
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Utilidade da metilao do DNA

Os perfis de metilao do DNA pode fornecer
informaes sobre muitos aspectos da biologia, mas
tambm a funo como biomarcadores da medicina.
Biomarcadores em medicina capacidade para prever o
estado de doena ou a resposta ao tratamento
Viabilidade da Anlise
Metilao do DNA pode auxiliar na identificao de
subtipos de tumor.
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Concluso
As
mudanas
epigenticas
influenciadas pelo ambiente.

so

fortemente

Sendo assim, a epigentica est intimamente

relacionada com o aumento de variabilidade fenotpica
dos indivduos resultando em relevante importncia
para a evoluo tambm.

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Referncia
[1]
http://revistacarbono.com/artigos/03-epigenetica-e-memoria-celular-marcelofan
tappie
/
[2]
http://geneticavirtual.webnode.com.br/genetica-virtual-home/prefacio
/estrutura%20e%20replica%C3%A7%C3%A3o%20do%20dna/metila%C3%A7%C3%A3o
%20do%20dna
/
[3] http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7534/index.html, acessado em
22 de Novembro as 17:52horas.

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