3.1.

Ereditatea
patologic
la om

Ereditatea patologic la om
Schi istoric
Noiuni de baz
Clasificarea bolilor ereditare umane

1. Schi istoric

Hipocrate (461 374 .e.n.)

Evidenierea frecvenei sporite a unor maladii i

malformaii ereditare n unele familii

Mopertiu (sec.XVIII)
Alctuirea i analiza pedigriului unei familii cu
polidactilie
Presupunerea caracterului ereditar al acestei boli

Adams (Tratat despre particularitile

ereditare a unor boli la om)
Presupune existena unor boli ce se transmit prin
ereditate
Observ c n cazul bolilor familiale soii sunt
nrudii
Indic c bolile ereditare se manifest nu numai la
natere, dar i pe parcursul vieii
Susine existena unei predispoziii ereditare
Concluzioneaz c bolile cu aceeai manifestare
clinic pot avea origine diferit (ereditar sau
neereditar)

Nase (1820)

Garod (1908)

Studierea alcaptonuriei i presupunerea naturii

genetice a dereglrilor de metabolism

Lejeune et al. (1959)

Depistarea particularitilor motenirii hemofiliei

(femeile transmit boala, dar sufer brbaii)

Stabilirea naturii cromozomiale a sindromului

Down

... Elaborarea bazelor geneticii clinice

Concluzii preliminare:

50% din toate avorturile spontane cunoscute n

primul trimestru de sarcin prezint o
anomalie cromozomial;

2-3% dintre nou-nscui au o anomalie

congenital major;

0,6% din toi nou-nscuii au o anomalie

cromozomial;

50% din toi copii cu retard mintal sever,

cecitate sau surdiate prezin o cauz genetic;

30% din toi copii spitalizai prezint o

maladie genetic;

40-50% din mortalitatea infantil au cauz

genetic;

5% din populaia cu vrste < 25 ani va

manifesta o maladie genetic;

10% din aduli prezint fie o maladie pur

genetic, fie o maladie cu predispoziie
genetic.

Frecvena bolilor ereditare este diferit n

diferite zone ale lumii

Ex.: polidactilia 6,2% n Africa i 0,5% n

Europa; bolile congenitale mai frecvente n Europa

2. Noiuni generale

Boli ereditare

Boli genetice

Boli ce se transmit de la prini la copii cu excepia cazurilor

letale sau de sterilitate
Boli cauzate de dereglri ale aparatului ereditar
Pot fi ereditare i neereditare

Boli familiale

Boli caracteristice unei familii

Pot fi ereditare i neereditare
Pot fi determinate de aciunea factorilor comuni:
Deprinderi nocive comune
Obinuine alimentare
Noxe profesionale comune
Condiii nocive de trai etc.

Boli congenitale
Boli ce sunt evideniate la natere
Pot fi ereditare i neereditare
Cauzele apariiei:
- Anomaliile cromozomiale
- Unele boli infecioase n perioada sarcinii
- Unii factori hormonali
- Vrsta mamei
- Factorii mutageni fizici i / sau chimici
- Factorii nutriionali etc.

Boli congenitale

Boli congenitale

Manifestarea bolilor congenitale

neereditare

Consecinele constriciilor amniotice la

pacientul analizat:
Constricie la ncheietura minii stngi
Lipsa unui deget de la picior
Despictura buzei i a palatinului

3. Clasificarea bolilor ereditare

Sunt determinate de dereglrile n moleculele

de ADN i variaz n dependen de:
Origine
Celule germinale se transmit descendenilor
Celule somatice cancerul sau unele malformaii
congenitale

Natura mutaiilor
Mutaii cromozomiale schimbri n structura
cromozomilor translocaii, deleii, etc
Mutaii genomice schimbri a numrului de
cromozomi: monosomii, trisomii
Mutaii genice schimbri la nivelul unei gene

Mutaii punctiforme

Sunt rezultatul substituiei unei baze azotate n

molecula de ADN
n regiunea codificatoare a genei

Missense duce la substituirea unui aminoacid cu

altul n proteina codificat
Mutaie conservativ funcia proteinei nu se afecteaz
Mutaie nonconservativ funcia proteinei este alterat

Nonsense

Mutaie stop codon rezult proteine defecte

n rtegiunea necodificatoare a genei

n regiunea promotorului sau enhancer-ului
procese posttranslaionale splicing defect

The Genetic Code

Hemoglobin S: Point Mutation Resulting From A

Single Base Pair Change In The DNA

0 Thalassemia: Point Mutation Leading To

Premature Chain Termination

Three-base Deletion In The Common

Cystic Fibrosis (CF) Allele

Categoriile bolilor genetice

Boli a genelor mutante cu efect pronunat

Contribuie la povara genetic
Erori de metabolism
Motenire mendelian

Boli cu cauzalitate multifactorial

Bolile comune
Aciunea factorilor de mediu
Studiu pe gemeni monozigoi

Boli cu dereglri cromozomiale

Expresia bolilor ereditare

Dereglri mendeliene

Motenirea online mendelian la om (OMIN)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ (7/19/2005)
15,127 autozomale
901 X-lincate
56 Y-lincate
62 mitocondriale

Toate sunt cauzate de mutaiile n genele unice

cu efect major

Clasificarea bolilor ereditare

Dup mecanismul genetic
1.Boli cauzate de mutaiile genice
autozomale dominante
- sunt caracteristice ambelor sexe
- se exprim n fiecare generaie
Brahidactilia
Polidactilia
Miopia
Coree Huntington

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)

2.Boli cauzate de mutaiile genice autozomale

recesive
- prinii pot fi normali
- frecvena crete n cazul consangvinizrilor
- dereglri de metabolism
Anemia cu hematii falciforme
Galactozimia
Albinismul
Fenilcetonuria
Microcefalia
Hidrocefalia

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)

3.Boli cauzate de mutaiile genice X-lincate

- absena motenirii tat fiu
- motenirea criss cross
- posibilitatea exprimrii bolii n stare hemizigot
Hemofilia
Daltonismul
Distrofia muscular
Diabetul zaharat

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)

4.Boli cauzate de mutaiile genice Ylincate

- motenirea tat - fiu
Hipertricoza

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)

5.Boli cauzate de anomalii cromozomiale

numerice autozomale
Sindromul Down (21)
Sindromul Edward

(18)
Sindromul Patau (13)

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)

6.Boli cauzate de anomalii cromozomiale

numerice heterozomale
Sindromul Turner (44

+ XO)
Sindromul Kleinfelter (44 + XXY)
Trisomia X (44 + XXX)

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)

7. Boli cauzate de anomalii cromozomiale

structurale
strigt de pisic (deleia braului scurt al

cromozomului 5)

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)
Dup manifestare

1. Morfologice
Polidactilia
Brahidactilia
Sindactilia
Microcefalia
Ancefalia

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)
Dup manifestare

2. Fiziologice
Hemofilia
Hipertonia
Hipotonia
Modificri n activitatea nervoas superioar

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)
Dup manifestare

3. Biochimice
Boli de metabolism glucidic
Boli de metabolism lipidic
Boli de metabolism proteic (aminoacizi)
Boli de metabolism mineral

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)

Dup momentul manifestrii n fenotip

1. Boli letale n timpul vieii prenatale

Anomalii cromozomiale
Ancefalia

2. Boli prezente la natere

Malformaii congenitale
Unele forme de surditate i orbire

3. Boli exprimate curnd dup natere

Fenilcetonuria
Galactozemia
Amemiile

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)

Dup momentul manifestrii n fenotip

4. Boli exprimate n primul an de via

Boala Tay Sachs

Distrofia muscular

5. Boli exprimate n diferite perioade ale vieii

Diabetul zaharat (0 -80 ani)
Coreea Huntington (15 65 ani)
Distrofia muscular facio-scapulo-humeral (2 45
ani)

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)
Dup sistemul afectat

1. Boli ale sistemului locomotor /

muscular
Distrofii musculare
Sindromul Marfan

2. Boli ale sistemului digestiv

Boala Wilson
Hiperbilirubinemiile

Clasificarea bolilor ereditare

(continuare)

Dup sistemul afectat

3. Boli ale aparatului vizual

Miopia
Cataracta
Glaucomul
Retinoblastomul

4. Boli ale sistemului cadriovascular

Hipertensiunea
Ateroscleroza
Boala coronarian

Diversitatea anomaliilor cromozomiale

MECANISMELE DE PRODUCERE ALE

POLIPLOIDIILOR

1. ERORI DE MEIOZ nesepararea oocitelor /

spermatocitelor de ordinul II

2. ERORI DE FECUNDARE
Diginia
Dispermia
Diandria
Endoreduplicarea

1. ERORI DE MEIOZ
nesepararea oocitelor / spermatocitelor
de ordinul II

2. Erori la fecundare

DISPERMIA

DIGINIA

NE SEPARAREA
GLOBULUILUI POLAR

DIANDRIA

MECANISMELE DE PRODUCERE ALE

ANEUPLOIDIILOR
ACCIDENT n cursul:

FORMRII CELULELOR SEXUALE LA UNUL DIN PRINI

Nedisjuncie cromozomial AI
ntrziere anafazic AI
Nedisjuncie cromatidian AII
ntrziere anafazic AII

PRIMELOR DIVIZIUNI ALE ZIGOTULUI

Nedisjuncie cromatidian
ntrziere anafazic

NEDISJUNCIA MEIOTIC

Matern 92% din trisomiile 21

Patern 100% 47,XYY; 70% 45,X sau
47,XXY
Cauze:
Factorii externi practic nu au un rol semnificativ
Efectul vrstei materne (sinapsa prelungit a
cromozomilor omologi) ?! (75% din copii cu
s.Down se nasc din mame tinere)

Mecanismele de producere ale

aberaiilor cromozomiale
Pierderea fragmentului crs deleia, crs
inelar;
Inversia fragmentului crs inversia;
Inseria pe alt crs trenslocaia reciproc i
nereciproc;
Ruperea a doi crs acrocentrici n regiunea
centromerului i unirea lor rob;
Clivarea transversal a centromerului
izocromozomi - ip sau iq.

BOLILE CROMOZIOMIALE

Autozomale:
- Trisomia 21 (s.Dawn)
- Trisomia 13 (s.Patau)
- Trisomia 18 (s.Edwards)
- Trisomia 8 (s.Warkany)

Heterozomale (gonozomale):
- Monosomia X (s.Turner)
- Trisomia X
- S.Klinefelter

SINDROMUL DOWN SAU

TRISOMIA 21

John Down 1866;

Jerome Lejeune 1959
trisomia 21.

Incidena 1:700 nn;

Cariotipuri posibile:
47,XX,+21; 47,XY,+21; 46,XX / 47,XX,+21;
46,XY / 47,XY,+21; 46,XX,rob(21;21)
46,XY,rob(21;14); 46,XY, i (21q)

Semne clinice
hipotonie muscular, hiperlaxitate articular i
hiporeflexie nervoas.
dismorfie cranio-facial sugestiv.
minile sunt scurte i late, clinodactilie deget V i,
frecvent, pliu simian;
inconstant, malformaii viscerale (defecte
cardiace, atrezie duodenal, imperforaie anal).
ntrziere dezvoltare psiho-motorie / RM (QI variaz ntre 20 i 85).

Sindromul Patau
Microoftalmie
Urechi deformate,
surditate
Pliu palmar transvers unic
Triradius axial distal
Defectul septului inimii
Inima n partea dreapt
Rinichi polichistic

47,XX (XY),
+13

Microcefalie, arinencefalie
Defecte ale craniului
Hipotelorism

Despictura buzei i palat

Polidactilie
Anomalii ale unghiilor
Hidronefroza
Hernie ombilical

Dublarea ureterelor
Uter divizat
Arc S-form pe talp n
regiunea halucelui
Segmentare exagerat a
nucleilor PMN

Criptorhism

Retard fizic i mintal

Sindromul Edwards
Dolicocefalie
Gt sucit
Arcuri pe 3 sau mai multe
degete
Pliu palmar transvers unic
Stern scurt
Lipsa unei artere
ombilicale
Rinichi n form de
potcoav
Hipertonie muscular

Flexie dorsal a degetului

mare

47,XX (XY),
+18
Fontanele mari
Hipertelorism
Urechi deformate
Micro- i retrogtatie

Anomalii de flexie a degetel

Defectul septului
interventricular

Diverticuli intestinali
Anomalii multiple ale
organelor genitale

Retard fizic i mintal

SINDROAMELE CU ANOMALII ALE

CROMOZOMILOR SEXUALI

Anomaliile cromozomilor sexuali au o

inciden de:
1 la 400 nn sex masculin (47,XXY; 47,XYY)
1 la 650 nn sex femenin (45,X; 47,XXX)

Fenotipuri mai puin severe; se asociaz frecvent

cu:
ntrziere n dezvoltarea pubertar,
disgenezii gonadice (amenoreea primar-secundar;
azoospermia)
sterilitate.

Sindromul Turner: 45,X

Singura monosomie viabil

Incidena 1/2500 1/5000
fete nou-nscute
Majoritatea eliminai prin
avorturi spontane
Nu coreleaz cu vrsta matern
80% - erori n MI la tat
Indivizii cu X patern prezint un IQ mai mare dect cei
cu X matern
este o aneuploidie, caracterizat prin absena sau printrun defect al unui cromozom X

Semne clinice:
Greutate i talie mic
Prezint edeme limfatice ale membrelor care
dispar dup primul i al doilea an de via
Toracele lit
Malformaii asociate cardiace
ntrzierea maturizrii sexuale
Infantilismul organelor genitale interne i externe
Defecte ale inimii
Malformatii renale si scheletale

Sindromul Klinefelter
47,XXY

Incidena 1/1000
biei nounscui
Originea crs X
suplimentar
50% matern,
50% - patern
72% cauzate de
nedisjuncie
cromozomial n
MI

Semne clinice
Hipogonadism,
azoospermie sau
oligospermie
Majoritatea
indivizilor sunt
sterili
Terapia cu
testosteron permite
meninerea
caracterelor
secundare sexuale
IQ normal sau redus

Sindromul Cri du
chat
46,XX,5psau
46,XY,5p-

Semne clinice

la nou-nscui:

Defecte morfologice:

Plns monoton,
asemntor cu iptul
pisicilor
Microcefalie
Fa rotund
Hipertelorism
Urechi aezate jos

Defecte ale cordului

Clivarea palatinului
Anomalii renale
Anomalii ale

scheletului
Scolioza
Hernii

Sindrom PraderWilly 46,XY, 15q-

Sindrom Angelman
46,XX, 15q-

Boli autozomal-dominante

Frecvena nalt a afeciunii n familie

Afectarea ambelor sexe n proporii egale

Persoane bolnave n fiecare generaie

Doi prini sntoi au ntotdeauna copii sntoi

Doi prini bolnavi pot avea copii sntoi

Ex.: acondrodisplazia, polidactilia, brahidactilia,
s.Marfan, neurofibromatoza etc.

Sindrom Marfan

Arahnodactilia

Anevrism
aortic

Marfan Pheotype

Sindactilie
i
polidactilie

Acondroplazie

Neurofibromatoz

Boli autozomal-recesive

Frecvena mic a afeciunii n familie

Creterea frecvenei anomaliei la consangvinizare

Afectarea ambelor sexe n proporii egale

Discontinuitatea pe vertical din prini sntoi

copii bolnavi

Doi prini bolnavi au ntotdeauna copii bolnavi

Doi prini sntoi pot avea copii sntoi i bolnavi,

fete i biei
Ex.: boala Gaucher, fenilcetonuria, anemia HbS,
albinismul oculo-cutanat, etc.

Boala Gaucher AR
Tip 1

Tip 2

Tip 3

Albinismul oculo-cutanat

Transmiterea X-dominant

Frecvena nalt a afeciunii n familie

Femeile sunt afectate mai frecvent

Tata bolnav are ntotdeauna fete bolnave

Continuitate n transmiterea anomaliei

caracterul dominant poate fi urmrit n fiecare
generaie
Ex.: rahitismul rezistent la vit. D, displazia
smalului dentar, incontinena pigmentrii, etc.

Boli X-recesive

Frecvena mic a afeciunii n familie

Sunt afectai mai frecvent indivizii de sex masculin

Discontinuitatea pe vertical din prini sntoi copii

bolnavi, doar biei

Doi prini bolnavi au ntotdeauna copii bolnavi

Dac mama este bolnav dar tatl sntos, toi bieii

vor fi afectai, iar toate fetele vor fi sntoase

Ex.: hemofilia A i B, daltonismul, distrofia muscular

Duchenne / Becker, albinismul ocular, etc.

Hemofilia

Transmiterea Y-lincat
(holandric)

Genele sunt localizate pe cromosomul Y

Anomalia poate fi transmis doar de tata
Anomalia poate fi motenit doar de fii
Continuitate n transmiterea anomaliei caracterul
poate fi urmrit n fiecare generaie pe linie patern
Ex.: hipertrihoza pavilionului urechii, ihtioza,
membrane ntre degete.

FRECVENA BOLILOR MONOGENICE

Denumirea bolii

Frecvena

Tipul de
motenire

Hipercolesterinemia
familial

1:500

AD

Polichistoza renal

1:1000

AD

1:1600
1:3000

AR

1:4000

AD

Miopatia Duchenne-Backer

1:3000
1:5000

X-lincat, recisiv

Sindromul Marfan

1:10000

AD

Fenilcetonuria

1:10000

AR

Mucoviscedoza
Neorofibromatoza

Bolile poligenice

Sunt deteminate multifactorial;

Se caracterizeaz prin agregare familial;
Pot avea distribuie continu sau bimodal;
Riscul de recuren depinde de severitatea bolii la
ascendeni, de gradul de rudenie cu bolnavul, NR
de rude afectate, coeficientul de heritabilitate;
Ex.: bolile comune ale adultului;
anomalii congenitale izolate;
boala canceroas;
retardul mental non-sindromic.

BOLI CU PREDISPOZIIE
EREDITAR
Bolnavi, la 1000 oameni

Displazia buzei i palatinului

12

Stenoza pilorului

0,5 3

Picior plat

schizofrenia
epilepsia

10 20

Psoriazis
Astm bronic

10 20

Boala hipertonic
Boala coronarian

100 200

8 10

25

50 - 100

Concluzii:

Patologia ereditar este foarte variat i include:

- boli congenitale,
- boli monogenice,
- boli cromozomiale,
- boli cu predispoziie genetic

Prevenirea i tratamentul bolilor ereditare necesit

cunoaterea profund a cauzelor i mecanismelor
acestor boli
Educaia genetic a populaiei i, n special, a
tinerilor reprezint o problem extrem de actual i
trebuie s fie abordat la diferite nivele.

ntrebri?