Metabolismo

biotransformacin
Unidad 2

Formas en que el
cuerpo elimina
molculas exgenas
1. El almacenamiento tisular (tejido
adiposo)
2. La biotransformacin (metabolismo)
3. Excrecin

Sitios donde ocurre la

BT
Hgado (principalmente)
Efecto primer paso (disminuye la
biodisponibilidad)

Intestino
Pulmones
Riones
Cerebro
Plasma
Piel

Metabolismo de
frmacos
Comprende:
Conjunto de reacciones qumicas de tipo
enzimtico o no enzimtico, por medio de las
cuales los tejidos modifican la estructura
qumica de los frmacos

Consecuencias de la biotransformacin de frmacos

Productos inactivos
Metabolitos activos
Compuestos con actividad similar
Metabolitos mas potentes
Productos con acciones diferentes
Metabolitos txicos

Ejemplos

Ejemplos

Tipos de reacciones
metablicas
(enzimticas)
Fase I, no sintticas o de
funcionalizacin
Oxidaciones
Reducciones
Hidrolisis

Fase II, sintticas o de conjugacin.

Tipos de reacciones mediadas

por enzimas
Reacciones de fase I, no sintticas o de funcionalizacin
1. Oxidaciones
a) Sistema microsmico heptico (P450)

Oxidacin aliftica
Oxidacion aromatica
N, O y S-desalquilaciones
Desaminacion oxidativa
N-hidroxilacion
Desulfuracion
Deshalogenacion

b) Mecanismos no microsmicos

Oxidacin del alcohol

Desaminacion oxidativa
Oxidacion aliftica

2. Reducciones

Azorreducciones
Nitroreducciones

3. Hidrolisis

Desesterificaciones
Desaminaciones
Peptdicas

Tipos de reacciones
metablicas
Reacciones metablicas de
fase II
Conjugacin con acido
glucornico
Conj. Acido actico
Conj. Sulfato

Cloranfenicol, acetaminofn,
morfina, dizepam.
Sulfametoxazol, clonazepam,
isoniacida.
Hormonas esteroideas,
acetaminofn
Noradrenalina

Conj. Metilo
A las enzimas que participan en esta fase se les denomina
transferasas

Reacciones frecuentes
de fase II
Conj, cido glucornico catalizada por la
enzima glucuroniltransferasa
Convierte a los frmacos muy liposolubles
(apolares) en metabolitos mas polares, con
esto se evita la reabsorcin en rin y se
facilita su excrecin.

Conj, acido actico (acetiltransferasa).

La actividad de esta enzima es determinada
genticamente
Existen grupos de personas acetiladores lentos y
rpidos
Ejemplo: isoniazida.

Medicamentos
inductores de actividad
enzimtica

Fenobarbital (antiepilptico del grupo de

los barbitricos)
Rifampicina (antituberculoso y
antileprsico)
Carbamazepina (antiepilptico)
Ritonavir (inhibidor de proteasas)

Medicamentos
inhibidores de actividad
enzimtica
Cimetidina
Antimicotico imidazlicos (ketozonazol)
Antibioticos macrolidos (eritromicina)

Aclaramiento heptico
Las 2 vas principales de eliminacin es
Por riones
Por hgado

Indice de aclaramiento heptico (IAH)

Fraccion del frmaco que penetra en el
hgado transportada en sangre y que es
eliminada (extraida) irreversiblemente
durante un paso de la sangre atraves del
higado

Aclaramiento heptico
0.2
Fraccin que
no es extrada
(1-EH)

1.0

0.8
Fraccin extrada y
metabolizada (EH)

EL AH depender de :
1. Velocidad con la que el frmaco llega a hgado (flujo sanguneo
heptico)
2. Eficiencia de eliminacin del frmaco que le llega (ndice de
extraccin)

Calculo del aclaramiento

hepatico

Por ejemplo:
Propanolol
Indice de extraccin es del 0.8 (el 80% de este
frmaco presente en la sangre y que penetra en el
hgado es extraido en cada paso)
Flujo sanguneo es de 90 L/h

El aclaramiento heptico es de 72 L/h

Factores que determinan el ndice

de extraccin heptica (EH)
(2)

En smbolos:
.. (2)

Factores que determinan el ndice

de extraccin heptica (EH)
Fraccin libre (fu): solo el frmaco libre
(no unido a protenas plasmticas) esta
disponible para difundir desde la sangre
hasta la clula heptica, donde es
metabolizado.
Aclaramiento intrnseco (CLint):
capacidad intrnseca del hgado para
eliminar (metabolizar) un frmaco en
ausencia de restricciones impuestas por
el flujo sanguneo y la unin a protenas.

Factores que determinan el ndice

de extraccin heptica (EH)
El CLint muchas veces es incluso superior al flujo
sanguneo, pero no puede eliminarse con mayor
rapidez con la que llega al hgado.
En trminos moleculares, el CLint se describe
mediante los parmetros que expresan las
actividad de una enzima metabolizadora de
frmacos con un sustrato farmacolgico
especifico.

Factores que determinan el ndice

de extraccin heptica (EH)
(3)

Vmax= velocidad mxima a la que la

enzima es capaz de convertir el frmaco
en un metabolito.
Km= constante de Michaelis, y expresa la
intensidad de la unin enzima-sustrato.
Cuanto menor es la Km, mas intensa es
la unin

Simplificacin

(1)

Se consideran dos casos limites:

Cuando la actividad enzimtica es muy baja
Cuando la actividad enzimtica es muy
elevada

Aclaramiento para una actividad

enzimtica baja

Esto debido a que cuando QH>> fu x CL int,

entonces QH + fu x CL int es aproximadamente
igual
a QH. Entonces

El grado de aclaramiento heptico es directamente proporcional al grado

con el que el frmaco se une a proteinas plasmticas y a la actividad de
las enzimas metabolizadoras del hgado sobre ese frmaco en especifico.
No depende del flujo sanguneo.
Los frmacos de este tipo se denominan frmacos de capacidad limitada,
frmacos con aclaramiento heptico bajo o frmacos con un ndice de
extraccin bajo.
Ejemplos
Diazepam

Aclaramiento para una actividad

enzimtica elevada

Esto debido a que cuando fu x CLint >> QH,

entonces QH + fu x CLint es aproximadamente igual
a QH. Entonces

Las enzimas son tan activas que el hgado elimina prcticamente todo el
frmaco que se le presenta, de manera que el nico factor que determina el
aclaramiento heptico es la velocidad de llegada del frmaco al hgado.
A estos frmacos se les conoce como frmacos de capacidad limitada por el
flujo, frmacos con aclaramiento heptico alto o frmacos con ndice de
extraccin heptica alta.
Ejemplos:
Trinitrato de glicerilo
Verapamilo

Factores que determinan el ndice de

extraccin heptica (EH) y aclaramiento
heptico (CLint)

Sitios donde ocurre la

BT
El metabolismo en la clula se lleva
a cabo en:

RE liso (fraccin microsomal)

Citosol
Mitocondrias
Membrana celular y nuclear
Lisosomas

Sistema microsomal
Definicin:
Sistema enzimtico oxido-reductor
(Citocromo P450)

Se encuentra en el RE del hgado y otros

rganos
El CP450 estn formados por 2 protenas
Oxidasa
Reductasa

CP450 (CYP)
Constituye una superfamilia de mas de
30 familias constituidas por varias
subfamilias y mas de 100 isoformas.
El CYP3A4 lleva a cabo el metabolismo
del mas del 50% de los frmacos
comnmente utilizados en clnica

Distribucin porcentual de los frmacos metabolizados por familias del citocromo P450

2% 2%

17%

53%
26%

CYP2E1 CYP1A2 CYP2C CYP2D6 CYP3A4

Familias del citocromo P450 y ejemplos de sustratos de

importancia clnica
Familia de P450

Sustrato(s)

CYP1A1

Teofilina

CYP1A2

Cafena, paracetamol.

CYP2A6

Metoxifluorano

CYP2C8

Paclitaxel

CYP2C9

Ibuprofeno

CYP2C19

Omeprazol

CYP2D6

Codena, metoprolol

CYP2E1

Alcohol etlico

CYP3A4/5

Diazepam, etinilestradiol,
lidocana, losartn, miconazol,
sulfametoxazol, testosterona,
verapamilo, etc.