Metotrexato

Salazar Jasso Ral

Sinnimos
Ametopterina.
Metilaminopterina.

 El cido flico es un factor de crecimiento que provee

carbonos individuales a los precursores usados para
formar los nucletidos usados en los sntesis
de ADN y ARN.
Los antagonistas de folato, tambin conocidos como
antifolatos, actan al bloquear el sitio activo de
dehidrofolato reductasa
(DHFR),
una
enzima que reduce el cido flico a su forma activa.

 El metotrexato es especfico de la fase S

del ciclo de divisin celular.
Su accin consiste en la inhibicin de la
sntesis de DNA, RNA, timidinato y
protenas como resultado de la unin
relativamente
irreversible
con
la
dihidrofolato reductasa, lo que evita la
reduccin
de
dihidrofolato
a
tetrahidrofolato activo.

 ste entra a la clula por medio de receptores de

folato, el transpotador de folato de bajo pH, o por
medio de cargadores de folatos reducidos.
Una vez en la clula, el metotrexato se une al DHFR.
Esta unin reduce la cantidad de DHFR disponible a
la clula, y para la reduccin de los precursores del
tetrahidrofolato, cido flico y cido dihidroflico.
Sin el tetrafolato, el folato activo, la clula no puede
crear pirimidinas y nucletidos de timidina nuevas
para el sntesis de ADN. Si la replicacin de su ADN,
el crecimiento celular es bloqueado

 El crecimiento de las poblaciones de

clulas que proliferan rpidamente
(clulas malignas, clulas epiteliales en
psoriasis) es afectado ms que el
crecimiento de la piel y la mayora de los
tejidos normales.

 Tiene una leve actividad inmunosupresora. Su

absorcin es muy variable.
En dosis normales se absorbe bien en el tracto
gastrointestinal (menos de 30mg/m2), pero en
dosis elevadas puede absorberse poco.
Atraviesa la barrera hematoenceflica slo en
cantidades limitadas (de la sangre al SNC), sin
embargo, pasa en forma significativa a la
circulacin sistmica luego de la administracin
intratecal.

 Su unin a las protenas es moderada

(50%) y su metabolismo es heptico e
intracelular (a poliglutamatos, que son
retenidos en las clulas).
El tiempo hasta la concentracin mxima
es de 1 a 5 horas por va oral y de 30 a 60
minutos por va IM. Se elimina por va
renal 40% a 90% en forma inalterada.

Sidney Farber

 Farber saba que cuando se administraba cido flico

a los pacientes con leucemia para tratar de corregir la
anemia, estos desarrollaban una fase acelerada de
leucemia.
De esto dedujo que los antagonistas del cido flico
pudieran tener un efecto antileucmico. As, a su
amigo el bioqumico nacido en India, Yellapragada
Subbarao (o Subba Raw) (18451949), que trabajaba
en los Lederle Laboratories en Nueva York y
estudiaba tambin los efectos del cido flico, le pidi
que sintetizara algunos antagonistas de este
compuesto.

 Metotrexato fue el primer medicamento

que consigui la curacin de la leucemia
infantil, hasta entonces una enfermedad
inevitablemente mortal.