Mrio Moura

CEDEFAR

Curso de Especializao em
Industria Farmacutica
1

A indstria farmaceutica de produo de

genricos tem papel importante no
programa de tornar tratamento
medicamentoso disponvel para todos.
As empresas, volumes e lucros so
menores

As exigncias regulatrias so aplicveis a

todas as empresas, sejam pequenas ou
grandes.
2

Voc no pode testar qualidade no

produto . J ouvimos isto h dcadas.
ento, qual a novidade?
uma cultura incorpora princpios de
qualidade juntamente com conformidade
Incorpora anlise e gerenciamento de risco
Foca a ateno e recursos em o que
importante para o cliente, ou seja os pacientes,
profissionais de sade, acionistas, etc

A melhoria contnua um marco para o

quality by design
G. Taguchi (Design Robusto: desenvolver
mudanas durante a produo pode resultar no
ltimo produto produzido ser diferente do
primeiro produto

Na produo farmaceutica, isto no

admitido pacientes e mdicos precisam
poder contar que todo lote produzido
funcione exatamente como os lotes
anteriores

Na produo de genricos, existem

restries adicionais
Alvos fixados de bioequivalencia
Equivalncia Farmacutica _ Perfil de Dissoluo,
Polimorfismo,etc
Falta de acesso aos dados de desenvolvimento do
inovador

Qualidade
Requisitos
= necessidade
expectativa

Perfil de
Qualidade do
Produto Alvo

Paciente
Boa qualidade farmaceutica representa um baixo risco aceitvel
de falha em alcanar atributos clnicos desejados.

Source: Motorola, Air Safety Online

Mf
t
n
re
r
u
C

ded
i
v
ro
p
ity ients
l
a
Q u o pat
t

Source: Motorola, Air Safety Online

Sigma
Fabricao atual

Qualiidade provida
ao paciente

2
3
4
5
6

ppm Defects
308,537
66,807
6,210
233
3.4

Yield

Cost of Quality

69.2%
93.3%
99.4%
99.98%
99.99966%

25-35%
20-25%
12-18%
4-8%
1-3%

Analisando!
Data from: Dr. Doug Dean & Frances Bruttin
PriceWaterhouseCoopers

Qualidade no pode ser

testada no produto; ela
tem que ser produzida
por projeto

Mais conhecimento de nossos produtos

e processos, permitindo melhor
desenvolvimento e mais controle
Melhor gerenciamento:
- introduo de gerenciamento de risco
de qualidade
- expanso das BPF para sistemas de
qualidade farmaceutica mais
extensivos

Necessidade de superviso regulatria

Decises baseadas em conhecimento

Primeiros
Princpios
Por que?

CONHECIMENTO
MECANISTICO

Estado Desejado

Como?

CONHECIMENTO
CAUSAL
O QUE CAUSA O QUE ?
CONHECIMENTO CORRELATIVO

O que Correlacionado a Que?

CONHECIMENTO DESCRITIVO:
O que?

Estado Atual

Ciclo de Vida do Produto

Concepo do
Produto

Concepo do
Escala &
Processo Transferencia

Produo Comercial

ICH Q8/Q8(R) Desenvolvimento Farmaceutico

Guia PAT
ICH Q9 Gerenciamento de Risco da Qualidade
ICH Q10 Sistema de Qualidade Farmaceutica

Produto

Quality by Design :
Uma abordagem sistemtica para desenvolvimento
Que comea com objetivos predefinidos
E enfatiza:
- entendimento do produto e processo

- e controle do processo,
Baseado em conhecimento cientifico e gerenciamento
de risco da qualidade.

Ingredientes
Farmaceuticos
Ativos
Materiais
incluindo
excipientes
Atividades e
Materiais
Analticos

Formas de dosagem
simples

Sistemas de liberaao
avanados

Produtos Mdicos

Produtos Combinados
(ex. teranosticos)

Empresas reorganizam sua cincia

Universidades mudam seus currculos

Autoridades de sade mudam suas

avaliaes e inspeo

Passo 1. Chegar a acordo sobre o perfil do produto alvo

Passo 2. Determinar os Atributos Crticos de Qualidade
(ACQs)
Passo 3. Vincular os atributos de frmacos e excipientes
e os parmetros de processo aos ACQs
Passo 5. Definir a Estratgia de Controle
Passo 6. Preparar arquivo de registro QbD
Passo 7. Gerenciamento de Ciclo de Vida do Produto e
melhoria contnua

EMEA/CHMP/ICH/518819/2007

Passo 4. Determinar Design Space

2. ATRIBUTOS
CRTICOS DA
QUALIDADE

1.PERFIL do
PRODUTO ALVO

6. GERENCIA
CICLO DE VIDA
DO PRODUTO

3. VINCULO
AMs e PPs
COM ACQs

4. ESTABELECER
DESIGN
SPACE

5. ESTABELECER
ESTRATEGIA DE
CONTROLE

Perfil Alvo:
- um resumo prospectivo
e dinmico das
caractersticas de
qualidade de um produto
- que ser idealmente
obtida para assegurar a
qualidade desejada, e
portanto a segurana e
eficcia do produto ser
obtida.
O PPA forma a base do
projeto do produto.

Considera:
Forma de dosagem
Rota de administrao
potncia
liberao / administrao do
frmaco
Caracteristicas
farmacocineticas
(ex., dissoluo; performance
aerodinamica)
Critrio de qualidade do
produto
(ex., esterilidade, pureza).

2. ATRIBUTOS
CRTICOS DA
QUALIDADE
1.PERFIL do
PRODUTO
ALVO

3. VINCULO
AMs e PPs
COM ACQs

4. ESTABELECER
DESIGN
SPACE

6. GERENCIA
CICLO DE VIDA
DO PRODUTO

5. ESTABELECER
ESTRATEGIA DE
CONTROLE

Um atributo crtico de qualidade (ACQ) :

- uma propriedade ou caracterstica fsica,
qumica, biologica, ou microbiolgica
- que deve estar dentro de um limite,
intervalo ou distribuio apropriado
- para assegurar a qualidade desejada do
produto.

ACQs do produto so usados para guiar o desenvolvim

do produto e processo.

Formas solido oral:

Tipicamente aqueles aspectos

que afetam:
- pureza do produto
- potncia do produto
- estabilidade do produto
- liberao do frmaco.

Outros sistemas de
administrao
Podem incluir adicionalmente
aspectos mais especificos do
produto, como :
- prop. Aerodinmicas para
prod. inalados
- esterilidade para injetveis,
- fora adesiva para patches
transdermicos.

Pureza quimica

Atributos de
Qualidade de
Excipientes

PRODUTO

Parametros de
Formulao

Forma fisica
Pureza
IFA

Qualidade Matria Prima

Atributos de Qualidade
IFA
Relativos
Formulao e
Processo

Tamanho Particula
Propriedades Mecanicas
Compatibilidade
de excipientes

2. ATRIBUTOS
CRTICOS DA
QUALIDADE

1.PERFIL
de PRODUTO
ALVO

3. VINCULO
AMs e PPs
COM ACQs

4. ESTABELECER
DESIGN
SPACE

6. GERENCIA
CICLO DE VIDA
DO PRODUTO

5. ESTABELECER
ESTRATEGIA DE
CONTROLE

I Chart
115
UCL=111.55

Individual Value

110

105
_
X=99.63

100

os Pessoal
r
t
e o
m
ra ess
a
P roc
P
E Equipamento
95

i
l
a
u

90

LCL=87.71

60

62

64

66

68
70
72
Observation

74

76

78

80

I Chart

115

UCL=112.65

Individual Value

110
105
100

_
X=97.94

95
90
85

LCL=83.23

80

40

42

44

46

48
50
52
Observation

54

56

58

60

I Chart

115

Individual Value

105
100

_
X=97.94

95
90
85

LCL=83.23

QEntradas no processo
s
to controle variabilidade
Das sadas
I Chart

80
40

42

44

46

48
50
52
Observation

54

56

58

60

115

Medio
UCL=116.68

Individual Value

110
105

_
X=102.37

100
95

Individual Value

I Chart

115

UCL=114.17

110

120

105
_
X=99.95

100
95

90
LCL=88.05
20

22

24

26

28
30
32
Observation

34

36

38

40

90

Processo

11

21

31

41
51
61
Observation

71

UCL=111.55

110
Individual Value

LCL=85.72

85
1

I Chart
115

105
_
X=99.63

100

95

90
LCL=87.71
60

62

64

66

68
70
72
Observation

74

76

78

80

Materiais
I Chart
UCL=111.17

110

105
Individual Value

N
T
R
A
D
A
S
(X)

UCL=112.65

110

u
b
i
r
At
y = (x)

e
d
da

_
X=98.76

100

95

90
LCL=86.35

85
80

82

84

86

88
90
92
Observation

94

96

98

100

Ambiente

sadas

81

91

Entradas:

Sadas:
CQA1

M1
M2
Atributos de Material

Atributos
CQA2 Criticos de
Qualidade

CQA3
P1
P2
P3
Parmetros
Processo

Relaes:
CQA1 = funo (M1)
CQA2 = funo (P1, P3)
CQA3 = funo (M1, M2, P1)

P2 pode no ser necessrio no

estabelecimento do design space

Projeto de Experimentos (DOE) um mtodo eficiente para determinar

parmetros relevantes e interaes
1. Escolha do projeto experimental
(ex., fatorial completo, d-optimal)

3. Analizar Dados
Determinar fatores
significantes

2. Realizar experimentos
randomizados
Experiment

Factor A

Factor B

Factor C

1
2

Inicie o Processo de
Gerenciamento de Risco

Processo Formal de
Gerenciamento de
Risco

m
e
g
a
u
g
lin

1. Avaliao do Risco

a
v
o
n
A

2. Controle do Risco

Sada / Resultado do Processo

De Gerenciamento de Risco

4. Reviso de Risco

2. ATRIBUTOS
CRTICOS de
QUALIDADE

1.PERFIL
PRODUTO
ALVO

3. VNCULO
AMs e PPs
aos ACQs

4. ESTABELECER
DESIGN
SPACE

6. GRCMNTO
CICLO DE VIDA
PRODUTO

5. ESTABELECERH
ESTRATGIA
CONTROLE

O vnculo entre
- as entradas do processo (variveis de
entrada e parmetros de processo) e
- os atributos crticos de qualidade
Pode ser descrito no design space.

Os atributos de materiais e
parmetros de processo que
asseguram qualidade.
Uma combinao
multidimensional
e interao de variveis de
entrada ( Atributos de materiais)
e parmetros de processo
demonstrados prover segurana
de qualidade.
Roll pressure

Gap width
Screen Size
Dataset - Run1-10a.M3
Observed vs. Predicted $Time [Last comp.] (Aligned)

300

200

100

-100
0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260
$Time (normalized)
SIMCA-P+ 11.5 - 05/02/2007 23:17:07

1a
Grfico Superfcie de Resposta de
liberao in-vitro como funo de 2
parametros crticos do processo de
mistura e laminao.

Grfico de Contorno de
liberao in-vitro

Espao de Projeto
(Design Space)

Espao de
conhecimento

Espao de Controle

2. ATRIBUTOS
CRTICOS DA
QUALIDADE

1.PERFIL ALVO
de PRODUTO

6. GERENCIA
CICLO DE VIDA
DO PRODUTO

3. VINCULO
AMs e PPs
COM ACQs

4. ESTABELECER
DESIGN
SPACE

5. ESTABELECER
ESTRATEGIA DE
CONTROLE

A estratgia de controle deve descrever e

justificar como
Controle em processo e
Os controles de
- materiais de partida
(insumos ativos e excipientes),
- sistemas de fechamento de frascos,
- intermediarios e
Os controles de produto final
Contribuem para qualidade do produto final

Elementos de uma estratgia de controle podem incluir,

mas nos se limitam aos seguintes:
Controle de atributos de material de entrada (ex.,
frmaco, polmero adesivo, material de embalagem
primria) baseado em um entendimento de seu impacto
na processabilidade ou qualidade do produto
Especificaes do Produto
Controles de operaes unitrias que tm um impacto
no decorrer do processo qualidade do produto final (ex.,
o impacto do solvente na degradao)
Liberao em-processo ou tempo- real em vez de
anlise do produto final
Um programa de monitoramento (ex., anlise completa
do produto a intervalos regulares) para verificar
modelos de predio multivariada.

2. ATRIBUTOS
CRTICOS DA
QUALIDADE

1.PERFIL ALVO
de PRODUTO

6. GERENCIA R
CICLO DE VIDA
DO PRODUTO

3. VINCULO
AMs e PPs
COM ACQs

4. ESTABELECER
DESIGN
SPACE

5. ESTABELECER
ESTRATEGIA DE
CONTROLE

Abordagem
Mnima

Abordagem QbD

Reativa

Ao

Preventiva

(resoluo de
problema e ao
corretiva)

Melhoria Continua
facilitada

Atual (BPF)
Variavel
entrada

Processo
Fixo

Sada
Variavel
Produto

PAT/QbD
Variavel
entrada

Processo
Adaptado

Sada
Consistente

Qualidade por Teste

e Inspeo
Aprimorado
conhecimento do produto
entendimento do processo

Quality by Design
Qualidade assegurada por produto e processo bem projetados