Mediatori ai inflamatiei

• PAF (platelet-activating factor),

descris initial ca un mediator derivat
din fosfolipide pt. agregarea
trombocit. si degranulare
• Molecula multifunctionala bioactiva.:
• Bronhospasm, vasospasm,
• Agregare plachetara, eliberarea
enzimelor
• Vasodilatatie, cresterea
permeabilitatii vasculare, creste
adeziunea si chemotaxia leucocitelor
 Mediatori ai inflamatiei
• Citokine
• Izolate initial din limfocite =
limfokine
• Peptide multifunctionale ce
moduleaza functia altor celule
• Sunt: INTERLEUKINE IL-1 IL-2 (in
ordinea descoperirii lor)
• INTERFERONI α β γ
• TNF α, TNF β,
 Functiile citokinelor
1. Sinteza si eliberarea mediat.
inflamatiei: PG (prostaglandinele),
NO (Oxid nitric=EDRF / endot.
derived relax. factor)
2. Activarea leucocitelor, ↑
chemotaxiei, fagocitozei, adeziunii
leucocitelor la endotelii, recrutarea
leucocitelor la locul inflamatiei
3. Reactiile endoteliale anti sau
procoag.
 Functiile citokinelor
4. Prolif. angioblastilor si fibroblastilor
cu formarea tesutului de granulatie
5. Febra
6. Sinteza proteinelor de faza acuta in
ficat. Acest efect creste VSH-ul (rata
de sedimentare a hematiilor) in bolile
infectioase.
Mediatori ai inflamatiei derivati din
oxigen
• 1. Radicali liberi de oxigen sunt
formati de PMN ce fagociteaza
bacterii.
• Initial se genereaza radical superoxid
O-2 care ►H2O2 = peroxid de hidrogen
in prezenta superoxid dismutaza / la
supraf. cel. si in fagolizozomi
• H2O2 se reduce la hidroxil (OH-) in
prezenta Fe2+ (Rct. Fenton)
Mediatori ai inflamatiei derivati din
oxigen

– 2. Acidul hipocloros.
Mieloperoxidaza (din
granulele leucocitare primare)
transforma H2O2 in prezenta
clorului in acid hipocloros, cel
mai puternic dintre toti
bactericizii leucocitari.
Mediatori ai inflamatiei derivati din
oxigen
• 3. Oxid nitric (NO) Sintetaza oxidului
nitric (NOS) il produce din L-arginina
si O2. Cel. endot, contin NOS si
produc constitutiv NO =
vasodilatator puternic, inhiba
aderarea plachetara din influxul de
limfocite, in vasele zonei inflam.
• NOS macrofagic neexprimat
constitutiv, poate fi indus de citokine.
 Mediatori vasodilatatori
• Prostaglandine: PGE, PGI ( sau
prostaciclina)
• NO
• Histamina: dilata venule,
contracta arteriole
• PAF induce si vasodilatatie si
vasoconstrictie.
Mediatori ce cresc permeabilitatea
vasculara
• 1. Histamina: ↑rapid dar scurt timp
permeabilit. venulelor, la inceputul
inflam., si in reactiile anafilactice ale
Hsensibilit. tip I , la cei cu teren
atopic
• Actiunea anafilactica a C3a si C5a e
tot histamin-mediata
• 2. Bradichinina (bradi=lent/gr) e un
analog mai lent al histaminei
• 3. Leucotriene,
• 4. PAF
 Mediatori ce cresc
permeabilitatea vasculara
• 1. Histamina amina biogena cu
GM mica, depozitata in granulele
mastocitelor, PMB si plachetelor.
Dupa exocitare se leaga de
receptorii H1 ai cel. endot. ↑
permeabilit. cel =>edem.
• Elib. din mastocit: stim.
mecanici, anafila -toxine ale C,
neuropeptide, IgE in
Hsensibilitatea de tip I
 Mediatori ce cresc
permeabilitatea vasculara

• 2. Bradikinina:
• peptid cu GM mica, format prin
actiunea kalicreinei (enz) asupra
kininogenului cu GM mare.
• inactivata de kininaze
 Mediatori chemotactici
leucocitari
• C5a (anafilatoxina, prot. plasmatica)
• Leucotriena B4 (derivat din ac.
arahidonic)
• Interleukine (citokine)

Mediatori ce provoaca
durerea
• Prostaglandine (vezi AINS anti Cox)
• bradikinina
 Mediatori pirogeni
• Pirogeni exogeni, ce provoaca febra
stimuleaza macrofagele sa produca
pirogeni endogeni IL-1 , TNF-α, IL-6

• IL-1 stimuleaza sinteza de PGE2, care

actioneaza pe centrul hipotalamic al
termoreglarii.
• TNF-α si IL-6 act. direct pe
hipotalamus, si stmuleaza productia
de IL-1
CELULE INFLAMATORII SANGUINE /
TISULARE
PMN
•
• Predomin.infl.ac.
sau leucocitoza “in
crisis”

• leucocite granulare
cu nucleu
multilobat si
granule fine
citoplasmatice
• care se coloreaza
utilizand coloranti
 Substante leucocitare
lizozomale

PMN –urile au doua tipuri majore

de granule:

• specifice, (continand lactoferina,

lizozim, fosfataza alcalina,
colagenaze) si
• azurofilice, (continand
mieloperoxidaze, proteine cationice,
hidrolaze acide si proteaza neutre).
 Functii PMN:
PMN-urile - primele din zona lezata
Fagocitoza:invadeaza bact./elib. de
enz.lizozom.
• Mieloperoxid.(princ.enz./prin combin. de
H2O2), hidrolaze acide (act.pe materii
organice: lizozim / muramidaza prezenta
in PMN si monocite), proteaze (degrad.
proteinele, inclusiv elastina, colagenul,
proteina din membrana bazala),
proteinele cationice (inhiba › bact.prin
chemot. monocitelor si creste
permeabilitatea vasculara)

• Extracelular, enzimele lizozomale dau

iritatie contribuind la macroscopia
inflamatiei locale.
Devierea formulei leucocitare spre
stanga—creste numarul de PMN
produse de maduva
 PMB
• Morfologie: contin
granule bazofile/
incarcate cu histamina,
heparina si substante
cu reactie lenta . Fct:
 tipI Hsensib.
(imediata, cu IgE). Elib.
histamina si alte subs.
vasoactive cu rct.
anafil. persoanele
susceptibile.

• rol si in tipul IV de
Hsensib. (intarziata),
de exp. in dermatita de
contact.
Rezultatul inflamatiei acute
• Rezolutia—in mjoritatea cazurilor,
toate seemnele dispar fara
consecintele
• Supuratia---Exudarea excesiva a
neutrofilelor e insotita de distructia
tisulara datorita actiunii chistice a
enzimelor=>ABCES
• Traznzitia la inflamatia cronica—
Apare gradat, un moment exact nu
poate fi stabilit
Rezultatul inflamatiei acute
• Organizarea si reparatia prin fibroza,
urmand distructiei tisulare indusa de
inflamatie
• Cel. lezate sunt indepartate de
fagocite, si in aria afectata creste
tesutul de granulatie.
• Se poate restaura in totalitate
integritatea tisulara, (ca in cazul unei
mucoase ulcerate) sau zona poate
deveni o cicatrice fibroasa
INFLAMATIA CRONICA
 Inflamatia cronica
• Nu se vindeca de la sine in cateva
zile
• Mediata de macrofage, limfocite
plasmocite
• Distructie tisulara mult mai extinsa
decat in infl acuta
• Celulele lezate sunt inlocuite de
cicatrici fibroase
• Intreaga zona e permeata de vase de
neoformatie
Conditii de aparitie
1. Infl acuta persistenta (pneumonie
bacteriana trenanta)
2. Infectii persistente date de ag.
Patog. ce nu pot fi eliminati
(hepatita virala C, tbc)
3. Expunerea continua la noxe
(fumatul)
4. Corpi straini (instrum. chir uitate in
plaga)
5. Boli autoimune ( dat. antigeni
endogeni)
6. Rejectul transplantului (ag exogeni
induc raspuns imun cronic prin LT,
LB)
Celule mononucleare din infl
cr
• ≠ INFL. AC.: mediata de leucocite
polimorfonucleare / nuclei
segmentati
• INFL. CR.: mediate de leucocite
mononucleare / nuclei nesegmentati
• Macrofage
• Limfocite
• Plasmocite
• Altele: derivate de tip epitelioid, etc.
Monocit
Limfocit si PMN
 Chemotactismul
macrofagelor

• Macrofagele provin din monocite cu

origine medulara
• Care extravazeaza ca raspuns la
aceiasi chemoatractanti ca si PMN
• Monocitele sunt, insa, mai putin
mobile
• Sosesc in focar cu 24-48 ore mai
tarziu decat PMN
Functia Macrofagelor in infl
cr I
• Produc substante biologic active:
• CITOKINE IL1, IL2 moduleaza act. altor
cel.
• CHEMOKINE atrag alte Mf. si limfocite in
focar (proteine cationice)
• RADICALI LIBERI de O distrug bacterii si
alte celule
• GF (FGF, PDGF) stimuleaza ↑ fibrobl.,
angiobl.
• PROTEAZE inlatura elemente tisulare
lezate
• METABOLITII ac ARAHIDONIC amplifica
Functiile macrofagelor II
• FAGOCITOZA: au receptori de supraf. pt.
IgG si C3b si astfel fagocit usor bact.
opsonizate
• PROCESAREA ANTIGENULUI: Mf
endociteaza antigenele (fagocitoza sau
pinocitoza) si prezinta materialul procesat
limfocitelor T si B
• SECRETA PROTEINE SI MEDIATORI
DERIVATI DIN LIPIDE: Mf produc
proteinele C (C1-C5), factori ai coagularii
(FVIII), subst bactericide (properdina,
lizozim, proteaze, citochine, chemokine,
 •PROTEAZE
• Granulele monocitelor contin
hidrolaze acide, elastaza, colagenaze
si activator al plasminogenului
• Proteazele neutre degradeaza
matricea extracelulara
• Proteazele sunt controlate de
antiproteaze care includ alfa 1-
antitripsina si alfa 2-macroglobulina.
Granuloame
• Amprenta inflam. granulomatoase
sunt:
• Agregatele de epitelioide, macrofage,
limfocite
• Ocazional celule gigante
multinucleate
• Macrofagele epitelioide difera de
macrofagele normale caci au vacuole
si lizozomi mult mai abundenti;
marginile celulelor epit.sunt
estompate,au citopl. abundenta,
nucleu cu marginatie cromatiniana si
Formarea granuloamelor I
• Raspus la bacterii si fungi ca nu pot fi
eliminate usor (Mycoplasa tbc,
aspergiloza, etc..)
• Raspuns la substante ce initiaza o
hipersensib. mediata celular
( exp.picaturi uleioase inhalate)
• Mf ajunse in focar ingera noxele, se
activeaza si secreta CHEMOKINE /
recruteaza noi Mf si limfocite
 Formarea granuloamelor II
• Sub influenta citokinelor secretate
chiar de Mf. si a celor secretate de
limfocite
• Mf. se transforma in celule
epitelioide, care sunt imobile si
(prefera sa stea in granulom decat sa
se mai plimbe)
• Sub influenta IFN-γ epitelioidele
fuzeaza in celule gigante
Celule epitelioide
Clasificarea granuloamelor
• 1. INFECTIOASE
• Ex: Granulomul cazeos din tbc ,
infectii fungice: aspergiloza,
candidoza
• Goma sifilis, (cu plasmocite)
• Granuloame supurative: boala
ghearelor de pisica, boala Nicolas
Favre (ambele cu arii centrale de
necroza de lichefactie data de
neutrofile)
Celule gigante Langhans
• Sunt celulele gigante multinucleate
din granuloame tuberculoase: Ø 100-
150µ avand nucleii (50 / 100) dipusi
la periferie si citopl. central
• Cel. gigante apar si-n alte
granuloame
• =/= Macrofagele EPIDERMALE care
sunt celule LangERhans.
Granulom tuberculos
Clasificarea granuloamelor
• 2. GRANULOAME NONINFECTIOASE
• Gasite in reactii imune mediate
celular (pneumonita cu
hipersensibilitate),
• boli de origine necunoscuta
(sarcoidoza)
• In nodulii limfatici ce dreneaza o arie
tumorala
Sarcoidoza / granulom
necazeos
Clasificarea granuloamelor
• 3. GRANULOAME DE CORP STRAIN
• In jurul materialelor exogene
nedigerabile (material de sutura,
aschii de lemn, oua de paraziti)
• Au numeroase celule gigante
multinucl. cu nuclei dispusi pe toata
supraf. In ele se poate identifica
materialul exo. (lumina polarizata)
=> se numesc celule gigante de corp
strain
Corp vegetal aspirat / granulom de
corp strain
Evolutia inflam.
granulomatoase
• Granuloamele persista timp
indelungat
• Pot sa dispara lent, exceptional fara
sa lase semne de leziune celulara, si
/ sau se pot vindeca cu cicatrice
fibroasa.

• Granuloame infectioase necrozante

pot deveni coalescente si distrug
tesutul, generand cavitati pline cu
Eozinofilele
Functia eozinofilelor I
• Participa si-n infl ac. dar mai mult in
infl cr.
• 1. ACTIUNE BACTERICIDA:
• Sosesc in focar mai tarziu decat
neutrofile
• Raman mai mult timp decat
neutrofilele
• Distrug bacterii, mai putin eficient
decat neutrofilele sau Mf.
Functia eozinofilelor II

• 2. ACTIUNE ANTIPARAZITARA: contin

granule cristaloide pline cu
MBP(Major Basic Protein) si ECP
(Eosinophilic cationic protein), si alte
proteine ce distrug parazitii
• Infiltratele inflamatorii date de
paraziti sunt tipic bogate in
eozinofile.
Infectie cu Wuchereria Bancrofti.Frotiu
din sangele periferic
Functia eozinofilelor III

• 3. PARTICIPA IN REACTIA ALERGICA

• La rct. alerg. la Ag. exogene, in H tip
I reactii atopice (febra de fan, astm)

• Se crede ca ele contrabalanseaza

actiunea mastocitelor , care sunt
primii reactanti la antigene straine in
aceste boli.
 Semne si simptome sistemice in
inflamatie

• Febra, Transpiratii, Frison

• Tahicardie (alura ventriculara >
90/min)
• Tahipnee (rata respiratorie > 20/min)
• Simptome constitutionale (pierderea
apetitului, oboseala, slabiciune,
toropeala)
Cauzele leucocitozei
• Leucocitoza = cresterea leucocitelor
in sangele periferic de 2-3 ori.
• De obicei mai mult decat 12,000
leucocite pe microlitru
• Data de o eliberare crescuta a
leucocitelor din maduva
• Raspunsul maduvei e mediat de IL-
1, TNFα, derivate din celule
inflamatorii din focar
• Daca inflamatia persista Mf si LT
produc CSF (Colony Stimulating
Factors) care promoveaza formarea
de noi leucocite in maduva