Farmaco Ignacio Lao

FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENTICA
Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENTICA
1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra

con la misma patologa.
RESPONDEDORES
NO
RESPONDEDORES
EFECTOS
SECUNDARIOS
ADVERSOS
2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos
adversos.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA
Ms de 2 Millones ADRs / ao.

100 000 MUERTES.
4 causa de muerte, por delante de las
enferm.pulmonares, diabetes, SIDA y
accidentes.
The Wall Street Journal, Friday, April 16, 1999
136 billones / ao.
Coste superior que el de enf. C.vasculares o

diabetes.
4-10% de las hospitalizaciones.
Cmo prescribimos?
Cmo individualizamos los tratamientos?
Se trata una enfermedad,

no al individuo.
No responde
Toxicidad
Muy poco
Dosis
demasiado
Dosis
No responde
Dosis
Toxicidad
Dosis
Prctica mdica actual: conduce a un

tratamiento ineficiente
Ejemplos
Eficacia y respuesta limitada de los frmacos actuales

Cardiovascular:
ACE-Inhibidores
Beta-Bloqueadores
Estatinas
% No respondedores
10-30%
15-35%
10-60%
Antidepresivos:
SSRIs (inh.reabs.serotonina)
Antidepresivos tricclicos
10-25%
20-50%
1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra

con la misma patologa.
RESPONDEDORES
NO
RESPONDEDORES
EFECTOS
SECUNDARIOS
ADVERSOS
2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos
adversos.
El genotipo es necesario pero no suficiente para

predecir con absoluta certeza la tasa metablica,
en la farmacocintica influyen otros factores.
Dr.J.I.Lao-Madrid / 2005
FACTORES QUE CONDICIONAN ESTA RESPUESTA DIFERENCIAL
EDAD
SEXO, PESO
INTRNSECOS
ORIGEN TNICO
ENFERMEDADES
GENES
ESTADO NUTRICIONAL
EXTRNSECOS
HBITOS DE VIDA (DIETA, TABAQUISMO,

ALCOHOL, DROGAS)
AMBIENTE
OTROS MEDICAMENTOS
GENES explican el 20 95% de las causas

de la variabilidad interindividual y de los efectos adversos
observados en la respuesta a las drogas.
FARMACOGENTICA
FARMACOGENOMIA
FARMACOGENTICA
CORRELACIN ENTRE RASGOS GENTICOS Y LA

VARIABILIDAD DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO,
INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS.
La Farmacogentica beneficia directamente al 10-20% de las

ADRs y se espera que contribuya a mejorar un 15-40%
adicional de ADRs
Fuente: Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K,

Trends in Pharmacological Sciences, June 2001
Imagen cedida por cortesa de
ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
FARMACOGENOMIA
Se refiere al estudio del total de genes farmacolgicamente relevantes, as como de la
forma en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de qu manera estas variaciones
pueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que afecta a su
respuesta a los medicamentos.
http://www.pharmgkb.org/index.jsp
BREVE HISTORIA DE LA FARMACOGENTICA
1. Garrod (1923) & Haldane (1954) sugieren que la individualidad

bioqumica explica las diferentes reacciones que tenemos frente a drogas y
alimentos.
2. Vctor Motulsky (1957): describe conceptos bsicos de farmacogentica
3. Vogel (1959): acua el trmino de FARMACOGENTICA
4. 1990. Surge el trmino FARMACOGENOMIA
5. 1991. Lanzado el primer nmero de la revista FARMACOGENETICS
POR QU LA FARMACOGENTICA?
1. Prediccin de efectos adversos.

2. Prescribir objetivamente.
3. Rescatar drogas fallidas.
4. Racionalizar el uso de las drogas
existentes.
Farmacogentica: reduccin de riesgos de la

terapia
Comparacin de riesgos fatales
Incremento del riesgo fatal (anual)

1 en 107
1 en 106
Electrocuci
n por rayo
1 en 105
1 en 104
Accident Asesinat
e areo o
1 en 103
Accidente
de coche
Farmacogentica
Fuente: Consumer Reports, 9/99
Reactin fatal
frente al frmaco
prescrito
1 en 102
Dnde intervienen los genes?
El genotipo: impacto significativo en el

metabolismo de frmacos
Concentraciones de frmaco segn Fenotipo
Metabolizador
Fenotipo metabolizador
Genotipo
Tipo de respuesta a dosis tpicas

= Reacciones adversas
Ultrarpido
= Intervalo teraputico
Conc.
= No efectivo
Tiempo
Eficiente
Activida
d
Actividad
reducida
normal
Intermedio
= No efectivo
no
actividad
Lento
= No efectivo
= No efectivo
Oxidacin Va principal en el
metabolismo de los frmacos
Familia de enzimas hepticas:CYP450

Proporcin de frmacos Metabolizados por algn miembro de la
familia Cytochrome P450s
P4502D6
CYP2D6
P4502C9/10
CYP2C9/10
CYP21A2
P4501A2
P4502A6
CYP2A6
P4502C19
CYP2C19
P4502E1
CYP2E1
CYP3A
P4503A
Shimada et al, 1994

CYP2D6 : sustratos
Sustratos
CYP2D6
Antiarrtmicos: diltiazem, encainida, espartena, flecainida,

lidocana, mexiletina, propafenona.
Antidepresivos: amitriptilina, clomipramina, desipramina,
fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, maprotilina, mianserina,
minaprina, nortriptilina, paroxetina, trazodona, venlafaxina.
Antipsicticos: clorpromazina, haloperidol, perfenazina,
olanzapina, remoxiprimida, risperidona (9-OH), sertindol,
tioridazina, zuclopentixol.
Beta-Bloqueantes: alprenodol,bufuralol, carvedilol, S-metoprolol,
pindolol, propanolol, timolol.
Miscelnea: anfetamina, clorfeniramina, codena, debrisoquina,
dexemfluramina, dextrometorfn, fenacetina, fenformina,
guanoxn, metoclopramida, metoxianfetamina, ondansetrn,
perhexilina, tamoxifn, tramadol
Por qu CYP2D6?
Genotipaje del CYP2D6 en la dosificacin de

antidepresivos
Ejemplos
45 millones de
pacientes con
esquizofrenia o depresin
en el mundo. 15
millones bajo
medicacin
400,000 nuevos casos de
depresin al ao
Tratamiento de eleccin
en la mayora de pases:
SSRIs,
- el 20-25% no responde
Antidepresivos tricclicos:
frmacos sustitutivos de
los SSRIs (ADRs
significativas)
A. tricclicos se
metabolizan por el
El genotipaje ayuda a una

dosificacin adecuada:
Porcentaje de la dosis
normal UM
Frmaco
EM
IM
PM
130% 80% 20%
Venlafaxin
a
Desipramina260% 130% 80% 20%
120% 60%
Fluoxamina
Mianserine 300%
110% -
70%
Fuente: Kirchheiner et al., Acta Psychiatr. Scand 2001: 104: 173-192

Antidepresivos y antipsicticos:
genotipaje con CYP2D6
CYP2D6 y el metabolismo de frmacos en Psiquiatra
Frmacos en psiquiatra
Los efectos secundarios son causa frecuente de interrupcin o fracaso
del tratamiento
El tiempo requerido para obtener el efecto ptimo es muy prolongado
(3-8 semanas), necesitndose contnuos ajustes de la dosis.
La seleccin del frmaco y la dosis se hace en gran medida de modo
emprico
Las dosis pueden variar considerablemente entre individuos
No es posible una monitorizacin del frmaco
CYP2D6 : uno de los responsables de las diferencias de respuesta
entre individuos
El enzima CYP2D6 metaboliza muchos frmacos utilizados en
psiquiatra
Alta variabilidad entre individuos y poblaciones
Entre el 7-10% de los Caucasianos no tienen actividad del
CYP2D6
(metabolizadores lentos)
CYP2D6: costes de pacientes hospitalizados por genotipos

Resultados de estudios piloto
Genotipo
CYP2D6
Normal
(Metabolizado
r eficiente)
+ frmaco
2D6
Lento
(Metabolizador
lento)
Estancia
media
hospitalizaci
n
15 das
24 das
Coste medio
hospitalizacin
por ao
7,300$ / ao
12,000$ / ao
+ frmaco
2D6
Source: J. Clin. Pharmacol. 20: 246, 2000

Porcentaje de metabolizadores rpidos para el CYP2D6
Ingelman-Sundberg (2001) Journal of Internal Medicine 250:

186

Frequencia de Metabolizadores lentos

en Diferentes Poblaciones
Caucsicos
8.0%
Afroamericanos
6.1%
Chinos
0.7%
Japoneses
0.5%
CYP2D6
CYP2D6
22q13.1
CYP2C19
10q24.1-q24.3
Sustratos CYP2C19
S-mephenytoin
hexobarbital
R-mephobarbital
phenytoin
diazepam
citalopram
omeprazole
lansoprazole
pantoprazole
R-warfarin (8-OH)
propranolol (in part)
imipramine
clomipramine
amitryptylline
proguanil
teniposide
nilutamide
indomethacin
moclobemide
CYP2C19: sustratos
Sustratos
CYP2C19
Antidepresivos: amitriptilina, citalopram, clomipramina,

fluoxetina, imipramina, moclobemida
Antiepilpticos: fenitona, fenobarbitona, S-mefenitona
Benzodiacepinas: diazepam
Inhibidores bomba protones: lansoprazol, omeprazol,
pantoprazol
Miscelnea: carisoprodol, ciclofosfamida, hexobarbital,
indometacina, R-mefobarbital, nelfinavir, nilutamida,
primidona, progesterona, proguanil, propanolol, tenipsido,
(R)-warfarina (8-OH)
CYP2C19 alelos mutantes

CYP2C19m2 : G
A EXON 5
(73-85 % caucsicos PMs)
CYP2C19m3 : G A EXON 4
(slo en PMs orientales)
Estudiado el polimorfismo del CYP2C19 se ha comprobado que adems

del que se denomina normal CYP2C19*1, se encuentran otros dos
alelos, el CYP2C19*2 y el CYP2C19*3, por lo que los individuos se distribuirn
en seis grupos diferentes, atendiendo a su genotipo:
GENOTIPO
FENOTIPO
Homozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*1 - metabolizadores rpidos.

Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*2 - metabolizadores rpidos.
Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*3 - metabolizadores rpidos.
Homozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*2 - metabolizadores lentos.
Homozigoto CYP2C19*3//CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.
Heterozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.
H. pylori
Tasa de curacin basada en el genotipo CYP2C19
Tasa Total de Curacin = 52% (n=62)

100
(n=9)
90
Tasa en % de curacin
80
70
(n=25)
60
50
40
30
(n=28)
20
10
0
wt/wt
wt/m1
wt/m2
m1/m2
m1/m1
Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanas

Amoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
7q21
Human Cytochrome P450 3A5

(CYP3A5)
NIFEDIPINA
VINCRISTINA
ADALAT (BAYER)
ANDROMACO
NIFECOR (HEXAL)
BESTPHARMA
NIFED SOL (PHOENIX)

NIFEDEL (KLONAL)
PRUDENCIAL (NORTHIA)
ESTATINAS
NIFELAT (SIDUS)
PRAVASTATINA
NIFEDIPINA (BIOTENK)
TRIAZOLAN
HALCION
ALELO NORMAL
CYP3A5*1 A6986 A
ALELOS MUTANTES
CYP3A5*2 C27289A allele in exon 11

CYP3A5*3 G6986G 70% caucsicos
NAT2 -ACETILACIN
8p22
NAT2 -ACETILACIN
N-acetyltransferase 2 (arylamine Nacetyltransferase)
SINNIMOS:
arylamide acetylase 2 (N-Acetyltransferase
2, isomiazid inactivation)
NAT2 -ACETILACIN
ACETILADORES LENTOS
50-60% Europeos y N/A caucsicos,
afro-americanos, africanos negros.
10% de la poblacin japonesa
10-50% de la poblacin china
EJEMPLOS DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS OBSERVADOS

EN ACETILATORES LENTOS
Hepatitis y neuropatas perifricas inducidas por isoniacida
Inmunotoxicidad debida a la Hidralazina
Mielosupresin
Aumento de riesgo e incidencia de enfermedades idiopticas

Cncer

NAT2 -ACETILACIN
EJEMPLOS DE SUSTRATOS
ISONIAZIDA
PROCAINAMIDA
CAFEINA
SULFAMETAZINA

Epidermolisis bulosa por sulfametazina
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

(Inducido por PROCAINAMIDA)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA

Vol. 93, pp. 50845089, May 1996
Genetics
The impact of interindividual variation in NAT2 activity on
benzidine urinary metabolites and urothelial DNA adducts in
exposed workers
N. ROTHMAN, V. K. BHATNAGAR, R. B. HAYES, T. V. ZENSER, S. K.
KASHYAP, M. A. BUTLER\, D. A. BELL**,
V. LAKSHMI, M. JAEGER, R.KASHYAP, A.HIRVONEN**, P. A. SCHULTE\,
M.DOSEMECI, F.HSU,
D. J. PARIKH, B. B. DAVIS, AND G. TALASKA
Several epidemiologic studies indicate that

NAT2-related slow N-acetylation increases bladder cancer
risk among workers exposed to aromatic amines, presumably
because N-acetylation is important for the detoxification of
these compounds.
La farmacogentica al rescate de Frmacos
Rescatar drogas fallidas.
La Farmacogentica en el tratamiento de la
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
65 aos
APOE
APOE
COLESTEROL
ESTER DE
COLESTEROL
FOSFOLPIDOS
TRIGLICERIDOS
POLIMORFISMO APOE
1.
ALELOS:
E2 (cistenas en aa.112 y 158)
E3 (cistena en 112 y arginina en 158)
E4 (argininas en ambos)
2.
GENOTIPOS: 2-2 (1.5%) 2-3 (11.5%) 3-3 (72.6%)

3-4 (13%) 2-4 (0.5%)
4-4
(0.8%)
3.
CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo

E4.
4.
E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a

estatinas.
5.
E4 => factor de riesgo para demencias y EA
APOLIPOPROTEINA E
ALELO 4 Vs. TACRINA (COGNEX)

La respuesta al tratamiento con Tacrine en pacientes con Alzheimer de acuerdo a su

genotipo de la ApoE:
Los pacientes con los alelos 2/3 de la ApoE presentaron una respuesta 4 veces mayor a la
tacrina, para la enfermedad de Alzheimer, que los pacientes con los alelos 4 de la ApoE.
Farlow, et al, 1996 Ann NY Acad Sci 802: 101-110
Farmacogentica en el tratamiento del SIDA
MEDICAMENTO
Nuclesidos
Inhibidores de
la RT
Inhibidores de la
proteasa
REACCIONES ADVERSAS
Abacavir
Lipoatrofia, pancreatitis, neuropata perifrica
Didanosina
Stavudina
Zalcitabina
Ulceraciones orales, pancreatitis, polin. perifrica
zidovudina
Anemia, leucopenia
Amprenavir
Rash cutneo
Atazanavir
hiperbilirrubinemia
Indinavir
Nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia
nelfinavir
diarrea
DROGA
GENE
SNP
REF.
ABACAVIR
HLA-B*5701; HLA DR7;

HLA-DQ3;
Hsp70
C 2437 T
INH. DE LA
RT
TNF-alpha
PROMOTOR G 238 A
Maher, 2002
Nolan, 2003
INDINAVIR
ATAZANAVIR
UGT- 1A1
PROMOTOR A(TA)7TAA
Zucker, 2001
OMara, 2003
INH. DE LA
PROTEASA
MDR1
C 3435 T EN EXN 26
Fellay, 2002
Nasi, 2003
Mallal, 2002
Hetherington, 2002
UGT = UDP GLUCURONOSILTRANSFERASA
Genotipo implicado en el transporte del frmaco
The multidrug transporter MDR1
Protege al organismo de los XENOBITICOS txicos ayudando a su excrecin

hacia la bilis, orina y lumen intestinal y disminuyendo su concentracin en cerebro
y testculos.
7q21
Otros sustratos de MDR1
. Ciclosporina
. Digoxina
. Eritromicina
. Verapamil
. Quinidina
. Inh. Proteasa (HIV)
Single Nucleotide Polymorphism (SNP) in exon 26 of

MDR1 (C3435T)
Genotipo CC
Genotipo TT
Genotipo CT
EM
Farmacogentica en el tratamiento anti HTA
ENZIMA CONVERTORA DE ANGIOTENSINA (ECA)
GENOTIPO
DD
ACTIVIDAD EZ.
RESPUESTA A
HIDROCLOROTIAZIDA
ID
17q23
II
ESTRADIOL (E2)
CYP1B1
catecholamine 4-hydroxy-estradiol (4-OHE2)
COMT
inactive methoxy derivatives .
e.g. 4-MeOE2
CYP1B1 (119Asn/Asn)
CYP1B1 (119Ser/Ser)
COMT (108Val/Val)
COMT (108Met/Met)
lower 4-OHE2
higher 4-OHE2
Risk of developing breast cancer B > A
OBESIDAD
RESP. ALBUTEROL
Gln/Glu
Arg/Arg
Arg/Gly
Gly/Gly
Thr/Ileu
E.Cardaca
5q31: gen del receptor beta 2-adrenrgico
FARMACOGENOMIA
FARMACOGENOMIA
Se refiere al estudio del total de genes farmacolgicamente relevantes, as como de la
forma en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de qu manera estas variaciones
pueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que afecta a su
respuesta a los medicamentos.
Drogas en el mercado desarrolladas gracias a los avances en

FARMACOGENOMIA
MARCADOR
DROGA
APLICACIN
HER2/neu
herceptina
cncer de mama
CETP
pravastatin
hipercolesterolemia
HCV
terapia combinada
hepatitis C
t(15;17). RAR
cido transretinoico
APML
T(9;22), CML
imatinib
CML ALL (Ph+)
Beta2 adr.receptor albuterol
asma
Respuesta al Albuterol en pacientes asmticos de acuerdo con su genotipo en el receptor

adrenrgico beta-2:
Los nios asmticos con la variante Arg/Arg en la posicin 16 del gen que codifica por el receptor
adrenrgico beta-2 presentaron una mejor respuesta a los broncodilatadores (Albuterol) que aquellos con
los genotipos Arg/Gly o Gly/Gly.
Martinez et al, J Clin Invest 1997; 100: 3184-3188
Arg/Arg en la posicin 16
HER2 codifica al receptor HER2 (receptor del tipo de los

receptores de factor de crecimiento epidrmico humano 2.
normal
HER2 es un gen que interviene en el control

del crecimiento celular,
tanto en los procesos de divisin como de
reparacin.
Los tumores con ms copias de HER2 (HER2 +)

crecen y se diseminan con mas rapidez.
El 25% de los tumores de mama son HER2 +

siendo los ms agresivos.
25% tumores de mama

La HERCEPTINA es el medicamento diseado para tratar cncer de mama HER2 +.

La HERCEPTINA es un anticuerpo monoclonal que se une especficamente a las
Clulas tumorales que sobre-expresan HER2 bloquendolos e interrumpiendo la seal de
crecimiento ilimitado.
VALOR AADIDO DE LA FARMACOTERAPIA BASADA EN LA FARMACOGENOMIA

1.
ESPECIFICIDAD (la quimioterapia afecta a todas las clulas la HERCEPTINA

slo a las HER2 +)
2.
Menos efectos secundarios.
Abl = verde
Bcr = rojo
imatinib
mesylate
DROGAS EN ENSAYO SEGN ESTRATEGIAS DE FARMACOGENOMIA:
MARCADOR
DROGA
APLICACIN
TP53
Ad5CMVp53
Cncer cabeza-cuello
ONYX-015
Cncer Pncreas
rAd/p53
Cncer Ovario
Bcl2
G3139
Cncer prstata
Ha-ras
ISIS 2503
Cncer avanzado
Gen ras
SCH66336
tumores slidos
CONCLUSIONES
HOY
MAANA
Qu beneficios aporta el estudio de la farmacogentica?

EN LA PRCTICA MDICA
Predecir respuesta teraputica
Prevenir efectos adversos
Mejorar (racionalizar) la terapia
farmacolgica
PARA LA ECONOMIA
Disminucin de gasto farmacutico.

Disminucin de hospitalizaciones
Reduccin de la estancia hospitalarias
PARA LA INDUSTRIA
FARMACUTICA
1.
2.
3.
Aumento de la eficiencia y
reduccin del coste de
la identificacin de dianas
teraputicas y nuevos frmacos.
PARA LOS MDICOS Y PACIENTES
1.
Mayor probabilidad de xito con un frmaco.
2.
Baja probabilidad de efectos secundarios.
Reduccin de tiempo y costes de

los ensayos clnicos.
3.
Definir estrategias preventivas.
4.
Estrategias dirigidas.
Diferenciacin del producto en el

mercado.
5.
Costes reducidos.
6.
Mejoras de la salud.
OPCIONES QUE BRINDAN LAS TCNICAS DE
OPCIONES ACTUALES
GENOTIPADO Y LA FARMACOGENOMIA
ABANDONO DEL FRMACO ANTES DE SU

COMERCIALIZACIN.
CONTINUACIN DEL ENSAYO HASTA

LLEGAR AL MERCADO.
CONTINUACIN DEL ENSAYO CLNICO CON

MAYOR SEGURIDAD: se eliminan los
pacientes con mayor probabilidad de sufrir
efectos adversos o respuestas pobres.
OPTIMIZACIN DE LOS ENSAYOS CLNICOS

REDUCIENDO SU TAMAO Y DURACIN.
FUTURO
FUTURO
AmpliChip CYP450
El AmpliChip CYP450 est diseado para genotipar y

fenotipar pacientes para los genes CYP2D6 y CYP2C19.
La informacin obtenida se utilizar para seleccionar los frmacos y

las dosis para tratar pacientes. El uso de este test permitir evitar
reacciones adversas y optimizar la eficacia de los tratamientos.
Este chip chequea 29 polimorfismos conocidos del gen CYP2D6,

incluyendo delecciones y duplicaciones, y 2 polimorfismos del gen
CYP2C19.
Se utiliza un elevado nmero de sondas para analizar cada mutacin

lo que le confiere una muy buena fiabilidad

DNA CHIPS
Sample PrepAmplification
Sample
QIAGEN
Fragmentati
on /
Labeling
PCR FrontEnd
PCR
8 hrs
Array-based
Detection
Report
Scanning
&
Analysis
Hybridization
Imagen cedida por cortesa de ROCHE

(Dra.Teresa Ramos)
Medicacin Personalizada
Su mdico ser capaz de seleccionar el mejor medicamento

para tratar su dolencia y la dosis ms apropriada basndose en
el conocimiento de su mapa genmico particular!
ETICA - LEGALIDAD - SOCIEDAD
1. LIBERTAD DE ELECCIN
2. LMITES DE LA LIBERTAD DE ELECCIN
3. DISCRIMINACIN
LA GENMICA-PROTEMICA LLEVAR AL DESARROLLO

DE FRMACOS ESPECFICOS, EFECTIVOS Y
SEGUROS.

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FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENTICA

Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENTICA

1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra

Ms de 2 Millones ADRs / ao.

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

The Wall Street Journal, Friday, April 16, 1999

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

136 billones / ao.

Coste superior que el de enf. C.vasculares o

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

Cmo individualizamos los tratamientos?

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

Se trata una enfermedad,

Prctica mdica actual: conduce a un

Eficacia y respuesta limitada de los frmacos actuales

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra

El genotipo es necesario pero no suficiente para

FACTORES QUE CONDICIONAN ESTA RESPUESTA DIFERENCIAL

HBITOS DE VIDA (DIETA, TABAQUISMO,

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

GENES explican el 20 95% de las causas

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

CORRELACIN ENTRE RASGOS GENTICOS Y LA

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

La Farmacogentica beneficia directamente al 10-20% de las

Fuente: Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K,

ROCHE (Dra.Teresa Ramos)

BREVE HISTORIA DE LA FARMACOGENTICA

1. Garrod (1923) & Haldane (1954) sugieren que la individualidad

4. 1990. Surge el trmino FARMACOGENOMIA

5. 1991. Lanzado el primer nmero de la revista FARMACOGENETICS

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

1. Prediccin de efectos adversos.

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

Farmacogentica: reduccin de riesgos de la

Incremento del riesgo fatal (anual)

Fuente: Consumer Reports, 9/99

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

Dnde intervienen los genes?

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

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El genotipo: impacto significativo en el

Tipo de respuesta a dosis tpicas

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

metabolismo de los frmacos

Familia de enzimas hepticas:CYP450

Shimada et al, 1994

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

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Antiarrtmicos: diltiazem, encainida, espartena, flecainida,

Genotipaje del CYP2D6 en la dosificacin de

El genotipaje ayuda a una

Fuente: Kirchheiner et al., Acta Psychiatr. Scand 2001: 104: 173-192

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ROCHE (Dra.Teresa Ramos)

CYP2D6: costes de pacientes hospitalizados por genotipos

Source: J. Clin. Pharmacol. 20: 246, 2000

ROCHE (Dra.Teresa Ramos)

Porcentaje de metabolizadores rpidos para el CYP2D6

Ingelman-Sundberg (2001) Journal of Internal Medicine 250:

Imagen cedida por cortesa de

Homozigoto CYP2C191//CYP2C191 - metabolizadores rpidos.