METABOLISMO DE PROTENAS

UREOGNESIS

LA UREA
Estable e hidrosoluble.

Amoniaco y aa: cambios osmolares

Ureasas
(Bacterias colnicas)

Atraviesa fcilmente las membranas celulares

Usado como fertilizante

EXCRECIN DEL AMONIACO

AMONIOTLICOS

URICOTLICOS

UROTLICOS

Protenas
endgen
as

Protena
s
exgena
s

Precursor
es cetocido
s

POOL DE
AMINOCIDO
S

Sntesis
proteca

Biosntesi
s de
molculas
especiale
s

Catabolis
mo de
protenas

CATABOLISMO DE PROTENAS

CICLO DE LA UREA
Desaminacin

Conversin de
Amoniaco en
Urea

Hgado

5 enzimas

EL CICLO DE
LA UREA
CARBAMILFOSFATO SINTETASA
La primera reaccin del Ciclo de la Urea es
la sntesis de Carbamilfosfato a expensas
del NH4+ y el CO2 intramitocondriales.
La sntesis de Carbamilfosfato, aunque
se
trate de una molcula muy simple,
comprende varios pasos, todos ellos
catalizados
por
la
Carbamilfosfato
Sintetasa y utiliza dos molculas de ATP.
Es el paso limitante en el proceso de
sntesis de urea

EL CICLO HCO NH
DE LA
UREACARBAMOILFOSFATO
3 +

2ATP

N acetil glutamato

2 ADP

CARBAMILFOSFATO SINTETASA
La primera reaccin del Ciclo de la
Urea
es
la (+)sntesis
Arginina de
Carbamilfosfato a expensas del
NH4+ y el CO2 intramitocondriales.
La sntesis de Carbamilfosfato,
aunque se
+ acetil
trate de Glutamato
una molcula
muyCoA
simple,
comprende varios pasos, todos ellos
catalizados por la Carbamilfosfato
Sintetasa y utiliza dos molculas de
ATP.
Es el paso limitante en el proceso de

EL CICLO DE
LA UREA
CARBAMILFOSFATO SINTETASA
La primera reaccin del Ciclo de la
Urea es la sntesis de Carbamilfosfato
a expensas del NH4+ y el CO2
intramitocondriales.
La sntesis de Carbamilfosfato,
aunque se
trate de una molcula muy simple,
comprende varios pasos, todos ellos
catalizados por la Carbamilfosfato
Sintetasa y utiliza dos molculas de
ATP.
Es el paso limitante en el proceso de
sntesis de urea

EL CICLO
DE LA
UREA
ORNITINA TRANSCARBAMILASA
El grupo carbamilo del
Carbamilfosfato, por su estructura de
anhdrido, es fcilmente transferible,
proceso que es catalizado en el
segundo paso mitocondrial de la
sntesis de
la Urea por la enzima Ornitina
transcarbamilasa, la cual transfiere el
grupo carbamilo a la ornitina,
liberando fsforo inorgnico y
formando el aminocido Citrulina.

EL CICLO DE
LA UREA
ARGINOSUCCINATO SINTETASA
La Citrulina, formada en el paso anterior,
debe ser transportada al citoplasma para
proseguir ah el proceso de sntesis de
Urea.
En el ambiente citoplsmico la enzima
Argininosuccinato Sintetasa cataliza la
condensacin de la citrulina con el
aspartato, el cual es as el donador del
segundo grupo amino, para la formacin
de Urea.
Esta reaccin requiere la utilizacin de
ATP, el cual es hidrolizado a AMP y PPi.
La posterior hidrlisis del PPi a fsforo
inorgnico por la pirofosfatasa
citoplsmica, orienta esta reaccin hacia
la derecha.

EL CICLO
DE LA
UREA
ARGINOSUCCINASA
La Argininosuccinasa rompe el
argininosuccinato, formando
arginina y liberando al citoplasma,
como fumarato, el esqueleto
carbonado del aspartato.

EL CICLO
DE LA
UREA

ARGINASA
Finalmente, la enzima Arginasa hidroliza
a la Arginina, liberando Urea y
regenerando la Ornitina.
La Urea ser excretada.
La Ornitina debe ser regresada al
interior de la mitocondria para
proseguir activamente en la
realizacin del Ciclo de la Urea.
Finalmente observamos que toda la
Urea que se produce se origina por
la hidrlisis del aminocido Arginina

GENERALIDADES DEL CICLO

CO2+NH3+3ATP+Aspartato+H20
Urea+2ADP+2Pi+AMP+Ppi+Fumarato
Etapas en la mitocondria y en el citoplasma.
Amoniaco de primera reaccin proviene del glutamato.
El segundo nitrgeno es cedido por el aspartato (OAA)

Fumarato es el conector del CU y CK

Formacin de Urea en el hgado.

Requiere cuatro uniones -

GENERALIDADES DEL CICLO

Fumarato a Aspartato se genera 3ATP
Glutaminasa heptica y N-acetil-glutamato sintetasa
Intercambiadores: Ornitina/citrulina y
aspartato/fumarato
Se elimina 25 a 30 g de Urea diarios (90%)
Concentracin en sangre: 20 a 30 g/dl ( 0.4mM)
Cantidad de urea eliminada depende de la ingesta de
protenas

GENERALIDADES DEL CICLO

Sntesis de
Arginina
No es
esencial

Otra va:
Glutamina
Amoniaco
Glutamato

GLUTAMINA
Glutamina sintetasa
Hepatocitos
perivenosos

Glutaminasa
Hepatocitos
periportales junto con
las 5 del ciclo de la
urea.

RELACIN DEL C. DE
KREBS Y EL C. DE LA UREA

Sntesis
de las
5
enzima
s

Sntesis y
excrecin
de urea
bajan.
Aumenta
excrecin
de NH4
Acidosis

Cofacto
r de la
CPS-1
(arginin
a)

Dietas

N-acetilglutamato

REGULACIN DEL CICLO

N-ACETILGLUTAMATO

Arginina

ACIDOSIS
Glutamina

1 mol de
amoniaco + cetoglutarato

2 moles de
amoniaco

Rin

Glutamato DH

Amonio

Glutaminasa

1 mol de
amoniaco +
Glutamato

Excrecin

UREA Y LA FUNCIN RENAL

UREA Y LA FUNCIN RENAL

Las manifestaciones clnicas de una enfermedad pueden hacerse
realmente evidentes cuando el dao ya est muy avanzado.
Realizar peridicamente exmenes de laboratorio, que pueden
insinuar un dao antes de que los sntomas aparezcan.
Recomendado a pacientes con enfermedades que daan el rin
directamente, como son la hipertensin arterial y la diabetes
mellitus.
Pruebas indican el grado de gravedad pero no la causa, la cual tiene
que ser relacionadas con la clnica del paciente.

UREA Y LA FUNCIN RENAL

REABSORCIN DE LA UREA
Reabsorbida principalmente en el tbulo colector papilar
a favor del gradiente de concentracin.
TRANSPORTADORES DE UREA
UTA y UTB
-UTA1 Membrana aplical de tbulo colector
medular interno
-UTA2 Porcin final de Asa delgada de Henle
-UTA3 Membrana basal de tbulo colector medular
interno
-UTA4 Mdula externa renal

UREA Y LA FUNCIN RENAL

Pequeo tamao

Reabsorcin rpida en
compaa de agua

Retencin de Urea

Funcin renal deficiente

Diuresis elevada
Mayor excrecin de
urea

Niveles normales en
ayuno:
0.1 0.5 g/L
Por lo que no
Valores afectados por:
Dieta rica en suele ser un
protenas, funcin marcador
confiable de la
heptica y estados
catablicos funcin renal.

Diuresis disminuida

Retencin de urea y
mayor concentracin
sangunea

AZOEMIA
PRERENAL
Disminucin del ndice de filtracin renal
por fallo cardaco, o por produccin
excesiva de urea por catabolismo
proteico aumentado.
Choque traumtico
Choque hemorrgico
Choque hipovolmico
Deshidratacin severa

POSRENAL
Obstruccin ureteral o uretral por
tumores, clculos (Uropata
obstructiva)
Defectos congnitos en urteres,
uretra o vejiga
Obstruccin prosttica por tumor o
hiperplasia benigna, muy comn en
ancianos

RENAL
Enfermedad renal bilateral difusa crnica
Necrosis tubular aguda
Necrosis glomerular aguda
Dao glomerular agudo como en
glomerulonefritis aguda
Rechazo de trasplante
Ingestin o inhalacin de neurotxicos

ERRORES INNATOS DEL

METABOLISMO

ERRORES INNATOS DEL

METABOLISMO
Son aquellos en los que predomina el acmulo de una
sustancia txica para el organismo y que van a
manifestarse tras un periodo neonatal libre de sntomas
con un cuadro progresivo de rechazo del alimento,
vmitos, somnolencia, convulsiones y coma.
ENFERMEDADES RELACIONADAS AL CICLO DE LA UREA

CAUSAS GENTICAS
Defectos genticos de las enzimas del ciclo de
la urea
Carbamil fosfato sintetasa (CPS)
Ornitina transcarbamilasa (OTC)
Argininosuccinato sintetasa (AS)
Argininosuccinato liasa (AL)
Arginasa
N-acetil glutamato sintetasa

CARBAMIL FOSFATO SINTETASA (CPS) Y LA NACETIL GLUTAMATO (NAG)

En la deficiencia enzimtica casi

completa, los sntomas aparecen
durante los primeros das o incluso
horas de vida con signos y sntomas de
la hiperamonemia .
AUMENTO DE LA PRESIN
INTRACRANEAL

En la forma tarda
Puede presentarse una serie aguda de
hiperamonemia en una persona
aparentemente normal.
coma y muerte pueden ocurrir durante
estos episodios

CARBAMIL FOSFATO SINTETASA (CPS) Y LA

N-ACETIL GLUTAMATO (NAG)
DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
Es frecuente la confusin diagnstica
con la migraa
Se ha observado formas intermedias
con retraso mental y hiperamonemia
crnica subclnica intercalados con
episodios de hiperamonemia aguda

LABORATORIO
Hiperamonemia
El aminograma de plasma
comnmente muestra:
un marcado aumento de la glutamina y
alanina con niveles relativamente bajos
de citrulina y arginina. El cido ortico
urinario y la ornitina suele ser bajo o
puede estar ausente .

CARBAMIL FOSFATO SINTETASA (CPS) Y LA

N-ACETIL GLUTAMATO (NAG)
TRATAMIENTO:
Los pacientes con deficiencia de NAG
sintetasa se benefician de la
administracin oral de
carbamilglutamato

HERENCIA:
Deficiencia de CPS se hereda como un
rasgo autosmico recesivo, la enzima
est normalmente presente en el
hgado y el intestino. El gen est en el
cromosoma 2q35.

ORNITINATRANSCARBAMILASA (OTC)
DEFICIENCIA
Esta es la forma ms comn
de todos los trastornos del
ciclo de la urea, que
comprende
aproximadamente el 40% de
todos los casos.

los machos homocigoto son

ms severamente afectados
que las mujeres
heterocigotos

Las mujeres heterocigotas

pueden tener una forma leve
de la enfermedad, pero la
mayora (75%) es
asintomtica.

Es un trastorno ligado al
cromosoma X parcialmente
dominante

ORNITINATRANSCARBAMILASA (OTC)
DEFICIENCIA
MANIFESTACIONES CLNICAS

Las formas ms leves de la enfermedad se observan con frecuencia en las

mujeres heterocigotas y en algunos varones afectados

Manifestaciones episdicas, que pueden ocurrir a cualquier edad (por lo

general despus de la infancia)
Episodios de hiperamonemia separados por perodos de bienestar: estos
episodios generalmente se producen despus de la ingestin de una dieta
alta en protenas, o como resultado de un estado catablico tal como
infeccin
El coma hiperamonemico, el edema cerebral, y la muerte pueden ocurrir
durante uno de estos ataques.

El desarrollo mental puede proceder normalmente, as como tambin puede

haber retraso de leve a moderado.

ORNITINATRANSCARBAMILASA (OTC)
DEFICIENCIA
LABORATORIO

Hiperamonemia, acompaado de
elevaciones importantes de las
concentraciones plasmticas de glutamina y
alanina con bajos niveles de citrulina y
arginina.
Los niveles en sangre de la Urea son
generalmente bajas
Hay un marcado aumento en la excrecin
urinaria de cido ortico

DIAGNSTICO
se puede confirmar mediante la
realizacin de un ensayo de
actividad de la enzima o por anlisis
mutacional del gen.
Prenatal: por medio de biopsia del
hgado fetal , mediante anlisis de
ADN en amniocitos o en muestras de
vellosidades corinicas.

TRATAMIENTO
La citrulina se
utiliza en lugar de
arginina en pacientes con
deficiencia de OTC
. El trasplante de hgado es un
tratamiento exitoso y definido que
se ha utilizado incluso en los
lactantes.
.

DEFICIENCIA DE ARGININOSUCCINATO SINTETASA

(AS) (CITRULINEMIA)

CITRULINEMIA CLASSICA (TIPO I)

Deficiencia
de
SINTETASA

la

enzima

ARNINOSUCCINATO

Manifestacin clnica es variable en funcin del grado

de la deficiencia de la enzima.
FORMA GRAVE O
NEONATAL

LA FORMA
SUBAGUDA O LEVE

CITRULINEMIA CLASSICA
(TIPO I)
LABORATORIO
Citrulina elevada.
Deficiencia OTC ( analitos. )
La excrecin urinaria de cido
ortico
se
ve
aumentada
moderadamente.
Puede
ocurrir
cristaluria debido a la precipitacin
de orotatos

DIAGNSTICO
Diagnstico prenatal es factible con el
ensayo de la actividad de la enzima en
las clulas amniticas cultivadas o por
anlisis de ADN de las vellosidades
corinicas de biopsia.

CITRULINEMIA CLASSICA
(TIPO I)
TRATAMIENTO
Farmacolgico:
Arginina
Fenilacetato de sodio
Benzoato de sodio

GENTICA
Rasgo autosmico recesivo.
El gen se localiza en el cromosoma
9q34.1.
La mayora de los pacientes son
heterocigotos compuestos para 2
diferentes alelos

CITRULINEMIA DEBIDO A
DEFICIENCIA DE CITRINA (TIPO
II)

CITRULINEMIA DEBIDO A
DEFICIENCIA DE CITRINA (TIPO II)
LABORATORIO
La
biopsia
heptica
muestra
infiltracin grasa, colestasis con
canalculos dilatados, y un grado
moderado de fibrosis.

TRATAMIENTO

Dieta baja en protenas

Trasplante de hgado

El diagnstico debe ser considerado en casos de hepatitis neonatal inexplicada con

colestasis

DEFICIENCIA DE ARGININOSUCCINATO
LIASA (AL) (ACIDURIA ARGININOSUCCNICA)
Forma neonatal:
Signos y sntomas de hiperamonemia severa.
Se desarrollan en los primeros das de vida.
Mortalidad generalmente alta.
Sobrevivientes presentan retraso mental, retraso en el
desarrollo y hepatomegalia.

DEFICIENCIA DE ARGININOSUCCINATO
LIASA (AL) (ACIDURIA ARGININOSUCCNICA)
LABORATORIO
Hiperamonemia.
Elevaciones moderadas de las enzimas
hepticas.
Aumentos no especficos en los niveles
plasmticos de glutamina y la alanina.
Aumento
moderado
en
los
niveles
plasmticos de citrulina
y de acido
argininosuccinico.
DIAGNSTICO
El diagnstico prenatal es posible mediante
la medicin de la actividad de la enzima en
las clulas amniticas cultivadas o
mediante la identificacin del gen mutante.
cido argininosuccnica tambin est
elevada en el lquido amnitico de los fetos
afectados.

DEFICIENCIA DE ARGININOSUCCINATO
LIASA (AL) (ACIDURIA ARGININOSUCCNICA)
GENTICA
Esta deficiencia se hereda como un rasgo
autosmico recesivo, con una prevalencia
de 1/70, 000 nacidos vivos. El gen se
localiza en el cromosoma 7-q11.2

COMPLICACIONES
El retraso mental, la hepatomegalia con aumentos leves de las enzimas hepticas, y la tendencia al sangrado
debido a los factores de coagulacin anormales son secuelas comunes.

ENCEFALOPATA
HEPTICA

DEFINICIN

FISIOPATOGENIA

DIAGNSTICO

BIOQUMCA

TRATAMIENTO

DEFINICIN
Complicacin neuropsiquitrica grave y
progresiva, pero potencialmente reversible,
que ocurre en pacientes con falla heptica
aguda y en los que tienen enfermedad
heptica crnica avanzada.

Abarca una serie de manifestaciones que van

desde una alteracin leve de las funciones
motora y cognitiva hasta el deterioro grave del
estado de conciencia, el coma y la muerte.

FISIOPATOGNIA

TRANSPORTE DE NH4
GLUTAMINA
NH4
CG
NADPH
GDH

NH4

GLUTAMAT
O
ATP
NADP

GLUTAMINA
ADP

GLUTAMINA
SINTETASA

NH4

GLUTAMINASA

GLUTAMAT
O
NH4
GDH

CG

UREA

ORINA

RGANOS PRODUCTORES
DE AMONIACO
NH3

NH4

GLUTAMINA
ALANINA

ORINA

AMONIACO

UREA

FALLAS EN ESTOS
RGANOS PROVOCA
HIPERAMONEMIA

TEORA DEL AMONIO

AMONIO Y FISIOPATOLOGA
CEREBRAL
Astrocitos
metabolizan
el
amonio
glutamina

Hay elevacin de la
osmolaridad intracelular

edema y prdida
de los astrocitos

En los astrocitos
remanentes
se
presenta inhibicin
de
la
deshidrogenasa
alfa
cetoglutarato,
mediada
por

Liberacion citocinas
inflamatorias
como
factor de necrosis
tumoral alfa (FNT),
Interleucina-1 y 6 e
interfern
Deplecin del cido
carboxlico
necesarios para la
sntesis
de
la
glutamina

Parlisis del ciclo

de Krebs

BIOQUMICA DE LA
ENFERMEDAD
Amoniaco

Astrocitos

Deplecin de glutamato

Conjugar amoniaco +
Glutamato

Disminucin de la va metablica

Glutamina

Glutamato- NO- GMPc

actividad cerebelosa y en la corteza frontal

Edema Cerebral

DIAGNSTICO

DIAGNSTICO
CAMBIOS SUGESTIVOS DE
HEPATOPATA
Telangiectasias en araa en la piel.
Eritema palmar.
Prdida de vello pbico y axilar.
Ginecomastia.
Aumento del tamao de partidas.
Ictericia.
Ascitis y circulacin colateral .
Esplenomegalia, xantomas.
Evidencia de rascado por colestasis.

EVALUACIN DEL ESTADO

NEUROLGICO.
Cambios iniciales pueden presentarse con
somnolencia y alteracin del patrn
normal del sueo.
Puede evolucionar hasta el estupor y el
coma dependiendo de la severidad del
cuadro clnico.
Alteraciones en la personalidad y en el
nivel intelectual tambin son evidentes.

MANIFESTACIONES CLNICAS
Escala de West Haven para la gradacin semicuantitativa de la encefalopata
heptica
Grado 0Normal
Grado1
.
Trastorno leve de la conciencia
Euforia o ansiedad
Disminucin de la atencin
Dificultad para realizar sumas simples
Grado 2
.
Letargia o apata
Mnima desorientacin temporal y/o espacial
Discretos cambios de la personalidad
Comportamiento inapropiado
Dificultad para realizar restas simples
Grado 3
.
Somnolencia/semiestupor con respuesta a estmulos verbales

TRATAMIENTO
Lactulosa
Es un disacrido que al ser
ingerido no es absorbido por la
mucosa intestinal, y al entrar
en contacto con las bacterias
colnicas se transforma en
componentes cidos orgnicos,
reduciendo as el pH intestinal.

Dosis recomendada:
30 mililitros va oral 2 a 4 veces al
da,
hasta
que
se
produzcan
deposiciones semilquidas, sin llevar a
diarrea y deshidratacin

Disminuye la absorcin del

amonio, y la carga de amonio
que pueda llegar al sistema
nervioso

Aumenta
la perstasis y el
efecto laxante osmtico, lo cual
favorecer una
rpida eliminacin fecal y por lo
tanto de la carga nitrogenada
intestinal.

TRATAMIENTO
Nutricin
Disminuir
las
fuentes
de
alimentos que se transforman
en amonio por el contacto con
las bacterias intestinales

Antibiticos

Disminucin
de
la
flora
bacteriana
intestinal
productora de amonio

Protenas
Neomicina
Metronidazol: 500mg tres veces
al da va oral
Rifaximina : 1200 mg diarios en
dosis repartidas

L-Ornitina, L-Aspartato
Sustrato importante para la
produccin de urea y de
glutamina,
logrando
as
disminuir la concentracin de
amonio

Dos sobres granulados de 5

gramos cada uno por va oral
Dosis parenteral de 4 a 8
ampollas diarias de 5 gramos
cada una

CONCLUSIN
El correcto funcionamiento de cada etapa del ciclo de la urea, asegura la
expulsin del amoniaco, producto del catabolismo previo de aminocidos,
de nuestro organismo. La importancia de este "corto ciclo" radica en la
alta toxicidad que este compuesto representa para nuestro cuerpo,
principalmente al sistema nervioso central, con la aparicin de
encefalopatas, estados de coma y hasta la muerte. Cmo el hgado es el
principal rgano de remocin, en casos de insuficiencia heptica, la
concentracin de amoniaco se eleva produciendo cuadros de intoxicacin.
Por otro lado, existen deficiencias congnitas en el debido funcionamiento
del ciclo de la urea, que se relacionan con la ausencia de alguna de las 5
enzimas involucradas; tales deficiencias generan en los neonatos
complicaciones como edema, entre otras.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Amonio e hiperamonemia: Su significado clnico Ral
Carrillo Esper y Mara Fernanda Noriega Oriondo.
Encefalopata heptica Vctor Idrovo.
Encefalopata heptica Juan Carlos Restrepo Gutirrez.
Kliegman: Nelson Textbook of Pediatrics, 19th ed.
Bioqumica mdica Ciro Alvear.
Bioqumica mdica - John Baynes, Marek H. Dominiczak.
Qumica biolgica Blanco 8va edicin.

GRACIAS