Chapitre I: Constitution du systme nerveux central

Chapitre 2: Excitabilit neuronale et transmission synaptique

diffrents types de rcepteurs

Chapitre 3: Notions de pharmacodynamie

Chapitre 4: Notions de pharmacocintique

Chapitre 5: Systmes monoaminergiques (MA) et cholinergiques

crbraux

Chapitre 6: Mdicaments/drogues actifs sur les systmes MA et

cholinergiques (psychostimulants, hallucinognes, antipsychotiques,
antidpresseurs, nicotine, mdicaments de la maladie dAlzheimer)

Chapitre 7: Glutamate - anesthsiques dissociatifs

Chapitre 8: GABA - hypnotiques-anxiolytiques antipileptiques

Chapitre 9: Systmes cannabinodes et cannabis

Chapitre 10: Systmes opiodes et analgsiques morphiniques

Chapitre 11: Ethanol

Rappel Chapitre 2

Classification des neurotransmetteurs

Amines (15 %):
Catcholamines : dopamine, noradrnaline, adrnaline

DOPAMINE

NORADRENALINE

Srotonine ou 5-hydroxytryptamine, histamine, actylcholine

Acides amins (70 %):

Excitateurs (35%): glutamate, aspartate
Inhibiteurs (35%): GABA, glycine
GABA

H2N-CH2-CH2-CH2-COOH

Chapitre 7

Les acides amins excitateurs

et anesthsiques dissociatifs

Chapitre 7

Acide glutamique ou Glutamate (GLU) = principal AA excitateur du SNC

Pas AA essentiel (peut tre synthtis par lorganisme)
Egalement utilis:
pour synthse des protines
comme prcurseur du GABA
Largement et uniformment distribu dans cerveau et moelle pinire.
Neurotransmetteur de la majorit des neurones projection longue et prcise (p.e.
les neurones pyramidaux du cortex et de lhippocampe)

Chapitre 7

Glutamate ou acide glutamique

GLU synthtis partir de glutamine (autre AA capt par les neurones) OU par
transamination -ctoglutarate <cycle de Krebs
Mis en rserve dans vsicules synaptiques
Libr par exocytose sous linfluence de la stimulation nerveuse (entre CA++)
Recapture par terminaisons neuronales ou par astrocytes

Chapitre 7

4 types de rcepteurs:
NMDA, AMPA, kainate = rc ionotropes permables aux cations:
Na+, Ca++ et K+
Rc mtabotropes (coupls aux protines G)
NMDA = N-mthyl-D-aspartate
AMPA = -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid

Chapitre 7

Grande diversit molculaire dans sous-units constituant les rcepteurs

Rcepteurs AMPA: sous-units GluA1-4
Rcepteurs kainate: sous-units GluK1-5
Rcepteurs NMDA: sous-units GluN1, GluN2 (A-D), GluN3 (A-B)
Rc AMPA/kainate impliqus dans transmission synaptique rapide (PPSE rapides), essentielle
pour fonctionnement crbral - faiblement permables au Ca++
Rc AMPA: largement distribus dans SNC >< rcepteurs kainate: distribution limite
Rc NMDA impliqus dans rponses excitatrices plus lentes (PPSE de dure intermdiaire); trs
permables au Ca++ rle dans plasticit synaptique (LTP et LTD)
Rc mtabotropes: mGlu1-8, diviss en 3 groupes I , II et III - couplage aux protines Gq ou Gi/o

Chapitre 7

Le rcepteur NMDA
Ex: AP-V

Ex: PCP

Glycine joue rle de coagoniste - Gly et Glu doivent

tre fixs sur leur site
rcepteur pour que canal
souvre - concentrations
ambiantes suffisantes pour
permettre ouverture par GLU

N.B. Glycine = AA naturel

(concentr dans la moelle
pinire) - rcepteur coupl
canal Cl-, comme rc GABAA
(voir plus loin).
Strychnine = antagoniste
spcifique.
Un 2me site strychnineinsensible se situe sur le
rcepteur NMDA.

Chapitre 7

Blocage voltage-dpendant du canal NMDA par Mg2+

Chapitre 7

LTP et LTD au niveau des synapses Glu

Efficacit dune synapse glutamatergique pas fixe
Existence de mcanismes molculaires par lesquels neurones peuvent ou
efficacit des connexions qu'ils font entre eux.
Possibilit de variations court terme ( post-tetanic potentiation ) et
long terme ( long term potentiation = LTP et long term depression =
LTD)
LTP : augmentation durable (h in vitro, jours ou semaines in vivo) de
transmission synaptique dans diverses rgions du SNC aprs courtes
bouffes de stimuli pr-synaptiques (100 Hz pdt 1 s)
Mcanismes de LTP variables mais ncessitent souvent ouverture de
canaux NMDA au niveau post-synaptique
modification quantit de NT libre (pr-synaptique) ou modification de
sensibilit ou nombre de rcepteurs post-synaptiques (le + frquent)
LTP, bien tudie au niveau hippocampe = mcanisme cellulaire de
mmorisation

Exemple de LTP

Chapitre 7

EPSP field potentials before and after tetanic stimulation

local field potential =

electrophysiological signal
reflecting the averaged
somatodendritic activity of
synaptic signals of multiple
neurons

Single field potential recorded in rat hippocampal slice

Field potentials evoked by stimulation of Schaeffer collaterals (sc) (= axones < CA3 projetant vers dendrites
cellules pyramidales CA1) and recorded in stratum radiatum (CA1 synapses).
Individual points = measurement of rising slope of one field potential.
Black = before tetanic stimulation
Green = immediately after tetanic stimulation (PTP = post-tetanic potentiation)
Blue = 3 to 60 minutes after tetanization (LTP)
Test stimuli administered once every 30 sec
Tetanic stimulation = stimuli given at 100 Hz for 1 sec
Amplitude of EPSP field rising slope settles at more elevated level after tetanic stimulation.

Chapitre 7

Si activit synaptique faible: activation AMPA seule.

Si train de stimuli, GLU libr dpolarisation soutenue leve du bloc Mg++ des rc NMDA
+ activation des rc mtabotropes.
de [Ca++]i active PKC et la libration de NO facilite la libration de GLU

Chapitre 7

AMPARs are ligand-gated ion channels that

consist of combinations of 4 different subunits,
GluA14. Their levels at the synaptic membrane
are dynamic, and strongly dependent upon
phosphorylation of AMPAR serine sites.
Phosphorylation of GluA1 at S845 increases cell
surface and synaptic AMPAR levels
excitability.
Phosphorylation of S831 and S845 of GluA1
contributes to LTP by AMPAR
conductance/open channel probability

Rappel Chapitre 2

TRANSMETTEURS NON CONVENTIONNELS

NO

Synthse < arginine et O2 par NO synthase (active par Ca++)

Non stock dans vsicules, diffuse travers membranes
Transmetteur rtrograde
Active guanylate cyclase avec production GMPc
Rle au niveau cardiovasculaire et SNC (stress oxydatif + rle
dans LTP)

Chapitre 7

LTP ou LTD

short burst of
stimuli at high
frequency

long train of
stimuli at low
frequency

Chapitre 7

SHF: stimulation prsynaptique courte haute frquence (100 Hz -1 sec)

postsynaptic Ca++ synaptic insertion of AMPA receptors and spine size LTP
= processus qui renforce les connexions synaptiques pour mettre en mmoire de
nouvelles informations.
SBF: stimulation longue basse frquence removal of AMPA receptors and

spine loss = LTD

Rle? les neurones de lhippocampe ne peuvent augmenter indfiniment la force de
leurs synapses. Rle possible de LTD: ramener synapses renforces au niveau de
base. Remise zro permettrait d'effacer anciennes traces pour constituer des
nouvelles.
REMARQUE IMPORTANTE: phnomnes de plasticit long terme existent aussi
au niveau autres synapses: ex LTPGABA dpendant de libration rtrograde de NO

Chapitre 7

Rle fonctionnel: GLU impliqu dans

plasticit synaptique
processus cognitifs et mnsiques
perception de la douleur
rponses lenvironnement, perception des informations
sensorielles

Physiopathologie :
excitotoxicit < stroke ou traumatismes crniens: libration
excessive Glu excs Ca++ mort cellulaire par
activation protases, formation radicaux libres et
peroxidation lipidique
hyperexcitabilit lors des crises dpilepsie
Implication dans tiologie maladie Alzheimer

Rappel chapitre 6

What is the link between extracellular A, intracellular tau

protein, altered memory and neuronal death?
focus on NMDA-Ras role in synaptic plasticity (cellular mechanism
underlying learning and memory formation) and excitotoxicity (see chapter 7)

and tau protein can regulate NMDA-R activity

NMDA-R = potential link between extracellular
and intracellular tau protein
interacts with many molecules, among them
membrane proteins activation of Scr kinase
Fyn which can modulate NMDA rec activity in a
tau-dependent fashion
NMDA-R activation intracellular Ca++
cascade of membrane, cytoplasmic, and nuclear
events leading over time to changes in synaptic
plasticity and excitotoxicity (neuronal death)

A danse macabre: tau and Fyn in STEP with amyloid beta to facilitate induction of synaptic depression
and excitotoxicity J Boehm
Eur J Neuroscience Special Issue: NEUROBIOLOGY OF AGING AND ALZHEIMER'S DISEASE vol 37, 12, 2013

Chapitre 7

Phencyclidine (PCP) et Ketamine =

anesthsiques dissociatifs ,
Action sur systmes glutamatergiques

Chapitre 7

PCP et ketamine = antagonistes insurmontables du canal ionique

coupl aux rcepteurs NMDA. En empchant entre Na + et Ca++ dans
la cellule, ils empchent dpolarisation induite par fixation GLU
excitabilit neuronale rduite

Effets: modification des perceptions visuelles et auditives + sentiment de

dtachement (dissociation) vis--vis de lenvironnement.
Ces modifications des perceptions ne sont pas des hallucinations substances
appeles dissociative anesthetics .

Chapitre 7

thalamus

Diffrents mcanismes conduisent activit des voies striato-thalamiques servant filtrer

une partie des influx sensoriels du thalamus vers le cortex, protgeant celui-ci dune
surcharge sensorielle et dune hyperactivit.
Rduction dactivit de ces voies rduit cette protection et peut conduire confusion et
psychoses
Carlsson et al, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2001, 41, 237-260

Rappel Chapitre 6

From Revolution to Evolution: The Glutamate Hypothesis of

Schizophrenia and its Implication for Treatment
Moghaddam and Javitt, Neuropsychopharmacology Reviews (2012) 37, 415.

Abstract
Glutamate = primary excitatory neurotransmitter in mammalian brain. Disturbances in
glutamate-mediated neurotransmission have been increasingly documented in a
range of neuropsychiatric disorders including schizophrenia, substance abuse,
mood disorders,

Glutamatergic theories of schizophrenia are based on the ability of

NMDA antagonists to induce schizophrenia-like symptoms, as well
as emergent literature documenting disturbances of NMDAR-related
gene expression and metabolic pathways in schizophrenia
Research promising new targets for drug development based on potential
mechanisms leading to NMDAR dysfunction.

Chapitre 7

PCP Phencyclidine

Substance toxicomanogne: effets psychdliques et parfois

euphorisants.
Poudre de couleur varie, cristaux, liquide, comprims, capsules
ou pte
Consomm PO, par injection, fum ou renifl.

Chapitre 7

Effets pharmacologiques
Effets psychiques:
faibles doses (1-5mg): ivresse , euphorie, relaxation, dtachement du rel,
distorsions spatio-temporelles, dpersonnalisation.
forte dose: confusion, paranoa, agressivit, catalepsie, coma
bad trip et flashback possibles
"high" dure 4-6 h puis priode prolonge de "coming down
Effets physiques: stimulation OS: hypertension, tachycardie, hyperthermie
Usage chronique: troubles de mmoire, modifications personnalit, dpression
Mode daction
Forte affinit pour site PCP (en relation avec rcepteur NMDA)
Blocage recapture de DA (stimulation du circuit de rcompense) et de NA
Tolerance et dpendance physique
Tolrance: oui
Dpendance psychique et physique

Chapitre 7

Ketamine (KETALAR)

Autres noms: K, Special K, KitKat, vitamine K

Liquide ou poudre soluble dans H2O ou alcool
Synthse en 1963 usage mdicinal et hospitalier pour proprits analgsiques
et anesthsiques mais effets indsirables limitent rapidement utilisation.
Usage toujours frquent en mdecine vtrinaire.
Dans annes 70, psychiatres l'exprimentent pour explorer tats de conscience
modifis: elle permettrait de vivre plusieurs tats de conscience simultanment?
Emergence comme drogue dans annes 70. Sniffe, avale, fume avec tabac ou
cannabis ou injecte (IM plutt que IV)

Chapitre 7

Effets pharmacologiques

Modifie la perception de soi et de l'environnement - sentiment de

dpersonnalisation: impression de flotter, sensation type NDE (Near
Death Experiment), rencontre de Dieu...
Perte de sensibilit et d'quilibre
Altration de la mmoire et de la perception du temps
Etats de panique ou des comportements dsordonns et inhabituels
(agressivit).
A forte dose: dlire, amnsie

Toxicit:

Effet anesthsiant (blessures inconscientes)

Surdose peut provoquer arrt cardiaque et dpression respiratoire.

Chapitre 7

Ketamine fait partie des CLUB DRUGS

Drogues utilises par adolescents et jeunes adultes
dans mega-dancings et discothques: ecstasy,
ketamine, rohypnol, GHB.
Prix assez bas et rputation daugmenter le high de
lexprience rave
Club drugs souvent consommes en combinaison avec
alcool en dbut de soire et avec stimulants en fin de
soire.
GHB rohypnol ketamine parfois utiliss des fins
criminelles comme drogues du viol

Chapitre 7

Ketamine: repurposing and redefining a multifaceted drug

Potter and Choudhury
In Drug Discovery Today, 2014, 19(12):1848-54

Abstract
.. recent clinical and basic research support the therapeutic utility of
ketamine as a rapid-acting, life-saving antidepressant and a versatile
analgesic.
After 50 years of use as a dissociative anesthetic and misuse as a street drug,
ketamine has re-emerged as a useful off-label agent for ameliorating various
types of pain and resistant depression.
In addition to its ability to inhibit NMDA receptors, the diverse actions of
ketamine might involve epigenetic mechanisms such as microRNA regulation.
ketamine is transitioning from being the pharmacologist's nightmare to one of
the most interesting developments in the pharmacology of depression and pain

Chapitre 7
NMDA antagonists under investigation for the treatment of major depressive
disorder.
Pochwat et al - In Expert Opin Investig Drugs. 2014 Sep;23(9):1181-92
Abstract
Mood disorders, including depression, are becoming increasingly prevalent in the developed
world. Therapies mainly influencing the serotonergic and adrenergic systems are considered
insufficient.
This review highlights the recent clinical evidence for the use of NMDA receptor antagonists as
antidepressants. Furthermore, the authors present the mechanism(s) of antidepressant action
derived mostly from preclinical paradigms.
Currently, clinical studies mostly use ketamine (a noncompetitive high-potency NMDA
antagonist) as an agent for rapid relief of depressive symptoms.
However, due to the ketamine-induced psychotomimetic effects, new NMDA receptor
antagonists (modulators) are continuously being introduced for rapid antidepressant action,
especially for use in treatment-resistant patients. Recent clinical reports are optimistic but
await further support.

Chapitre 7
Anxiolytic effects of ketamine in animal models of posttraumatic stress
disorder
Zhang et al Psychopharmacology 2014 - 10.1007/s00213-014-3697-9
This study investigated effectiveness of ketamine in alleviating the enhanced anxiety and
fear response in both a mouse and a rat model of PTSD
1) effect of ketamine on behavioral deficits in mouse model of PTSD that consisted of foot
shocks followed by 3 situational remindersthe aversive procedure induced several
behavioral deficiencies: increased freezing behavior and anxiety, as well as reduced time
spent in an aversive-like contextthese were reversed by repeated treatment with
ketamine.
2) effect of ketamine on behavioral changes in rats after exposure to TDS (time-dependant
sensitization to stressful situations) + measurement of BDNF in hippocampus rats showed
significant increase in contextual freezing and decrease in % time spent in and numbers of
entries into open arms in elevated plus maze test. As positive control drug, the SSRI
sertraline ameliorated these behavioral deficits effects mimicked by chronic ketamine
treatment. Furthermore, ketamine normalized the decreased BDNF level in the
hippocampus in post-TDS rats.
ketamine exerts a therapeutic effect on PTSD that might be mediated by an influence on
BDNF signaling in hippocampus.