Reacciones Adversas e Interacciones

REACCIONES
REACCIONES ADVERSAS
ADVERSAS
INTERACCIONES
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
MEDICAMENTOSAS
Cuando se administran dos frmacos es posible que se

produzca una interaccin medicamentosa; cuando se
administran tres es muy probable; cuando se
administran cuatro, lo difcil es que no se produzca una
interaccin medicamentosa.
IM
Historia
(Dcada 40)- Dry y cols. Describen la en
la excrecin renal de salicilatos por la
accin del c. Para aminobenzoico.
International pharmaceutical abstracts
(1960) incluye el trmino interaccin en
RAM
En 1970 se crea la FORTRAN sobre
incompatibilidades teraputicas. (10 000
interacciones F-F.
En 1978 Grenlaw y Zelles describieron un

sistema
informtico
de
deteccin
de
interacciones
farmacolgicas.
(Pharmacy
automated drugs interaction
screening que
contiene 24 000 interacciones de F empleados
en EU, el extranjero y F en investigacin.
En los ltimos 30 aos han proliferado los
estudios sobre interacciones.
Generalidades
50 % de las prescripciones conllevan al menos una
interaccin
Vital importancia para mdtos de estrecho mrgen
teraputico
Digoxina
Litio
Fenitona
Tacrolimus
Teofilina
Warfarina
Ciclosporina
Aminoglucsidos
Carbam
Interaccin farmacolgica
Tipos de interacciones
a)De carcter fisicoqumico:
b)De carcter farmacocintico
c)De carcter farmacodinmico:
Interacciones farmacuticas
Se producen como consecuencia de incompatibilidade

fcoqcas.
En gral ocurren en el exterior del organismo
Ej. Precipitados de fenobarbital y clorpromacina

Los
complejosformados
pueden
ser
visible
amcroscpica o microscpicamnete, con cambios en l
turbidez o de coloracin
FISICOQUMIC
A
Tipo de interacciones
Fisicoqumicas
Farmacocinticas
Farmacodinmicas
Administracin de un frmaco
MEDICAMENTO
Concentracin
ORGANISMO
C
E
F
E
TO
FARMACODINAMIA
ORGANISMO
Dosis
MEDICAMENTO
LADME
FARMACOCINTICA
INTERACCIONES FISICOQUMICAS
Se producen fuera del organismo, antes de

la administracin de los frmacos, en el
proceso de preparacin de soluciones
parenterales.
Son reacc de incompatibilidad entre

F
Los fenmenos que se pueden
producir son mltiples:
Reacciones de precipitacin
Incompatibilidad inica
Inactivacin y degradacin de los F
Orlistat con vit. liposolubles

El orlistat inhibe el met intestinal de las grasas
(afecta a las lipasas intestinales) lo que impide una
adecuada absorcin de las mismas y por tanto
este de grasa en el lumen intestinal afecta a las
vit liposolubles que son eliminadas por las heces
pues no se absorben al haber sido diluidas en las
grasas intestinales no absorbibles, pudiendo
producir avitaminosis subclnicas (con deficiencias
de vitamina A o D).
En este caso la solucin en tratamientos de ms
de tres meses sera administrar suplementos
vitamnicos.
Normas para evitar las

interacciones fisicoqumicas
- Evitar asociaciones mltiples
- Vigilar la aparicin de precipitados, neblina,
cambio de color
- Minimizar el tiempo entre la mezcla y la admn
- Slo mezclar productos sobre los que existe
certeza de su compatibilidad
Las interacciones de algunos F con materiales plsticos

son bastante desconocidas.
Ej: la eliminacin de rifampicina a travs de las lgrimas
puede alterar la transparencia de las lentes de contacto
ms flexibles.
Se producen por modificacin en los procesos de absorcin,

distribucin, metabolismo o eliminacin de un frmaco
por la presencia de otro en el organismo.
L
A
Liberacin
Distribucin
Metabolizacin
Eliminacin
Absorcin
Interacciones farmacocinticas
Son las ms complejas y difciles de predecir,
porque involucran a un buen # de procesos,
tejidos y rganos.
INTERACCIONES EN LA
ABSORCIN
Interacciones en la absorcin
Se trata de interacciones ocurridas durante el

proceso por el que los F atraviesan alguna de las
barreras corporales para poder entrar en el
organismo.
Pueden tener dos consecuencias:
Modificacin de la cantidad de F que se absorbe.
Modificacin de la vel de absorcin.
Tambin existe la posibilidad de los dos efectos
simultneamente.
Las interacciones de
absorcin ms frecuentes
e importantes son las que
se producen en el
aparato digestivo.
La cantidad de frmaco que se abosorbe
depende de la forma que presente:
Ionizada (no liposoluble)
No ionizada (liposoluble)
INTERACCIONES EN LA
ABSORCIN
El pH del medio tiene un papel importante para
determinar la cantidad de frmaco absorbido.
Por ejemplo el uso de un anticido puede tener
diversos efectos.
ABSORCION
Absorcin a travs de la mucosa intestinal
95 % de los casos se presenta all por la
presencia de alimentos
Clasifica:
de la absorcin del F
de la absorcin del F
Sin modificacin de la absorcim
Tetraciclinas hidrfilas
Tetraciclina, oxitetraciclina y metaciclina:
reaccionan
con
las
sales
clcicas
produciendo cptos insolubles (quelatos)
que no se pueden absorber, lo que
produce una de la conc. del antibitico,
comprometiendo su efectividad.
Sin embargo esta interaccin no se produce con

las tetraciclinas ms lipfilas (menos hidrfilas),
como la minociclina o la doxiciclina.
La absorcin es el proceso por el que el F llega

a la circulacin sistmica desde el lugar de
admn.
Condiciona el resto de los procesos cinticos
por ser el 1ro que tiene lugar.
Interacciones farmacocinticas en
la absorcin
Se altera la cantidad y/o velocidad de absorcin de uno de los frmacos.
1.- Modificacin del pH
Anticidos, antihistamnicos H2, Inhibidores de la bomba de protones
2.- Formacin de complejos insolubles
- Sales de calcio, magnesio, aluminio y hierro :con tetraciclinas y
ciprofloxacino
- Sustancias adsorbentes: carbon activado, colestiramina y fibra con
hormonas tiroideas, digoxina, etc
3.- Competicin por el mecanismo de absorcin
L-dopa para el parkinson
4.- Modificaciones de la motilidad gastrointestinal
- Aumentan la velocidad de trnsito gastrointestinal: Metoclopramida,
cisapride y laxantes
- Reducen la velocidad de trnsito gastrointestinal: Opioides y
anticolinrgicos (atropina, antihistamnicos, etc.)
Ej de los efectos del pH en la absorcin:
F que su abs al el pH:
zalcitabina (puede la abs en un 25 %)
tipranavir (25%) y
amprenavir (hasta el 35%).
Interacciones en la abs
F que la absorcin al el pH (caso mas raro):
asociacin de la cimetidina con didanosina (usada en el
tto del VIH)
Ambos casos pueden evitarse espaciando la ingesta
de ambos F unas 2 a 4 hrs.
Adsorcin
Carbn activado que adsorbe muchos F(cloruro
de mercurio, imipramina, nitrato de estricnina,
fenobarbital, clorpromacina, nicotina, aspirina) y
esto puede usarse desde el punto de vista
teraputico en el tto de envenenamientos.
La velocidad de vaciamiento gstrico o de
la motilidad intestinal influye en otro
aspecto fundamental de la absorcin, que
es el tiempo que el F permanece en
contacto con la mucosa donde se produce
la absorcin.
A > velocidad, < tiempo de interaccin y
< absorcin.
la motilidad intestinal. metoclopramida.
domperidona
la motilidad intestinal.
anticolinrgicos
Antidepresivos y
opioides.
Otros posibles causantes de interacciones
de la absorcin:
Sales de metales bi y trivalentes
Resinas de intercambio inico
Presencia de alimentos simultneos a los
F
Antibiticos
Interaccin por cambios en la flora

intestinal
La flora intestinal es imp para sintetizar vit K y
tambin puede reactivar met inactivos conjugados
excretados por la bilis desconjugndolos,
La admn crnica de antibiticos modifica o
elimina la flora intestinal y por lo tanto evita la
reactivacin de estos metabolitos y que no se
prolongue el efecto del F.
Los antibiticos que afectan la flora GI la sntesis
de vit K por lo que se intensifica el efecto de los
anticoagulantes ingeridos que compiten con la vit
K.
El 10% de los pacientes tiene una bacteria

entrica, Eubacteriun lentum, que met en
el intestino la digoxina a dihidrodigoxina.
La
admin
de
antibiticos
como
eritromicina y tetraciclina destruye la flora
intestinal y la absorcin del mdto ,
pudiendo la toxicidad.
Formacin de complejos
Interacciones por dao de la mucosa

F con toxicidad especfica GTI podran daar la mucosa,
bloquear el transporte activo y en teora resultar en
interaccin con otros F.
Ej, la colchicina es un antimittico, inhibe la metafase y a
dosis altas evita que las clulas inicien la mitosis.
Como primero se afectan las clulas de alta tasa de divisin
como el epitelio intestinal es posible que este efecto
asociado a las altas conc que se alcanzan en el tubo
digestivo y secreciones intestinales postadmn sean los
resp de su toxicidad.
A nivel tisular por asociacin con F

vasoconstrictores
Utilizacin de epinefrina junto a anestsicos
locales permite la absorcin del anestsico y de
esta forma se localiza al mdto en el sitio deseado,
la toxicidad sistmica y prolonga e intensifica los
efectos del anestsico.
Producto de esta interaccin pueden producirse
efectos adversos
como taquicardia, inquietud y palpitaciones si se
absorbe el vasoconstrictor.
Debido a que las aminas simptico-mimticas el
consumo de oxgeno puede producirse edema
tisular, necrosis, retardo en la cura de la herida y
asociado al vasoconstrictor hipoxia, dao tisular
local y gangrena.
Caso 1
Nio epilptico : Valproico + Fenitoina
Sufri un proceso vrico. Adm de Aciclovir
Aumentaron las convulsiones
-> disminucin de la concentracin de VAL y FE

El Aciclovir estimula la motilidad gastrointestinal y
acelera el trnsito, afecta negativamente a las
caractersticas de absorcin de:
Fenitoina (poco soluble)
Valproico (q es soluble pero esta formulado con
cubierta entrica lo que hace que necesite mas
tiempo para disolverse )
Caso 2: Digoxina + talinolol

en la BD de digoxina
al igual que digoxina el talinolol no se met
y es S de la p-glicoproteina intestinal.
Interaccin de inters porque la adm
conjunta de ambos F es frecuente en
pacientes con insuficiencia cardiaca,
hipertensin o enf coronaria.
Solo afecta al proceso de abs
Para este tipo de interaccin la va de
admn tiene imp (el efecto no se
manifiesta con la admn IV y es un mec
para minimizar la magnitud de la misma)
Es un claro ej interaccin a nivel de abs
que supone una de la BD.
Caso 3
La p-glycoproteina tambin se encuentra a
nivel de BHE, limita muchas veces el paso a
SNC de muchos F.
Loperamida + Quinidina
En condiciones normales loperamida es un
opiceo que no accede a SNC pero al
administrarlo con quinidina esta inh la p-glico
y Loperamida accede al SNC-> aumentando
los efectos txicos->depresin respiratoria
Absorcin
Las interacciones en la absorcin GTI se deben a
causas:
cambios en el pH o en la motilidad,
formacin de complejos insolubles,
interaccin con los alimentos y
alteraciones en el metabolismo o el transporte
por la glucoprotena P a nivel intestinal.
Salvo algunas excepciones, la imp. clnica en
conjunto es escasa.
Las modificaciones pueden consistir en una

alteracin de la Vel. de abs., o en un cambio
en la cantidad total de F absorbido, o en
ambos efectos a la vez.
En el 1er caso, cambiar la Cmax lo cual solo
es imp. si se busca un efecto rpido del F
(analgsicos o hipnticos) o para F con T1/2
corta.
En el 2do caso, se modifica la conc. estable.
La inhibicin del CYP P450 y/o de la

glucoprotena P la BD oral de midazolam,
felodipino,
ciclosporina
y
otros,
contribuyendo al en el rea bajo la curvaa
(AUC) que se observa en estas interacciones
En general, este tipo de interacciones se

evitan separando la admn de ambos F el
tiempo suficiente.
INTERACCIONES EN LA
DISTRIBUCIN
Interacciones en la distribucin
Son las interacciones

acaecidas en el proceso
por el que un frmaco
es transportado desde
el espacio intravascular
hasta los tejidos diana.
Volumen de
distribucin: se
define como el
volumen de agua
corporal en el que
el F se encuentra
realmente disuelto.
Interacciones de carcter FC por

cambios en la dist
Se pueden producir por:
alteraciones del flujo sanguneo,
por alteracin en la captacin, extraccin y
unin tisular,
por desplazamiento de la UPP,
por alteracin del transporte activo en el
sitio de accin y
por modificaciones del pH sanguneo.
Compartimentos farmacocinticos:
Central: sangre y rganos bien irrigados
Perifrico superficial: tejidos y rganos
menos irrigados.
Perifrico profundo.
Por alteraciones del flujo

sanguneo
El aclaramiento de F que tienen un alto
coeficiente de extraccin heptica (lidocana,
dextropropoxifeno, labetalol) depende de la
cantidad de F que llega al hgado tanto libre como
UPP que es directamente porporcional al flujo
heptico, que
a su vez depende del gasto
cardaco.
Por lo tanto F que comprometen el gasto cardaco
el flujo sanguneo heptico y el aclaramiento
heptico
de
las
mismas
como
los
betabloqueantes y antiarrtmicos.
La capacidad de met de los F con bajo

coeficiente de extraccin depende de la
cantidad de F disponible a nivel de las
enzimas hepticas, que es directamente
proporcional a la Cp libre, por lo que el
met de estos F est det por la activ met
del hgado y el grado de UPP
Por alteracin en la captacin,

extraccin y
unin tisular
La localizacin del F en los tejidos es

usualmente no especfica.
Muchas F se localizan en los tejidos en
sitios que no tienen que ver con la accin
teraputica deseada, como sucede con la
digoxina en el msculo esqueltico; en
este caso el tejido sirve como sitio de
almacenamiento del cual pueden ser
desplazados por otro F.
Desplazamiento de unin en los tejidos

Ej. Quinidina cdo se administra a pctes que
toman digoxina. La conc. plasmtica de esta
ltima puede duplicarse debido a competicin en
los tejidos donde la quinidina desplaza a la
digoxina.
Otro mec: quinidina la excrecin renal de
digoxina.
La rifampicina inhibe la entrada de

warfarina al hepatocito y, aunque este no
es el mec fundamental de la interaccin
entre estos dos F, se suma al efecto
inductor de la rifampicina para la eficacia
del anticoagulante.
Los F inhibidores de la glucoprotena P y

otros transp. de membrana bloquean el
transporte de algunos F antineoplsicos
hacia el exterior de la clula, facilitando
as su accin en el interior celular;
adems, pueden la distribucin al SNC
de digoxina, ondansetrn, domperidona,
ciclosporina,
vimblastina
y
otros,
bloqueando la glucoprotena P de la BHE.
El lugar estratgico del hgado entre el

intestino y la circulacin sistmica permite
imp interacciones.
Si recordamos que BD es igual a 1E
(coeficiente de extraccin), los F que
interfieren
con
la
captacin
heptica,
biotransformacin,
unin
intracelular
o
excrecin biliar de otros F que tienen un imp
efecto de 1er paso (aspirina, cloropromacina,
dextropropoxifeno, imipramina, dinitrato de
isosorbide) pueden la BD sistmica.
El etanol administrado 1h antes de la

amitriptilina la conc de amitriptilina el
doble durante la fase absortiva.
La cimetidina inhibe la captacin de
propanolol por el hgado; por lo tanto las
conc plasmticas de propanolol y en
consecuencia puede su efecto y toxicidad
Sellers, E. M. & M.K. Romach (1998) Drug interactions en Principles of Medical

Pharmacology (H. Kalan, ed.) 6 ed. , Estados Unidos, pgs. 801-10.
Por desplazamiento de la UPP

El impacto del desplazamiento de los F de su unin a
la albmina depende del Volumen de distribucin (Vd)
y del ndice Terap (IT).
Si el Vd es grande el F desplazado de la albmina se
mueve hacia la periferia, donde no es alcanzada por
los rganos de eliminacin y el t se prolonga.
Si el Vd es pequeo el F no se mueve tanto hacia la
periferia y la fraccin libre en plasma .
Holford, N.G., Ch.B. Frack & L.Z. Benet (1998) Pharmacokinetics & Pharmacodinamics, en
Basic & Clinical Pharmacology (B.G.Katzung, ed.) 7 ed San Francisco: Appleton Lange,
pgs. 34-39
ndice teraputico
Si es pequeo, el de las conc libres en plasma
podran tener significacin clnica.
Las interacciones por desplazamiento de las PP
adquieren imp cuando la admn del F desplazante se
inicia con altas dosis durante la terapia crnica de la
droga desplazada, cuando el VD del F desplazado es
pequeo y cuando la rpta del F o el efecto ocurre ms
rpido que su redistribucin o de su eliminacin.
Holford, N.G., Ch.B. Frack & L.Z. Benet (1998) Pharmacokinetics &
Pharmacodinamics, en Basic & Clinical Pharmacology (B.G.Katzung, ed.) 7 ed San
Francisco: Appleton Lange, pgs. 34-39
Distribucin
Los F pueden competir entre s por los sitios de unin
en las P.P; en consecuencia, la fraccin libre del F
desplazado, lo cual, en teora, puede acompaarse de
un en sus efectos.
En la prctica, las interacciones por desplazamiento
de la UPP no suelen tener consecuencias clnicas.
Solo los F cuyo IT y VD es pequeo pueden llegar a
ser objeto de interaccin por este mecanismo.
Sin embargo, hay que tener presente que el de
fraccin libre va a la eliminacin renal o heptica
del F, por lo que el efecto de la interaccin, si se
observa, va a ser transitorio.
Para que sea clnicamente relevante se nec. un 2do
mec. El,. Valproato que desplaza a la fenitona de su
UPP al mismo tiempo que inhibe su metabolismo.
Por alteracin del transporte

activo en el sitio de accin
Un # de complejas interacciones involucran alteracin en la
regulacin de NT.
Los antidepresivos triciclcos bloquean la captacin de
norepinefrina y por lo tanto las conc postsinpticas del NT.
La guanetidina inicialmente la liberacin de NA por
antagonismo fisiolgico con el calcio, bloqueando la
exocitosis. De forma crnica depleta y agota lo almacenado
por liberacin intraneuronal que es atacada por la MAO e
inhibe la sntesis porque impide la entrada de dopamina a la
vescula.
Con el tto crnico con guanetidina puede esperarse que los
receptores
postsinpticos
estn
supersensibles
en
compensacin a los niveles bajos del NT
Cuando los bajos niveles sinpticos de NA

durante el tto con guanetidina son por la
admn de desipramina puede de manera
significativa la tensin arterial.
La imipramina impide el acceso de

guanetidina a la terminal nerviosa,
impidiendo que ejerza su efecto.
Por modificaciones del pH

sanguneo
Las modificaciones del pH de la sangre
cambian el grado de ionizacin de algunos
F y por tanto la facilidad de su paso a
travs de la BHE (penetran los no
ionizados y liposolubles).
Ej.
penicilinas,
cefalosporinas
3ra.
generacin,
imipenem,
ciprofloxacino,
metronidazol, sulfaprim, rifampicina.
Linares Borges, A., P.M. Milln Vzquez, L. Jimnez Fernndez, J.M. Chala
Tandrn, H. Alemn Aguilar, B.Y. Betancourt, J.M. Rodrguez Muiz & L.M.
Martn Garca. Interacciones Medicamentosas. Acta Farm. Bonaerense 21 (2):
139-48 (2002)
P-Glicoproteina
Si 2 F son reconocidos por este

transportador:
Competencia
F de > afinidad y/o > conc
ser
transportado por la PGP.
Esta interaccin la BD del producto <
afn
Por distribucin:
Por competencia con la unin a albmina pl.:

salicilatos, AINES, sulfas, BZD potencian los efectos de
sulfonilureas, fibratos, metotrexato, acenocumarol,
warfarina, clopidogrel, cilostazol, valproico, fenitona,
barbitricos, ciclosporina
Por competencia con unin a glicoproteina:
carbamacepina y propranolol se potencian entre s
Por competencia en unin a tejidos:
quinidina o diltiazem potencian el efecto de digital
Factores que alteran la UPP

Fisiolgicos (recin nacido o anciano),
Patolgicos (hipoalbuminemia o
hiperbilirrubinemia) y
Numerosas interacciones pueden alterar la unin
de los F a las PP, pero no todos afectan por igual
las diversas protenas.
Por ej., en la uremia suele estar la albmina,
pero puede estar la a-glucoprotena. Adems,
puede estar alterada la capacidad funcional de la
protena, como sucede en la uremia, en la que la
capacidad de la albmina para fijar los F.
Para que la influencia de estos

factores sea relevante se precisa
que:
El factor afecte a la protena a la que se
fija el F.
El factor afecte al mismo lugar de fijacin.
La unin del F a las PP sea > del 80%.
El factor afecte a la protena a la

que se fija el F
Ej.en la uremia est la unin de los F que se fijan a la
albmina, pero no la de los F que se fijan a la aglucoprotena.
El factor afecte al mismo lugar de

fijacin
ii). Ej. el valproato desplaza a la fenitona, porque
ambos se unen al sitio I, pero no al diazepam que se
une al sitio II.
Cuando dos F se fijan al mismo lugar de la alb, se
comportar como desplazante no el que tenga una >
afinidad, sino el que tenga > producto de conc. libre
por la afinidad. Por ello, suele comportarse como
desplazante el valproato, cuya conc. plasmtica es de
50 a 100 mg/L, mientras que es desplazada la
fenitona, cuyas conc. son de 10 a 20 mg/L.
Tambin explica por qu las sulfamidas con baja
afinidad desplazan a la bilirrubina con alta afinidad por
el sitio I de la albmina.
La unin del F a las PP sea > del

80%.
Debe tenerse en cuenta que la cantidad de un F(que no
se una a los tejidos) que hay en el plasma respecto al
total vara desde el 7% si no se une en absoluto a las
PP, hasta el 26% si se une en el 80%, el 42% si se une
en el 90% y el 8 8 % si se une en el 99%.
De igual forma, debe tenerse en cuenta que, si la UPP
del 50 al 0% (es decir, que la conc. libre del 50 al
100%), solo la conc libre en los tejidos de 1 a 1,06,
mientras que, si la UPP del 99 al 98% (es decir, que la
conc. libre del 1 al 2 %), la conc. libre en los tejidos
de 1 a 1 ,8 .
Pueden ser objeto de este tipo de interaccin la

warfarina (UPP: 99%; VD: 9 L), la tolbutamida
(UPP 96%, VD: 10 L) y la fenitona (UPP, 90%;
VD: 35 L).
Estos F, que dependen del met heptico para su
eliminacin, tienen una fraccin de extraccin
heptica peq, por lo que su aclaramiento
depende de la fraccin libre en plasma y de
forma proporcional al de fraccin libre.
As, como consecuencia de la interaccin, se llega

a un nuevo equilibrio en que la conc de F libre es
igual a la que haba antes de ser desplazado de la
UPP, la concentracin total de frmaco F es <,
pero la fraccin de F libre es > (no se debe ajustar
la dosis de acuerdo con la concentracin total,
sino en funcin de la respuesta clnica y, si es
posible, determinando la conc de F libre).
Como F que producen desplazamiento suelen
comportarse los salicilatos, las sulfamidas y el
valproato.
Factores fisiolgicos y patolgicos

que alteran las PP
Modelos compartimentales:
Monocompartimental: distribucin
homognea e simultnea
Bicompartimental: tiempos y conc
para los compartimientos.
El modelo bicompartimental presenta ciertas
praticularidades
Caso 4
Bilirrubina + Sulfisoxazol
El S desplaza a la BILI de los sitios de unin
dentro de la albmina.
la conc de bilirrubina
El organismo compensa la liberacin por
conjugacin de la bilirrubina
Pero si esta interaccin se produce en un RN,
en el cual los mec de conjugacin de bilirrubina
aun estn inmaduros se produce un de
bilirrubina en el cerebro -> KERNICTERUS
(encefalopata grave)
Metabolismo
Proceso de transformacin del frmaco mediante
e que facilitan su excrecin posterior.
Ocurre mayoritariamente en el hgado.
Destaca la familia del CYP 450, con la que se
producen la mayora de interacciones.
Metabolismo
Es el conjunto de reacciones qumicas que realiza el organismo sobre
sustancias endgenas
contaminantes ambientales
frmacos
Frmacos
metabolitos
Ms polares
Eliminarse mejor (renal)

actividad biolgica
(pro-frmaco)
Las reacciones metablicas se producen en todos los tejidos, el sistema de

biotransformacin ms importantes se encuentra en el hgado
Procesos de Metabolizacin
Fase I: Funcionalizacin de la molcula: alteran o crean nuevos grupos funcionales
Oxidacin: Reticulo endoplasmtico liso de los hepatocitos. Citocromo P450
Reduccin: Reductasas
Hidrlisis: espontneas o mediadas por hidrolasas. Plasma y tejidos
aumento de la polaridad
1)
2)
3)
4)
Inactivacin
Frmaco inactivo >> activo (pro frmaco)
Frmaco activo >> activo (actividad teraputica)
Frmaco activo >> activo (actividad txica)
Fase II: Conjugacin: tienen lugar en diferentes tejidos. Unin del frmaco o sus
metabolitos con sustancias endgenas como el cido glucurnico, sulfato, glutatin y
acetato.
aumento de la hidrosolubilidad >> facilita su eliminacin
CITOCROMO P-450
En la especie humana se han identificado varias familias,
dentro de c/familia hay subfamilias que se designa con una
letra, luego a cada enzima especifica se le designa con
otro #.
6 enzimas implicadas en el metabolismo de los frmacos:
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1 (paracetamol)
CYP3A4 (+ importante)
INTERACCIONES
FARMACOCINTICAS en el
Se puede producir porMETABOLISMO
induccin enzimtica o por inhibicin
enzimtica.
Inductor: Frmaco que aumenta el metabolismo de otro.
Si el metabolito es inactivo se reduce el efecto y si es activo
aumenta la actividad farmacolgica.
Tabaco, fenobarbital, etanol, rifampicina, carbamazepina,
etc.
Inhibidor: Frmaco que reduce el metabolismo de otro.
El resultado es un aumento de su concentracin, pudiendo
llegar a niveles txicos.
cido valproico, metronidazol, alopurinol, eritromicina,
amiodarona, fluconazol, omeprazol, anticonceptivos orales,
fluoxetina, cloranfenicol, clorpromacina, imipramina,
propranolol, cimetidina, itraconazol, ciprofloxacino,
ketoconazol, ranitidina, diltiazem, trimetoprime+
sulfamexazol, verapamil, etc.
En fumadores formacin P450 en pulmn

y el intestino
Inhibicin enzimatica. Un F inhibidor bloquea el
met del otro F >> los niveles en sangre
Ej. Eritromicina + teofilina metabolismo
teofilina >> ajustar dosis >> dosis
Inhibidor: sustancia que produce una reduccin
del metabolismo del frmaco.
Dos F que compitan por la misma ruta metablica
>> uno de ellos no se metabolizar >> [ ]
>> toxicidad
Interaccin por induccin

enzimtica
Interaccin por inhibicin

enzimtica
TORSADES DE
POINTES
Interaccin mediada por inhibicin del CYP 450
Este efecto adverso se ha observado tras el de
los niveles plasmticos de ciertos sustratos del
CYP-450. Terfenadina, astemizol, cisaprida,
moxifloxacino, etc.
Y es debido a la admn de F u otras sustancias
inhibidores de su met heptico.
Macrlidos: eritromicina, claritromicina
Antifngicos imidazlicos: ketoconazol, itraconazol
Amiodarona, quinidina, antidepresivos, antirretrovirales
y zumo de pomelo
Interacciones en biotransformacin
Son las que con ms frecuencia tienen
repercusin clnica.
Se deben a que algunas E que met F pueden
ser inducidas o inhibidas por otros F .
El proceso de induccin es gradual tanto en
su inicio, al introducir el F inductor, como en
su desaparicin, al retirar dicho F.
Biotransformacin
Su duracin se relaciona con t1/2 del F inductor
El proceso se prolonga en el tiempo con
inductores de t1/2 larga, como el fenobarbital,
en relacin con inductores de t1/2 corta, como
la rifampicina.
La inhibicin del metabolismo de un F su
semivida y su nivel estable, la intensidad de
su efecto y la probabilidad de que produzca
toxicidad.
Induccin enzimtica
Muchas de las E biotransformadoras se enc
habitualmente en conc celulares muy bajas, pero su
conc puede de manera sustancial en rpta a
xenobiticos especficos, incluidos los F, productos amb
con capacidad contaminante, agentes cancergenos,
etc.
El de la concentracin de E se den. induccin
enzimtica y se debe casi siempre a un de la sntesis
de enzimas como consecuencia de la activacin de la
transcripcin nuclear.
Esta induccin enzimtica ocurre principal en el hgado,
pero tambin se produce en otros rganos relacionados
con la excrecin, como el pulmn, el rin, la piel o el
epitelio intestinal.
Si bien todas las enzimas que participan en el met de
CYP3A
Los principales F que metabolizan son:
Inmunosupresores (ciclosporina y tacrolimo),
inhibidores de la reductasa de la coenzima A 3hidroxi-3-metilglutarilo
(HMG-CoA)
(lovastatina,
simvastatina y atorvastatina),
inhibidores de proteasa de VIH ( indinavir, nelfi navir,
saquinavir, amprinavir y ritonavir),
antagonistas de los canales de Ca2+ (felodipina,
nifedipina, nisoldipina y diltiazem),
Glucocorticoides (dexametasona y metilprednisolona)
Benzodiazepinas (alprazolam, midazolam y triazolam)
Lidocana.
CYP3A
La inhibicin de las isoformas de CYP3A vara incluso entre los miembros de
est similar de una misma clase de F.
Por ej:
azoles antimicticos (ketoconazol e itraconazol) inhiben fuertemente a las
enzimas CYP3A, mientras que el fluconazol las inhibe muy poco a menos que
se utilicen dosis muy altas o en caso de insuficiencia renal.
Algunos macrlidos (eritromicina y claritromicina) inhiben a las isoformas de
CYP3A, pero la azitromicina no lo hace.
Incluso en un caso, la inhibicin de la actividad de CYP3A4 se ha convertido en
una ventaja teraputica.
El inhibidor de la proteasa de VIH ritonavir, inhibe la actividad de CYP3A4; si se
administra combinado con otros inhibidores de la proteasa que son met por
esta misma va, su semivida se prolonga y de esta manera puede la
frecuencia con que se administran las dosis.
CYP3A
Incluso en un caso, la inhibicin de la
actividad de CYP3A4 se ha convertido en una
ventaja teraputica.
El inhibidor de la proteasa de VIH ritonavir,
inhibe la actividad de CYP3A4; si se
administra combinado con otros inhibidores
de la proteasa que son met por esta misma
va, su t1/2 se prolonga y de esta manera
puede la frecuencia con que se administran
las dosis.
Inhibicin de CYP3A
Suelen ser severas. Ej:
Nefrotoxicidad por la ciclosporina combinada con tacrolimo, y
Miopata y rabdomilisis por conc alta de inhibidores de la
reductasa de HMG-CoA.
Siempre que se administra un inhibidor de las isoformas de

CYP3A el mdico deber tener en mente la posibilidad de que
surjan interacciones con los F que son met por CYP3A.
CYP
La inhibicin de otras CYP tambin origina IM.
La
amiodarona
y
su
metabolito
activo,
desetilamiodarona, inhiben a varias CYP, incluyendo
CYP2C9, que es la E principal que elimina al
enantimero S activo de la warfarina.
Muchos de los pctes en tto con amiodarona tambin
reciben warfarina (personas con fibrilacin
auricular), as que existe la posibilidad de que surjan
complicaciones hemorrgicas imp.
Etapa preclnica
A menudo se define la va del met farmacolgico
durante la etapa preclnica de la elaboracin de F
Si los estudios in vitro indican que un cpto es met
por CYP3A4, los estudios se concentrarn en los
mdtos ms utilizados que inhiben (p. ej.,
ketoconazol) o inducen (p. ej., rifampicina) a esta
E.
Otros F que se han utilizado para evaluar las
posibles interacciones farmacolgicas cuyo destino
es la CYP en el ser humano son el midazolam o la
eritromicina para CYP3A4 y el dextrometorfn para
CYP P450 2D6.
La mayora de los inductores (especialmente los

de tipo hidrocarburos aromticos, barbitricos y
etanol) son capaces de estimular su propio met
(lo que puede originar fen. de tolerancia
adems de provocar el met de otros F.
Puesto que las diversas formas de CYP
presentan gran versatilidad en los S que
catabolizan, un inductor puede provocar un
en el met de varias sustancias y, a su vez, una
reaccin catablica puede ser inducida por ms
de una sust inductora.
Induccin enzimtica
La mayora de inductores de CYP inducen
tambin los sistemas enzimticos de la fase II de
met.
Ej, el fenobarbital y el 3-metilcolantreno son
inductores
de
algunas
formas
de
glucuroniltransferasa y glutatin transferasa.
Grado de induccin de los CYP> al de las E de
conjugacin, por lo que puede ocurrir que se
produzca un desequilibrio entre la generacin de
met producidos en reacciones de fase I (algunos
de ellos, txicos) y la vel a la cual dichos met
reactivos pueden ser inactivados por las reacc
Induccin enzimtica
Requiere una sntesis de novo de protenas,
Consiste en un en la sntesis de la E y no en una
activacin de la E latente.
El en la sntesis de protenas depende de la
concentracin de los ARNm que codifican dichas
protenas, lo que es, a su vez, un reflejo de la vel
de transcripcin del gen, as como de la vel de
degradacin del ARNm.
En la mayora de los casos, la induccin de CYP

por inductores prototipo conlleva un en la
velocidad de transcripcin del gen.
En algunos casos tambin intervienen mec no
transcripcionales, como pueden ser cambios en
la vel de traduccin de los ARNm ya existentes
o en la estabilizacin de la protena por el propio
agente inductor (caso del etanol).
La induccin es selectiva.
Induccin enzimtica por de la transcripcin de

las
formas
CYP!
mediada
por
el
receptor
AHR
(AryHydrocarbon Receptor. aAHR es una protena
helix-loop-helix bsica de la familia PAS de los
factores de transcripcin.
Ligandos: HAP y las dioxinas,
La induccin transcripcional que prod sobreexpresin
princ de CYPIAI, CYPIA2 y CYPIBl y otros genes de E
met de fase II.
En ausencia de ligando, AHR se enc en el citoplasma
formando parte de un complejo multiproteico (HSP90,
ARA9 y p23).
La unin del ligando permite que el ligando-AHR se
separe del complejo multiproteico y se transloque al
ncleo donde forma un heterodmero junto a ARNT, y
este heterodmero se fija a los elementos de rpta a
xenobiticos (XRE) del promotor de los genes CYP.
Induccin enzimtica por de la

transcripcin
de
las
formas
CYP3
mediada por el receptor PXR (Pregnane X
Receptor
PXR (llamado tambin SXR y PAR) es un R nuclear que

media la induccin de los genes CYP3A4 y CYP3A7 (en
<grado CYP2C8 y CYP2C9), as como las carboxilesterasas
HCE-1 y HCE-2.
Ligandos endgenos: Hormonas esteroideas y sus met
(progesterona,
estrgenos,
corticoides,
sp-pregnano,
androstanol).
Exgenos, cptos de la dieta (carotenoides, cumestrol,
hiperforina de la hierba de San Juan) y los F esteroides
sintticos
(dexametasona,
rifampicina,
fenobarbital,
nifedipino,clotrimazol, nifepristona y metirapona).
El
complejo
ligando-PXR
forma
un
heterodmero con el receptor retinoide Xa
(RXRa).
La fijacin de PXR/RXR a ER6 (elementos de
respuesta a PXR en el promotor de los genes
CYP) va seguida de reclutamiento de
protenas
coactivadoras
(SRC-1),
que
completan el complejo transcripcional.
c)
Induccin
enzimtica
por
de
la
transcripcin de las formas CYP2 mediada por
el
receptor
CAR
(Constitutively
Active
Receptor).
Activador constitutivo de los elementos de rpta del
cido retinoico (RARE),
Constitutivo: por ser capaz de activar RARE y otros
elementos de rpta sin tener que estar previamente
unido a un ligando.
La activacin de CAR provoca la induccin de CYP2
(B6, C8 , C9) y CYP3A4.
Su ligando natural es el 5|3-pregnano, pero el
fenobarbital, arquetipo clsico de F inductores,
provoca la induccin de varios miembros de la familia
CYP2B y, en < grado, de las familias 2A, 2C y 3A.
La accin del CAR es compleja

Requiere la presencia de un coactivador nuclear, el SRC1, que se fija
a l; esta fijacin es facilitada por agonistas y
desactivada por los agonistas inversos.
Al igual que el PXR, el CAR ha de unirse de manera
heterodmera al RXR; el complejo CAR/RXR se une a
elementos del promotor del gen diana, como PBREM
(PhenoBarbital-Responsive Enhancer Module) de los
genes CYP2B, o al elemento ER6 del gen CYP5A4.
La accin inductora del fenobarbital mediada por CAR no
requiere la fijacin previa del F a CAR, ya que no es
capaz de actuar como ligando suyo.
Es posible que el fenobarbital acte suprimiendo la

accin inhibidora endgena que los ligandos
naturales, agonistas inversos, estn ejerciendo al
disociar el complejo CAR/RXR del coactivador SRC-1.
El fenobarbital y dems F inductores que actan
como l suprimen esta accin inhibidora, es decir,
producen una desrepresin.
Adicionalmente, el fenobarbital facilita tambin la
translocacin de CAR al ncleo.
Estos mec dependen tambin del estado de
fosforilacin de CAR
d) Induccin enzimtica por aumento de la

transcripcin de CYP4A mediada por
receptor PPAR-a (Peroxisome Proliferator
Activated Receptor).
Las enzimas CYP4A catalizan la oxigenacin de
diversos c grasos, incluido el cido araquidnico
y sus derivados eicosanoides.
Un buen # de agentes qcos, entre los que se enc
los fibratos,
provocan la induccin de estas E y, al mismo
tiempo, promueven la actividad de las E
peroxisomales hepticas.
La protena receptora responsable de la
induccin de CYP4A y de la induccin de E
peroxisomales es la PPAR-ct.
Como ocurre con los dems R, el PPAR-a activado
por un ligando se asocia como heterodmero al
Induccin enzimtica por de la

transcripcin de CYP3A5 mediada por
el receptor GR (Clucocorticoid
Receptor).
Los glucocorticoides inducen mediante la interaccin

del GR con otros receptores (PXR).
El nico gen inducido directamente por GR es el
CYP3A5.
Induccin de enzimas conjugantes

Las enzimas de la fase II tambin pueden ser inducidas por
agentes xenobiticos, incluidos los F.
Monofuncionales: Los que inducen solo a enzimas de la
fase I (CYP)
Bifuncionales: inducen simultneamente E de las dos fases.
Son inductores bifuncionales muchas sustancias de la dieta,
como los flavonoides de frutas y verduras, incluido el aceite
de oliva.
Glucuroniltransferasas
Inductores ms comunes
Tiroxina,
p-nitrofenol,
3-metilcolantreno,
dexametasona,
fenobarbital,
clofibrato y
etanol.
Las enzimas ms comnmente inducidas
son las UGTIAI, UGT1A5, UGT1A6, UGT2B1
y UGT2B3.
Clutatin transferasas
El ligando xenobitico se une a una protena celular,
la Nrf2, que se enc normalmente en el citoplasma
asociada a otra protena, la Keapl.
La presencia del ligando disocia a ambas protenas y
el complejo xenobitico-Nrf2 penetra en el ncleo y
acta sobre elemento de rpta a agentes
antioxidantes (ARE) que se enc en el promotor del
gen de GST.
La induccin de GST puede ser una herramienta de
proteccin frente a las agresiones de sust txicas y
cancergenas.
El oltipraz, una ditioletina, es un inductor de las GST
porque promueve la acumulacin de Nrf2, lo que
hace su fijacin al ARE e la transcripcin del
Induccin enzimtica
La induccin enzimtica no ocurre con rapidez;
los efectos mx suelen presentarse despus de
7 a 10 das y se nec un periodo igual o ms
prolongado para que se disipen despus que se
ha interrumpido tal induccin.
Sin embargo, la rifampicina puede inducir la
actividad de
las E despus de algunas dosis.
Consecuencias clnicas de la induccin

enzimtica
a) Cuando el met de un F es inactivo, la induccin
enzimtica produce una en la intensidad y/o la
duracin del efecto del F cuyo met es inducido,
con el consiguiente empeoramiento de la
enfermedad que se est tratando. Si la induccin
es sobresu propia enzima biotransformante,
aparece la toleranciafarmacocintica (p. ej.,
barbitricos).

enzimtica
Adems, si se dan conjuntamente dos F, A y
B, y A es el inductor del met de B, cuando se
suspenda la admn de A aparecer un de la
actividad farmacolgica de B, con el posible
riesgo de toxicidad

enzimtica
b) Si el met es la forma activa del F, su
induccin enzimtica provocar un de
dicha actividad, y si el met produce un
efecto txico, la induccin su toxicidad.
Incluso algunos metabolitos pueden tener
capacidad mutagnica y carcinognica.

enzimtica
c) Un frmaco inductor puede el met de una sust
endgena (Ej. glucuronidacin de la bilirrubina que
facilita su eliminacin en el recin nacido).
Tambin puede inducir la prod de una E sintetizante
(p. ej., los barbitricos generan la sntesis de 8aminolevulnico-sintetasa, enzima clave en la
sntesis de grupos hemo, por lo que en pctes con
porfiria desencadenarn una crisis de porfiria.
Goodman and Gilman
Inhibicin enzimtica
El proceso de inhibicin
suele establecerse de
forma rpida y tiene su
mxima
expresin
cuando
el
inhibidor
alcanza su nivel estable.
Las isoenzimas que con
> frecuencia se han visto
implicadas
en
interacciones
adversas
son
CYP1A2,
CYP2C,
CYP2D6 y CYP3A.
Otras
enzimas,
cuya
inhibicin es fuente de
Ejemplos de inhibidores e inductores

enzimticos
Ejemplos de interacciones metablicas

de trascendencia clnica
Inhibicin del metabolismo

Por lo gral ocurre con ms rapidez que la induccin enzimtica
y puede comenzar tan pronto como se logra la suficiente conc
del inhibidor en los tejidos.
Sin embargo, si la t1/2 del F afectado es prolongada, puede
tardar 1 sem o ms (3-4 vidas 1/2) para alcanzar una nueva
conc srica de equilibrio dinmico.
F inhibidores del CYP 450

Amiodarona, andrgenos, atazanavir, cloranfenicol,
cimetidina, ciprofloxacina, claritromicina, ciclosporina,
delavirdina, diltiazem, difenihidramina, disulfiram,
enoxacino,
eritromicina,
fluconazol,
fluoxetina,
fluvoxamina, furanocumarinas (jugo de toronja),
indinavir,
isoniazida,
itraconazol,
cetoconazol,
metronidazol, mexiletina, miconazol, nefazodona,
omeprazol, paroxetina, propoxifeno, quinidina, ritonavir,
sulfametizol, verapamilo, voriconazol, zafirlukast y
zileutn.
Estos frmacos inductores la Cp de los F que son met

principalmente por estas E, como :
ciclosporina,
tacrolimo,
warfarina,
verapamilo,
metadona,
dexametasona,
metilprednisolona,
anticonceptivos orales de dosis bajas e
inhibidores de la proteasa de VIH.
Consecuencia de estas interacciones es la prdida de su efi cacia.
Inhibicin enzimtica
La consecuencia clnica es un en la t1/2 del F cuyo metabolismo es inhibido con un
aumento de la actividad farmacolgica, incluida la toxicidad, que,
desafortunadamente, es la consecuencia ms frecuente.
La inhibicin cobrar > imp en los F que presenten una cintica de inactivacin de
orden 0 por saturacin de la E (fenitona).
Aunque algunos frmacos son capaces de inhibir a ms de una forma enzimtica
CYP, suele existir cierta especificidad por las E susceptibles de inhibicin.
Por ej, los F que afectan a la CYP3A4 no suelen afectar a la CYP2D6, y viceversa.
En ocasiones, el F inhibidor de una E es S de

ella misma (ej. eritromidna con respecto a
CYP3A4);
En otras, es met por una E y puede inhibir a otra
(ej., la quinidina inhibe a CYP2D6, pero es
metabolizada por CYP3A4).
Mecanismos de inhibicin
a) inhibicin reversible;
b) inhibicin cuasi irreversible, y
c) inhibidn irreversible.
En lo que se refiere al met de los F, la ms
conocida es la 1ra, y a este mec se debe la
mayora de las interacciones farmacolgicas.
Inhibicin reversible
Es transitoria y la funcin normal del CYP se restablece
una vez que la sust inhibidora desaparece del organismo.
La inhibicin es dependiente de la dosis.
A su vez, se clasifica en competitiva y no competitiva.
En la inhibicin competitiva, la unin del inhibidor evita la
unin del S al sitio activo de la E, es decir, el inhibidor se
comporta como S de la E.
Esta inhibicin se vence la conc de S.
Inhibicin no competitiva
El inhibidor no se une al sitio activo de la
E, sino que se une a otro dominio de la E,
provocando un cambio conformacional
que impide su unin al S;
Esta inhibicin no se vence por mucho
que la conc de S.
Inhibicin incompettiva
Tercer tipo de inhibicin reversible, en la
que el inhibidor, en lugar de unirse a la E
libre, lo hace al complejo enzima-sustrato,
formando un nuevo complejo enzimasustrato-inhibidor, que inactiva la enzima.
Inhibicin cuasi irreversible

Se originan metabolitos intermedios que se unen de
manera covalente al propio CYP formando un complejo.
En la inhibicin irreversible se origina la inactivacin de la
E porque se produce una unin covalente del metabolito
intermedio al grupo hemo del CYP, y aunque el complejo
as formado no destruya la E, es tan estable que impide
su participacin en la reaccin de met.
Las E de conjugacin son tambin inhibidas por

diversos F, xenobiticos y contaminantes
ambientales.
Como inhibidor de las UGT destaca el
uricosrico probenecid, capaz de inhibir la
glucuronidacin de: fibratos, ketoprofeno,
naproxeno,
lorazepam,
paracetamol,
fenprocumn y zidovudina (AZnQ
La glucuronidacin de la AZT es inhibida por mltiples

F (cefoperazona, penicilina G, amoxicilina, piperacilina,
cloranfenicol, vancomicina y rifampicina), y otros como
el probenecid, ketoprofeno y la fenitona, y varias BD.
La glucuronidacin de la morfina puede ser inhibida
por el cloranfenicol, el diazepam y el flunitrazepam, y
la del inmunodepresor cido micofenlico por los otros
inmunodepresores, tacrolimus y ciclosporina.
Interacciones en la
excrecin
Excrecin
Salida del organismo de las sust
farmacolgicas, metabolizadas o no.
Mayoritariamente por va urinaria.
Las interacciones ocurren sobre todo a
nivel renal, en los procesos de filtracin,
secrecin y reabsorcin.
Interaccin farmacocintica
Excrecin renal
Efecto del pH de la orina en la

excrecin urinaria
Interacciones en la filtracin
La filtracin depende, entre otras cosas,
de la presin arterial, as que los mdtos
que la modifiquen repercutirn aqu.
Si bajamos la tensin (antidepresivos
tricclicos), se la filtracin, lo que puede
modificar la eliminacin de otro F.
Interacciones en la filtracin
Los frmacos nefrotxicos, como los AINEs,
pueden producir si se consumen en exceso
patologa renal, lo que modifica el filtrado
glomerular.
Las tetraciclinas (antibiticos) son tambin
nefrotxicos y bajan el flujo sanguneo glomerular,
la excrecin.
En filtracin glomerular:
- teofilina aumenta la FG de Litio, disminuyendo su
Ef.
- los vasodilatadores aumentan la FG de fluconazol,
y las tiazidas la disminuyen
Interacciones en la secrecin
El paso ms imp cuantitativamente.
Se hace por medio de transportadores de
dos tipos: uno aninico y otro catinico.
Existe inhibicin competitiva porque hay
un
nmero
limitado
de
esos
transportadores.
Interacciones en la secrecin
Ejemplo:
El probenecid (tratamiento contra la gota)
compite con las penicilinas, viendo reducida su
secrecin y por tanto tambin su excrecin. As
permanecer ms tiempo en el organismo y su
efecto ser ms duradero.
Por excrecin:
En secrecin tubular:
- AINES, antibiticos, sulfonilureas, glucurnidos

de Fcos , metotrexato, alopurinol, uricosricos
compiten entre s por el transportador Apotenciando sus Efectos
- los diurticos compiten por A- disminuyendo su
Efecto
- los salicilatos y AINES potencian el efecto de
metotrexato
- Metformina compite con trimetoprima
Interacciones en la reabsorcin
La salida de F del tbulo depende de su
pKa y el PH del medio.
-En orina cida, se reabsorben los F
cidos y se excretan los bsicos.
-En orina bsica ocurre lo contrario.
Esto resulta muy til en clnica, para tratar
intoxicaciones.
Por excrecin:
En reabsorcin tubular:
- los acidificadores urinarios (vit.C, PO4-3) aumentan

la reabsorcin de salicilatos (potencian Efecto)
- los alcalinizadores urinarios (bicarbonato)
potencian los efectos de anfetaminas, atropina,
antiarrtmicos
En solubilidad urinaria:
- los alcalinizadores urinarios (bicarbonato) reducen

la solubilidad de norfloxacina (cristaluria)
Caso prctico
Ventajas
Podemos o el efecto del F controlando
esto, potenciando o reduciendo su
excrecin, sobre todo a nivel de la
reabsorcin.
Este proceso se puede combinar con las
interacciones del metabolismo.
Inconvenientes
De no tenerlo en cuenta, podemos causar
acumulacin peligrosa de F o metabolitos
que no son excretados, pudiendo llegar a
la sobredosis.
De la misma manera, podemos acelerar
demasiado la eliminacin, haciendo las
dosis insuficientes.
Excrecin renal
Probenecid
penicilina;
inhibe
la
secrecin
de
Quinidina, amiodarona y el verapamilo,

que bloquean la glucoprctena P en el
tbulo renal, inhiben la secrecin tubular
de digoxina, pudiendo elevar su nivel
plasmtico, con el consiguiente peligro de
intoxicacin digitlica.
Los salicilatos inhiben la secrecin activa
de metotrexato, su toxicidad.
Los diurticos, al inhibir la reabsorcin de
sodio, favorecen la retencin de litio; la
Competicin con secrecin tubular

activa
Los ac. Orgnicos pasan de la sangre a la orina a travs de un sistema de
transporte activo que se enc. En el epitelio tubular renal.
La pencilina es un ejemplo de este sistema de excrecin.
Probenecid es un c orgnico que compite con la penicilina a este nivel, y puede
prolongar y as mejorar la accin deesta ltima
Ejemplos de interacciones en el
transporte tubular renal
Cambios en el volumen de diuresis

El del vol de diuresis puede producir un de la eliminacin de los frmacos
que se reabsorben pasivamente en las porciones distales de la nefrona.
La digoxina es eliminada en gran parte por medio de la

glucoprotena P, y los medicamentos que inhiben este
transporte la concentracin plasmtica de digoxina hasta
alcanzar cifras txicas.
Algunos de los inhibidores de la glucoprotena P son
verapamilo, diltiazem, amiodarona, quinidina, ketoconazol,
itraconazol y eritromicina; muchos de estos F tambin
inhiben a CYP3A4 (Kim et al., 1999).
La glucoprotena P en el endotelio capilar que forma la BHE
exporta F desde el encfalo, y si se inhibe la distribucin
de algunos de estos mdtos en el SNC (ej., algunos
inhibidores de la proteasa de VIH).
Interaccin farmacocintica
Excrecin heptica
Inhiben la excrecin de frmacos a travs de
la glicoprotena P (PGP):
- verapamil disminuye secrecin de digoxina (potencia efectos
o riesgos)
- espironolactona disminuye secrecin de digoxina
(potencia efectos o riesgos)
- verapamil reduce la excrecin de ciclosporina (potencia

toxicidad)
FARMACODINAMIA:
Estudia las acciones y efectos de los frmacos.
Objetivo: Conocer la interaccin del Frmaco a nivel
molecular y su consecuencia
frmaco
C
E
F
E
TO
Receptor
Activacin o Inhibicin de proceso

propios del organismo
FARMACO puede actuar a nivel
Tisular
Molecular
Celular
INTERACCIONES FARMACODINMICAS
Se producen como consecuencia de la accin de dos o ms F sobre el
mismo R, el mismo rgano o el mismo sistema fisiolgico.
Los fenmenos que se derivan de estas interacciones se denominan
sinergismo y antagonismo.
SINERGISMO: Los efectos que se obtienen son iguales o superiores a la
suma de sus efectos por separado. Puede ser:
Sinergismo de suma o aditivo: El efecto de los dos frmacos
administrados conjuntamente es igual a la suma de los efectos
individuales.
Sinergismo de potenciacin: El efecto de los dos frmacos
administrados conjuntamente es superior a la suma de los efectos
individuales.
ANTAGONISMO: Disminucin o anulacin del efecto de un frmaco por la
accin de otro. La estructura qumica es semejante y se une a los mimos
receptores bloquendolos.
3+3=6
3x3=9
ANTAGONISMO:
un F es capaz de anular total o

parcialmente la accin del otro.
Antagonismo qumico los 2 F reaccionan
qcamente, por neutralizacin de cargas elctricas.
Ej. la heparina cargada electronegativamente es
inactivada por el sulfato de protamina, que tiene
carga positiva.
Antagonismo fisiolgico los frmacos producen
acciones farmacolgicas opuestas, actuando sobre
diferentes tipos de receptores.
Adrenalina acta a nivel de receptores >>
Aumenta PA
Acetilcolina receptores N << disminuye la PA
Antagonismo Farmacolgico ambos F compiten a
ANTAGONISMO FARMACOLGICO
Antagonismo farmacolgico competitivo: la
interaccin entre el agonista y el antagonista se produce a
nivel del mismo sitio receptor.
En el antagonismo competitivo reversible, al elevar
suficientemente las concentraciones del agonista, se logra
desplazar al antagonista de su unin con el receptor y por
lo tanto, vencer el efecto producido por l.
En el antagonismo competitivo irreversible, el
antagonista forma enlaces covalentes con el receptor.
Esto provoca que no pueda desplazarse de su unin con el
receptor, aunque se aumente la concentracin del
agonista.
Antagonismo farmacolgico no competitivo se
caracteriza porque el antagonista no ocupa el sitio
receptor sino un sitio integrante del mecanismo
transductor de seales. Ej sucralfato+ ranitidina
Competitivo reversible
isoprenalina + propranolol. Propanolol
ocupa los receptores de la isoprenalina y
se su rpta.
Competitivo irreversible: adrenalina +
fenoxibenzmina.
Antagonismo no competitivo
sucralofato + ranitidina
El sucralfato citoprotector para ejercer su
efecto tiene que polimerizarse necesita pH
c para formar la capa protectora.
Si antes hemos administrado ranitidina q
la secrecin c, entonces el sucralfato no
ejerce su accin.
EJEMPLOS DE ANTAGONISMO
SINERGISMO:
Cuando el efecto de las 2

sustancias administradas conjuntamente es igual o
superior a la suma de sus efectos por separado
Sinergia Aditiva cuando el efecto que produce es
igual a la suma de los 2 efectos. Actan en
receptores diferentes pero ejercen el mismo efecto.
Ej. Morfina >> receptores opiceos
Haloperidol >> otros receptores
DEPRESION DEL SNC
Sinergia Potenciativa
Cuando el efecto
farmacolgico es mayor que el efecto de ambos
conjuntos por separado.
Ej. salbutamo y bromuro de ipratropio-> BD
EJEMPLOS DE SINERGISMO
Normas para la correcta admn

de medicamentos
Administrar con lq., preferiblemnte agua.
Evitar leche, sumos, caf, chocolate
Administrar los mdtos a la hora de las
comidas solamente si esta recomendado
Espaciar es una medida eficaz. Se
previene la interaccin si el mdto se
administra 1 hr antes o 2 hrs despus de
las comidas.
200-250ml de agua estimulan el vaciado gstrico

y facilita la disolucin, mejorando la eficiencia del
proceso de absorcin
Caf o te interacciona con haloperidol
(butirofenona) su absorcin y precipitando el
frmaco.
Casena de la leche mas dicumanrol tambin se
modifica la cantidad absorbida
Ciprofloxacino y derivados lcteos tambin la
absorcion
INTERACCIONES
MEDICAMENTO-PLANTAS
El uso de preparados a base de plantas medicinales o de
remedios naturales ha notablemente en los ltimos aos.
La FDA considero los productos a base de plantas no como
mdtos sino complementos dietticos -> los usuarios no
informan de su empleo.
Favorecen las interacciones con este tipo de productos: falta
de estandarizacin del contenido, variacin en la potencia de
ingredientes activos. Contaminacin y adulteracin con otro
tipo de productos naturales.
Pueden tener un mecanismo farmacocintica y
farmacodinamico.
Hiperico o hierba de San Juan, ginseng, gingo biloba o
regaliz.
Factores determinantes:
- Asociaciones mltiples. Ej: amitriptilina + trihexifenidilo

digoxina + furosemida
- Varios mdicos. Ej: antihistamnico + ansioltico
- Medicamentos de venta libre.
Ej: anticidos, analgsicos
descongestivos, laxantes
- Incumplimiento del paciente.
- Hbitos del paciente: alcohol, tabaquismo, dieta
Interacciones beneficiosas:
- Ej: probenecid + antibiticos

levodopa + carbidopa + tioridazina
Recomendaciones del farmacutico:
- Ej: tiempo de toma del anticido, advertencias de

interacciones.
Sinergismo
Es el aumento de la accin farmacolgica de un F por el
empleo de otra. Esto sucede cuando se trata de dos F de
accin similar.
Sinergismo de potenciacin
Es cuando dos drogas son administradas
de manera simultnea y la rpta obtenida es
> que la correspondiente a la suma de sus
acciones individuales.
Un ejemplo lo conforman el trimetoprim y
Sinergismo de suma
el sulfametoxazol, pues la accin
Es cuando la rpta farmacolgica obtenida
antibacteriana
de
ambas
drogas
por la accin combinada de 2 F es igual a administradas de manera conjunta es >
la suma de sus efectos individuales.
que la suma de las acciones de los F por
separado.
Antagonismo
Es la o anulacin de la accin
farmacolgica de un F por la accin de
otro. Los ej. incluyen la histamina, que
produce contraccin de los bronquios,
cuyo efecto es disminuido o suprimido
por la adrenalina que dilata a los bronquios
Antagonismo competitivo
Se produce cuando una sustancia de
estructura qca, semejante a un F, se fija en
los receptores de aqulla, e impide que el
F se fije en estos receptores.
Un ej. de este tipo lo constituyen la
acetilcolina, que produce contraccin
muscular, y la atropina, agente bloqueante.
Antagonismo no competitivo
Ocurre cuando dos F de est qca ocupan
dos clases distintas de R y dan lugar a
efectos opuestos que se anulan
mutuamente.
Un ej. es la histamina, que acta sobre el
receptor H1, y la adrenalina, que acta
sobre los receptores adrenrgicos
La tasa de efectos adversos en pctes hospitalizados pasa

del 4% en los pctes que reciben de 1-5 mdtos, al 28% en
los que reciben de 11 a 15, y al 54% en los que tienen
prescritos de 16 a 20.
Este crecimiento, casi exponencial, responde, entre otros
factores, a la existencia de interacciones farmacolgicas.
En pctes de ms de 75 aos, la probabilidad de

experimentar interacciones clnicamente relevantes es
proporcional al # de mdtos prescritos de un orden similar:
el 4% de probabilidad cuando se asocian hasta 7 F y
por encima del 45% cuando se asocian ms de 20 F.
Para ttos controlados por las conc sricas de F, como es
el caso de los antiepilpticos, se considera que hasta el
6% de los casos de toxicidad pueden estar relacionados
con interacciones farmacolgicas.
Ir tabla Jesus Florez
F potencialmente desencadenantes
de interaccin
a) Los que muestran una alta afinidad a protenas y, por lo
tanto, pueden desplazar con ms facilidad a otros F de
sus sitios de fijacin (p. ej., muchos AINES).
b) Los que alteran el metabolismo de otros F, porque lo
estimulan (p. ej., algunos antiepilpticos, rifampidna) o
porque lo inhiben (p. ej., omeprazol, macrlidos,
antifngicos azlicos, metronidazol, diltiazem).
c) Los que alteran la funcin renal y el aclaramiento renal
de otros F(ej., diurticos, aminoglucsidos).
Frmacos que potencialmente son

objeto de interaccin
Los frmacos que con ms frecuencia
provocan un efecto no deseado porque sufren
la accin del desencadenante suelen ser:
a) Aquellos que tienen una curva dosis-efecto
de gran pendiente, de forma que cambios
pequeos en la
conc. producen grandes
cambios
en
el
efecto,
lo
que
es
particularmente imp. en interacciones que el
efecto del F.
b) Los que dependen para su eliminacin de
vas metablicas autoinducibles o fcilmente
saturables.
c) Aquellos que tienen un ndice teraputico

pequeo y originan toxicidad a causa de la
interaccin.
Hipoglucemiantes,
anticoagulantes orales,
antiepilpticos,
antiarrtmicos,
glucsidos cardiotnicos,
anticonceptivos orales,
aminoglucsidos,
antineoplsicos e
inmunodepresores,
F que actan en el SNC.
Deteccin y prevencin de las

interacciones
Dadas las dificultades para establecer el riesgo real de que

se des. una interaccin det., es nec. identificar, en la
medida de lo posible, las situaciones en las que este riesgo
es >
Para ello es til seguir las siguientes reglas prcticas:
a) Conocer bien las caractersticas de los F que con ms
frecuencia producen interaccin, en especial los que ms
se utilizan.
b) Tener en cuenta de forma especial las interacciones
causantes de situaciones ms graves (crisis hipertensoras
brusco de la presin arterial, hemorragias, convulsiones,
arritmias, hipoglucemia).
c) Evitar las asociaciones de F que estn

contraindicadas (p. ej., IMAO con IRS.
d) Considerar siempre la situacin de aquellos
rganos cuya enf. puede facilitar una interaccin
(insuficienciarenal e insuficiencia heptica).
e) siempre al mnimo el # de mdtos administrados.
f) Considerar la posibilidad de una interaccin cuando
la rpta del pcte no es la esperada (efecto txico o
falta de respuesta).
) Observar cuidadosamente la accin teraputica y
txica, cuando en un tto se adicionen o se supriman
F.
h) Medir los niveles de F cuando se sospeche interaccin

y la concentracin del F objeto se pueda determinar
(antepilptcos, antiarrtmicos, inmunodepresores).
i) Sustituir el F desencadenante/interferido por otro del
mismo grupo, pero con menos potencial interactivo (p.
ej., cimetidina por ranitidina, famotidina o nizatidina;
pravastatina en lugar de simvastatina, lovastatina o
atorvastatina, si se tienen que asociar F inhibidores del
CYP3A4).
Clasificacin
Segn el sentido de la interaccin
Segn las consecuencias que

produzcan
Segn la ntza
Katzun
En Atencin Farmacutica:
PRM de SEGURIDAD
POSOLOGIA DEMASIADO ALTA por IM
Hipoglucemia en pcte diabtico tratado con
clorpropamida que toma salicilatos para artritis.
Hemorragia en pcte anticoagulado con acenocumarol
que toma eritromicina durante 7 das.
Toxicidad renal en pcte tratado con metotrexato
crnico que toma alta dosis de aspirina durante 1 mes.
PRM de EFICACIA
POSOLOGIA DEMASIADO BAJA, por IM
pcte con terapia de reemplazo estrognica que toma
griseofulvina durante 3 meses
dosis usual de propranolol en un fumador
ACO en pcte epilptica tratada con carbamazepina
PRM de EFICACIA
POSOLOGIA DEMASIADO BAJA, por
ADMON INCORRECTA
Interaccin frmaco-alimento: paciente
que toma azitromicina durante 3 noches
junto con la cena
paciente que toma norfloxacina junto con
magaldrato
paciente que toma sucralfato junto con
bicarbonato
Por otra parte , existen interacciones no deseadas,

como las que se producen entre F utilizados para los
resfriados y que contienen efedrina, que hace los
Otro ej. de los

efectos
depresores
centrales que
ocurre tras la
admn dce BZ
La nitroglicerina, los nitratos y el nitroprusiato

provocan vasodilatacin por del monofosfato de
guanosina (guanosine monophosphate, GMP) cclico
supeditado al xido ntrico en el msculo liso
vascular.
Los efectos farmacolgicos del sildenafi lo, tadalafi lo
y vardenafi lo se derivan de la inhibicin de la
isoforma tipo 5 de la fosfodiesterasa que inactiva al
cGMC en la vasculatura.
Por tanto, si se administran simultneamente un
donador de xido ntrico como nitroglicerina con un 5
inhibidor de la fosfodiesterasa, el resultado ser una
hipotensin profunda y en potencia catastrfi ca.
El anticoagulante oral warfarina tiene un margen

muy estrecho entre la inhibicin teraputica de la
formacin de cogulos y las complicaciones
hemorrgicas; adems, est sujeto a una serie de
interacciones farmacolgicas importantes.
Los AINES originan lceras gstricas y duodenales y
su admn simultnea con la warfarina el riesgo de
hemorragia digestiva casi cuatro veces ms que la
warfarina sola.
Al inhibir la agregacin plaquetaria, la aspirina la
frecuencia de hemorragia en los pacientes que
reciben warfarina.
Existe un subgrupo de AINES (indometacina, el

ibuprofn, el piroxicam y los inhibidores de la
ciclooxigenasa-2), que antagonizan el tratamiento
antihipertensivo, en especial con esquemasque
utilizan IECAS, antagonistas de los receptores de
angiotensina y antagonistas de los receptores
adrenrgicos b.
Su efecto sobre la presin arterial vara desde
insignificante hasta pronunciado.
Es interesante observar que estos inhibidores de la
ciclooxigenasa no revierten el efecto hipotensor de los
bloqueadores de los canales de Ca2.
Por el contrario, la aspirina y el sulindac provocan una
elevacin mnima (o nula) de la presin arterial
cuando se administran al mismo tiempo que estos
Antihipertensivos.
Por sinergias funcionales

Pueden tener aplicaciones teraputicas o
consecuencias txicas.
a) En SNC: Se observan con frecuencia
situaciones de sinergia de efectos depresores:
anestsicos y opioides; hipnticos, ansiolticos y
alcohol; neurolpticos y opioides; neurolpticos
y anestsicos.
Sinergias
de
efectos
estimulantes;
antidepresivos, anfetaminas e IMAO; levodopa,
anfetaminas
e
IMAO.
Existen
tambinantagonismos
funcionales;
neurolpticos y anfetaminas, neurolpticos y
En el aparato circulatorio
Son
muy
tiles
las
sinergias
entre
antihipertensores, por accin a distintos
niveles o por suprimir mec. compensadores.
Igualmente, las sinergias entre antianginosos
que actan por mec. distintos o entre F
antiarrtmicos por accin a niveles.
En relacin con los cardiotnicos, algunas
sinergias pueden favorecer la toxicidad; por
ejemplo, los diurticos que facilitan la prdida
de K* o los adrenrgicos que la sensibilidad
a las arritmias.
En el sistema renal y endocrino

Es posible la prdida de K* de algunos
diurticos mediante la accin de otros
diurticos que retienen K*.
La accin hipoglucemiante de la insulina
puede ser por algunos F (tiazidas,
esteroides corticales y anticonceptivos orales)
O por otros (-bloqueantes).
En la terapia anticoagulante
Se provocan acciones sinrgicas entre
anticoagulante, antiagregante, F que la
flora bacteriana intestinal y su produccin
de vitamina K.
En la terapia antineoplsica
Se
producen
imp.
sinergias
al
administrar F que actan por mec.
Distintos y en momentos del ciclo
celular.
En la terapia antiinfecciosa
Aunque es preferible administrar
antibiticos especficos en funcin del
germen patgeno, existen
asociaciones muy bien
fundamentadas que actan por mec.
sinrgicos.
De acuerdo con la significancia clnica
Factores de riesgo
Reglas
Diagnstico
Tratamiento
Prevencin de la interaccin proporcionando a los pctes el tto
farmacolgico ms sencillo posible y con el < # de mdtos.
Evitar dar ttos sintomticos
Vigilancia estrecha posterior a la adicin de un tto para
detectar interacciones
Vigilar la modificacin en la evolucin que presente el
pacente.
Tratamiento
Suspender, , o sustituir el F una vez que haya aparecido
la interaccin y de acuerdo a la gravedad y nec del pcte de
este F.
Vigilar estado gral del pcte que puede alterar la FC del
F(funcin heptica y renal).
Terapia teniendo en cuenta la det. De las conc. sanguneas
del F
Relevancia clnica de las

interacciones
Caso #1
Caso No. 2
Anticonvulsivantes
Anticonvulsivantes
Warfarina
Digoxina
Digoxina. Farmacocintica
Normoglicemiantes
Efectos
Por formacin de complejos:
- anticidos (c/Mg+2, Al+3) o sales Fe+2 interfieren
c/antibiticos (>azitro- y eritromicina, isoniazida,
nor- y ciprofloxacina), con T4, propranolol,
corticoides, aledronato
- colestiramina adsorbe a digoxina, warfarina,
fenitona, estatinas, tiazidas, corticoides,
estrgenos
Por cambios en velocidad vaciamiento GI:

- proquinticos interfieren c/digital, BZD
- anticolinrgicos demoran a levodopa
- Laxantes reducen la absorcin de otros frmacos
Interacciones farmacodinmicas
De antihipertensivos:
- potenciacin del efecto antihipertensivo por

ADT, mirtazapina, fenotiazinas, BZD,
fenobarbital, diurticos, hierbas medicinales
diurticas
- disminucin del efecto antihipertensivo por
descongestivos, anfetaminas, efedrina,
IMAOs, ergotamina, venlafaxina, estrgenos
- Riesgo de pico hipertensivo por altas dosis o
superposicin del uso de propranolol con
metildopa o clonidina
De frmacos cardacos:
- Riesgo de taquicardia por asociacin
de
2 o ms de los sigtes fcos:

descongestivos, anfetaminas, efedrina,
teofilina, ADT, fenotiazinas,
homatropina, ciclopentolato,
oxibutinina, tolterodina, bipirideno,
DHP.
- Potenciacin de bradicardia por
asociacin de dos o ms de los sigtes:
beta-bloqueantes, diltiazem,
verapamil, amiodarona, digoxina,
clonidina.
Frmacos de accin
central
Depresores
Ansiolticos (BZD)
Antipsicticos (FTZ, HAL, CloZP,Parox)
Antidepresivos (ADT, IRSS, IMAOs)
Opioides
Clonidina/Metildopa
Anti-H1
Anticolinrgicos (relajantes musc, antiParkin)
Estimulantes
Descongestivos (Pseu-efed)
Sibutramina
Anfetaminas
BENZODIAZEPINAS
Accin breve: (t1/2 <6 hs): triazolam,
midazolam, clorazepato, zopiclona, zolpidem
Accin intermedia: (6-24 hs): oxazepam,
diazepam, lorazepam, alprazolam, temazepam,
estazolam, flunitrazepam
Accin prolongada: (t1/2 >24 hs): flurazepam
Farmacocintica de BZD
Metabolismo por:
P450 CYP2C9: Diazepam
P450 CYP3A4: triazolam, midazolam, alprazolam
Menor acumulacin:
acumulacin:
triazolam
alprazolam
lorazepam
clonazepam
midazolam
diazepam
estazolam
clorazepato
Mayor
EXCRECION: renal, como metabolitos glucurnidos
Antipsicticos clsicos
Fenotiazinas:
Clorpromazina:
Tioridazina
Trifluorperazina
Sulpirida
Perfenazina
Butirofenonas
Haloperidol
Droperidol (ac. Corta)
Pimozida (ac. Prolongada)
Metabolismo heptico por CYP2D6

Excrecin de metabolitos por orina, y en < por bilis
Antipsicticos clsicos
Efectos adversos centrales:
Extrapiramidales: distonas y disquinesias de cara, cuello y espalda, (en

hs a 7 das de inicio), bradicardia o aquinesia, acatisia (20-75%)
Akatisia tarda (>3 meses), diskinesia coreica en >60 aos
Sndrome neurolptico maligno (1%)
Disforia e irritabilidad
Temblor perioral
Disminucin del umbral convulsivo (las de <duracin)
Otros efectos:
Hipotensin ortosttica (> con Ftz alifticas, tolerancia)

Taquicardia y Riesgo de arritmias cardacas (>QT)
Hiperprolactinemia y/o ginecomastia
Ictericia, rash, urticaria, fotosensibilidad con coloracin azul
Aumento del apetito y del peso.
IT >20, >100 o >1000 : muy seguros

No producen hbito ni compulsin, pero s dependencia fsica
Mecanismos de
antipsicticos
Atipicos
Efectos adversos:
Clozapina: Sedacin intensa, hipotensin, sialorrea,
antiM, >peso, <umbral convulsivo, agranulocitosis
Risperidona (y metabolito activo): >PRL, hipotensin
postural, agitacin, >peso
Olanzapina: anti-M, sedacin, > peso, >Ez hepaticas
Quetiapina: somnolencia, mareos, hipotensin,
taquicardia, >Ez hepaticas
Antidepresivos: Tricclicos, ISRS, IMAOs
Farmacologa de la 5-HT
Inhibidores de la
recaptacin de 5HT
ADT (5-HT/NA):
Imipramina
Amitriptilina
Desipramina
Nortriptilina
Doxepina
ISRS
Fluoxetina
Sertralina
Paroxetina
Trazodona
Citalopram
Efectos adversos de ADT
Embotamiento inicial (astenia, torpeza, <alerta, somnolencia)

genera tolerancia
Viraje del estado de nimo a mana (1-10%)
Sedacin diurna (tolerancia a 7-14 das) por bloqueo H1, M y
Mejora del sueo: <despertares, >fase 4 no-REM
No deben usarse en insomnio no asociado a depresin
Falta de memoria (lacunar) y confusin por anti-M
Reduccin del umbral convulsivo (>amoxapina> amitript>
imipramina>nortriptilina)
Temblor fino en miembros superiores (< que en antag D2)
Hipotensin (anti-), taquicardia, riesgo de arritmias
Xerostoma, sabor metlico, <vaciado gstrico y reflujo,
constipacin, nuseas, vmitos, disfagia
Visin borrosa, midriasis (riesgo en glaucoma), sequedad
bronquial, cambios sudoracin, sofocones
Retencin urinaria en >60 aos y nios, <lbido e impotencia
(anti-)
Aumento de peso (anti- y anti-H)
Inhibidores Selectivos de Recaptacin

de Serotonina (ISRS)
Efectos adversos:
Estimulante del SNC: inquietud, ansiedad, insomnio

Viraje del humor a mana
Cuadros extrapiramidales en geritricos
Convulsiones por sobredosis
Nuseas, vmitos (por > 5-HT2 GI)
Xerostoma, constipacin (anti-M en Paroxetina)
Prdida de peso
Disminucin lbido e impotencia (< nefazodona y bupropin)
Efectos adversos de IMAOs
Sedacin, o insomnio y despertares nocturnos

Riesgo de viraje a mana
Anorexia inicial y > apetito y peso crnico
Estimulacin psicomotriz, cefaleas, <umbral convulsivo
Hipotensin ortosttica, beneficioso en cardiopatas
Riesgo de hipertensin por alimentos con tiramina
MIRTAZAPINA
Antagonista 2, ant-5HT2 y 5-HT3 y H1

Dbil antago M, bloqueo 1 periferico
Efectos adversos:
Constipacin, vrtigo, mareos, xerostoma >apetito y peso
<frectes: hipotensin, mialgia, temblor, edema, hiperquinesia,
apata
Raros: > agranulocitosis
No utilizar ms de 6 semanas
Antimanacos
El Litio, la carbamazepina (CBZ) y el Valproato son
efectivos hasta en el 70% a 80% de los pacientes
con mana aguda.
Sales de Litio: mejor estabilizante de membrana
Algunos pacientes son refractarios al Litio, (20% a
40%) ya sea por ausencia total de respuesta o por
controlar nicamente la mana o la depresin o por
la aparicin de tolerancia o refractariedad inducida
por suspensin del tratamiento profilctico, o por
niveles plasmticos de mantenimiento inferiores a
0.6 mEq./Lt.
Antimanacos
Farmacocintica del Litio:

F oral 100%, Distribucin generalizada (Vd = Vagua corp total)
El efecto se induce en 7-14 das
No se metaboliza. Excrecin renal (95%)
FG y reabsorcin del 70-80%, compite con Na+
Debe mantenerse una Cplasmtica entre: 0.8 y 1.2 mEq./Lt.
para asegurar el rango teraputico
Efectos adversos del Litio:

Nuseas, vmitos, diarrea, anorexia
Debilidad muscular y temblor fino, cansancio, estrs
A altas dosis: nistagmo, ataxia, disartria, alt cerebelosa
Rigidez, distonas
Renales: poliuria (15-70%), (3L/da), y polidipsia (>ADH)
Intoxicacin: nuseas, malestar gstrico, confusin (agudo),
crnicos (Litemia > 4mM): vmitos, diarrea, ataxia, irritabilidad,
alucinaciones, delirio, confusiones
Interacciones del Litio:

Con diurticos (tiazidas>asa>amilorida),
AINES y corticoides: aumenta la
reabsorcin de Li
Con antipsicticos: encefalopata
Con alcohol, IECA: sedacin, confusin
Reducen la litemia: teofilina, cafena
CARBAMAZEPINA
(Tegretol)
i Na+
Mecanismo de accin: bloquea los conductos de sodio

y acta presinpticamente para disminuir la transmisin
sinptica
Efectos adversos:
Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, en
altas dosis: estupor, convulsiones, hiperirritabilidad
(tolerancia)
Nuseas y vmitos
Reacciones de hipersensibilidad: dermatitis, eosinofilia,
Retencin de agua
Toxicosis hematolgicas: anemia aplsica,
agranulocitosis
Anomalas hepticas o pancreticas
Leucopenia leve y trombocitopenia transitoria y
reversible
FENOBARBITAL
(Luminal)
Efectos adversos:
Sedacin al inicio del tratamiento o por Cpl >30ug/ml
(da tolerancia)
Hiperactividad o irritabilidad en nios
Confusin y agitacin en geritricos
Alergia: erupcin escarlatiniforme, dermatitis exfoliativa
Anemia megaloblstica reversible
Osteomalacia por uso crnico
Hipoprotrombinemia en neonatos de madres tratadas
en embarazo
Farmacocintica:
unin a albmina de 40 60% y a tejido cerebral,
metabolismo heptico a inactivos y glucurnidos,
excrecin urinaria 25% intacto y de metabolitos
ACIDO VALPROICO y VALPROATO SODICO

(Depakene)
Efectos adversos:
GI: anorexia, nuseas, vmitos
SNC: sedacin, ataxia, temblor
Alergias: erupcin, alopeca
Hepatotoxicidad: aumento de enzimas hepticas
(GOT y GPT)
Hepatitis fulminante, esteatosis, insuficiencia
heptica, pancreatitis aguda
Farmacocintica:
se une un 90% a protenas plasmticas, se
metaboliza en hgado al ster conjugado y en
mitocondria por -oxidacin (activo), se excreta
por orina: como metabolitos conjugados.
La depuracin del valproato es muy lenta
De frmacos de accin central;
A- potenciacin de sedacin por asociacin de:

BZD, fenotiazinas, ADT, alcohol, clonidina,
metildopa, difenhidramina / anti-H1, clozapina,
IMAOs, CMZP, barbitricos, fenitona,
baclofeno, opioides, anticolinrgicos.
B- potenciacin de la estimulacin central por
asociacin de: teofilina, cafena, anfetaminas,
efedrina, fluoxetina / sertralina, venlafaxina, Ldopa, bromocriptina
- Antagonismo entre frmacos de A con los B
Riesgo de sndrome de la 5-HT
Antidepresivos tricclicos
ISRS
IMAOs (selegilina, tranilcipromina, moclobemida)
Mirtazapina
Sibutramina
Pseudoefedrina, anfetaminas
Alimentos ricos en tiramina
Sntomas:
Fiebre, ansiedad, nerviosismo, confusin, vrtigo,
mioclonas, nuseas, sntomas GI
Otras interacciones
Con alcohol:
Sedacin, hipotensin de ADT, IRSS, IMAOs,
mirtazapina y sedantes.
Trastornos motores con venlafaxina.
Nerviosismo, insomnio por amineptina.
Convulsiones, toxicidad por bupropin.
Agitacin, acatisia, temblores, insomnio,
<alerta, taquicardia, hipotensin por
clozapina, risperidona, olanzapina
Otras interacciones
De anticonvulsivantes:
Reduccin del efecto de anticonvulsivantes (y > toxicidad
fenitona) con ADT, ISRS, clozapina, bupropion,
fenotiazinas, pimozida, risperidona
Potenciacin de sedacin de sedantes, anti-H1, -B por
Valproico
Potenciacin de efecto de fenobarbital por valproico
Reduccin de Cpl de lamotrigina por: paracetamol crnico,
primidona, FB, CMZP, fenitona; y >Cpl por Valproico
< efectividad por valproico + fenitona
Crisis ausencia por clonazepam + valproico
Otras interacciones
Antagonismo entre:
Fenotiazinas o haloperidol y bupropin o anfetaminas
Fenotiazinas o risperidona y levodopa o pramipexol (<
efectos colaterales extrapiramidales y ansiedad)
Estrgenos y corticoides reducen efecto de ADT
Tianeptina y otros antidepresivos
Interacciones de Litio:
Toxicidad por diurticos, IECA, AINES, fluoxetina, metildopa,
metronidazol, haloperidol, fenotiazinas
Acciones anticolinrgicas o
antimuscarnicas
Efectos teraputicos
Midriasis
Ciclopleja
Broncodilatacin
Disminucin de secreciones
Sudorparas y bronquiales
Sistema nervioso central
Efectos teraputicos
Anticinetsicos
Antiparkinsonianos
Efectos colaterales
Excitacin
Otros efectos colaterales
constipacin
Taquicardia
Retencin
urinaria
De anticolinrgicos:
Visin borrosa, xerostoma, constipacin,
sedacin por asociacin de:
ADT, fenotiazinas, haloperidol, trazodona,
bupropin, clozapina, risperidona, quetiapina,
IMAOs, bupropin, trihexifenidilo,
ciclopentolato, homatropina, hioscina,
hierbas antiespasmdicas, anti-H1,
oxibutinina, tolterodina, escopolamina,
pridinol
Regulacin de la glucemia Insulina plasma

Dieta:
H de C
Proteinas
lipidos
intestino
Glucosa
a.a
Ac grasos
tejidos
plasma
hgado
Cambios metablicos en
Diabetes
Cuerpos
cetnicos
tejidos
ACIDOS GRASOS
GLUCOSA
TG
Tej. adiposo
Urea y
amonaco
AMINOACIDOS
GLUCOGENO
PROTEINAS
hgado
msculo
insulina
Diabetes o hambr
Signos de la Diabetes
mellitus:
Poliuria
Polidipsia
polifagia
hiperglucemia
Aumento de cs grasos plasmticos
hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia (por acumulacin
de LDL y VLDL)
cetognesis y > gluconeognesis
acidosis metablica
excrecin de urea y NH3
retinopatas, glomerulonefritis,
neuropatas
alteraciones de la microcirculacin
venosa (ej. pie diabtico) por
glucosilacin y unin de macrfagos
que liberan citoquinas
FACTORES
DE RIESGO
Retinopatas
Corticoides
tiazidas
Tratamientos de Diabetes tipo II
HIPOGLUCEMIANTES
ORALES: sulfonilureas
Primera generacin:
Clorpropamida
(Diabinese )
Segunda generacin:
Glibenclamida (Euglucon,
Daonil)
Glipizida (Minodiab)
Glimepirida (Amaril,
Endial)
Gliclazida (Aglucide)
Metformina
Reduce la [glucosa] postprandial, pero no en el ayuno

(euglucmico)
Potencia el efecto de insulina:
- mejora la sensibilidad de los tejidos a insulina por aumentar la
captacin de glucosa perifrica
- aumenta la utilizacin tisular de glucosa por estimulacin de la
gluclisis,
- reduce la gluconeognesis heptica y la absorcin intestinal de
glucosa, y reduce la oxidacin de cidos grasos y el peso corporal.
Rosiglitazona y
Aumenta la sensibilidad de tejidos a insulina,
pioglitazona
al estimular el receptor activado por factor
proliferador de peroxisomas
Disminuye gluconeognesis y aumenta
sntesis glucgeno en hgado. No es
hipoglucemiante
Mejoran el patrn pulstil de secrecin de
insulina en cls
Acarbosa
-glucosidasa
Es un oligosacrido inhibidor de la
1- glucosidasa, por lo que impide
la hidrlisis de HC y la absorcin
de glucosa.
Disminuye 30 a 50% la [glucosa]
post-prandrial.
Efectos adversos: malabsorcin
(por ej. de metformina),
dispepsias,
potenciacin del riesgo de
hipoglucemia de las sulfonilureas.
de Hipoglucemiantes
a- Potenciacin de hipoglucemia por:
etanol
salicilatos y aspirina
-bloqueantes
andrgenos o anablicos
b-Antagonismo de la hipoglucemia por:

glucocorticoides, estrgenos, diurticos,
bloqueantes clcicos, fenitona, T4,
anfetaminas, baclofeno, isoniazida, Acetzlm,
tabaquismo, clonidina/metildopa
de Hipoglucemiantes
a- Potenciacin de hipoglucemia por frmacos que
desplazan a sulfonilureas de albmina:
salicilatos, AINES, anticoagulantes, sulfamidas,
cloranfenicol, clofibrato
b- Potenciacin de hipoglucemia por frmacos que
inhiben el metabolismo heptico de sulfonilureas y
rosiglitazona:
antifngicos (ketoconazol, fluconazol, etc.),
cloranfenicol, cimetidina o ranitidina, ciclosporina,
ciprofloxacina
c- Inhibicin del efecto hipoglucemiante por frmacos que

inducen el metabolismo heptico de sulfonilureas:
rifampicina, carbamazepina, fenitona, tabaquismo
f- Potenciacin de hipoglucemia por disminucin de excrecin
renal de metformina por:
amilorida, nifedipina, ranitidina, triamtireno, trimetoprima,
vancomicina
ANTICOAGULANTES ORALES
Bloquean la carboxilacin de los residuos Glu
de los factores de la coagulacin II, VII, IX y X,
por impedir la reduccin restitutiva de la
vitamina K a hidroquinona (por la vit.Kepxido-reductasa).
descarboxiPtb
Ptb
O
OH
O
R
Vitamina K
OH
warfarina
endotelio
plaquetas
c araquidnico
Adhesin al
endotelio
PLA2
PL plaq
endoperxidos
ADP
PGI2
c araquidnico
AMPc
-
COX-1
COX-2
aspirina
COX-2
>aspirina
PGF2 , PGE2
TxA2
ticlopidina
clopidogrel
PDE
Agregacin
plaquetaria
ADP
ATP
5-AMP
Dipiridamol
cilostazol
Tirofiban
Abciximab
GPIIb-IIIa + fibringeno
Clopidogrel (Plavix) y Ticlopidina:

Inhibe irreversiblemente la unin del ADP a su
receptor plaquetario y la posterior activacin (por
ADP) del complejo glicoprotena IIb-IIIa, inhibiendo la
agregacin plaquetaria.
Farmacocintica:
Warfarina y Acenocumarol: F 100%.

Unin a albmina del 99%
Se metabolizan en hgado por el CYP3A4.
Se excreta por bilis y orina. Vida 36-42 hs para warfarina,
y 9-14 hs para acenocumarol.
La accin de warfarina dura 4 a 5 das por supresin y la de
acenocumarol dura 2 das.
Ticlopidina: F=80% mayor con alimentos.

Unin del 98% a albmina plasmtica, metabolismo heptico
extenso. Vida es de 8-12 hs y 4 a 5 das en adm. mltiple. Se
excreta por orina 60% y heces 25%.
Clopidogrel: se metaboliza en hgado a compuestos activos

desconocidos de <15% de la dosis. La accin inicia en 1-2 hs y se
equilibra en 3-7 das
Se une en >90% a protenas plasmticas.
Se excretan por orina y heces durante al menos 5 das, en parte
como glucurnido del cido carboxlico.
Interacciones medicamentosas de
Anticoagulantes Orales
Farmacodinmicas:
Potenciacin por cefalosporinas, antibiticos

(>cloranfenicol, aminoglucosidos), metotrexato,
antineoplsicos, corticoides, T4, vit E
Antagonismo por vitamina K (t verde, crucferas o
coles), estrgenos o ACO
Farmacocinticas:
< absorcin por colestiramina

> Cpl por AINES, valproico, hipoglucemiantes (*U
albumina)
< Cpl por inductores CYP (rifampicina, CBMZP, fenitona,
hiprico, griseofulvina)
> Cpl por inhibidores CYP (omeprazol, Fquinolonas,
eritro/ claritromicina, etc.)
PRM de EFICACIA
POSOLOGIA DEMASIADO BAJA, por
INTERACCION FARMACOLOGICA
paciente hipertensa tratada con

atenolol que toma piroxicam durante
15 dias
paciente insulino-dependiente que toma
betametasona durante 2 semanas
PRM de SEGURIDAD
RAM por INTERACCION
FARMACOLOGICA
excesivo nerviosismo, fiebre y
sudoracin en paciente tratado
crnicamente con fluoxetina que toma
sibutramina para adelgazar
PRM de SEGURIDAD
POSOLOGIA DEMASIADO ALTA por
INTERACCION FARMACOLOGICA
paciente diabtico tratado con

clorpropamida que toma salicilatos
para artritis
INTRODUCCIN
El paciente geritrico tiene caractersticas
propias
que
dificultan
su
manejo
farmacoteraputico.
Por un lado es usual que presenten ms de
una enfermedad, lo que obliga a la imposicin
de esquemas de ttos con ms de un F,
llegando en no pocas ocasiones a la
polifarmacia (uso de 5
o ms F
simultneamente), siendo las IMP una de sus
consecuencias; por otra parte, el deterioro
fisiolgico asociado a la edad, hace al
organismo ms intolerable a los mdtos y en
especial a la combinacin de ellos.
Caractersticas del Adulto Mayor
Ocurren cambios fisiolgicos propios del

envejecimiento
Deterioro de la capacidad homeosttica
Mayor
incidencia
de
enfermedades
crnicas
Mayor incidencia de discapacidades que
generan prdida de autonoma
Riesgos de la Polifarmacia
Variaciones en el comportamiento y efecto

de los medicamentos
Mayor incidencias de Reacciones Adversas
(RAM)
Riesgos de Interacciones Medicamentosas
Prescripcin Inapropiada
Fallas en el cumplimiento del rgimen
teraputico
Interacciones medicamentosas
Potenciales (IMP)
Es la probabilidad de que un F altere la
intensidad de los efectos intrnsecos de
otro, administrados de forma simultnea.
El resultado puede ser la intensificacin o la
de los efectos de uno o ambos mdtos, o la
aparicin de un nuevo efecto que no
hubiese generado ninguno de los dos por si
solo.
Las interacciones pueden ser de ndole
farmacocintico o farmacodinmico.
IMP frecuentes en el adulto mayor.

Medicamentos
IMP
Aminoglucsidos
-Cefalosporinas
nefrotoxicidad por efecto

sinrgico
Cimetidina - Propranolol
Bradicardia, hipotensin
AINES- Espironolactona
Hipercalemia, eficacia
diurtica, nefrotoxicidad
Haloperidol - Metildopa
Demencia, parkinsonismo
reversible
Hidroclorotiazida
-Prednisona
Hipocalemia, arritmias
cardiacas
IMP frecuentes en el adulto mayor

Medicamentos
IMP
Insulina - Propranolol
Hipo - hiperglucemia,
hipertensin
ASA- Diltiazen
Amitriptilina- Diazepam
Prolonga tiempo de sangrado

Dficit psicomotor
Interferon alfa- Captopril
Alteraciones hematolgicas
Clorpromazina - Atenolol
Hipotensin, toxicidad por

clorpromazina
Diltiazen -Ranitidina
Toxicidad cardiovascular,
[diltiazen ]
IMP frecuentes en el adulto mayor

Medicamentos
IMP
AINEs - hipotensores
Cimetidina - teofilina
ASA-corticoides, alcohol
Antagoniza efecto hipotensor

t vida media y toxicidad
riesgo de sangrado
Clorpromazina -anticido
Digoxina- Sucralfato
Tioridazina - ADT
Prednisona- tiacidas
absorcin de clorpromacina
Disminuye eficacia de digoxina
riesgo de arritmias
Hipocalemia
Algunos principios para la indicacin

Realizar el Dx de la enf y conocer el estado
segura
de mdtos.
personal y social
del pcte
antes de comenzar el
tto.
Obtener los antecedentes medicamentosos
para evitar la
aparicin de IMP y RAM.
Conocer la farmacologa clnica de los F
prescriptos.
Es ms valioso el uso de pocos mdtos que
usar mal muchos de ellos.
Comenzar con una dosis baja de F e ir
aumentndola hasta conseguir la respuesta
deseada.
El rgimen de dosis debe ser lo ms sencillo
posible.
Deben revisarse los F de modo regular y
eliminar los
innecesarios.
Recordar que la aparicin de sntomas nuevos
puede estar
REFERENCIAS PARA
CONSULTAR
Stockley Interacciones Farmacolgicas. 3
edicin. Pharma editores 2009
Portal de salud de Castilla y Len.- Uso
Racional del Medicamento
http://www.saludcastillayleon.es/urm/es
Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos:
https://botplusweb.portalfarma.com/
DESEABLES
DESEABLES
(Teraputicos)
(Teraputicos)
EFECTOS
EFECTOS
NO
NO
NOCIVOS
NOCIVOS
FARMA
FARMA
COLGICOS
COLGICOS
NO
NO
DESEABLES
DESEABLES
NOCIVOS
NOCIVOS
PATOLGICOS
PATOLGICOS
GENOTXICOS
GENOTXICOS
Formas
Formasqumicas
qumicas
de
delos
losfrmacos
frmacos
que
queproducen
producen
toxicidad
toxicidad
Original
Original
Metabolitos
Metabolitos
Frecuencia
Frecuencia
decreciente
decrecientede
de
afectacin
afectacintisular
tisular
Sistema
Sistemanervioso
nerviosocentral
central
Hematopoytico
Hematopoytico
Hgado
Hgado
Riones
Riones
Pulmones
Pulmones
Piel
Piel
Msculos
Msculos
Huesos
Huesos
Enzimas
Enzimas((Cit
CitP450)
P450)
Luz
Luz(txico-alrgico)
(txico-alrgico)
Especies
Especiesde
de
oxgeno
oxgenoreactivo
reactivo
Inmunolgica
Directa
EFECTOS
EFECTOS
ADVERSOS
ADVERSOS
Efecto
Efectode
delaladroga
droga
REACCIONES
REACCIONES
ADVERSAS
ADVERSAS
Respuesta
Respuestadel
delpaciente
paciente
Frecuencia
Frecuencia
Relacin
Relacin
causal
Relacincausal
causal
PARMETROS
PARMETROS
Severidad
Severidad
Predectibilidad
Predectibilidad
Predectibilidad
Mecanismos
Mecanismos
Local
Localsistmica
sistmica
rgano
rganopreferente
preferente
Ante
Anteuna
unatoxicidad
toxicidad
diferenciar...
diferenciar...
Reversible
Reversibleirreversible
irreversible
Temprana
Tempranatarda
tarda
Frecuencia
Frecuencia
DROGAS
DROGAS
MLTIPLES
MLTIPLES
Aumento
Aumentoexponencial
exponencial
DROGA
DROGANICA
NICA
4%
4%
Suma
Sumade
de
probabilidades
probabilidades
Observacin:
Observacin: Frecuencia
Frecuenciade
deRAM
RAM
Interacciones
Interacciones
entre
entrefrmacos
frmacos
Frecuencia
Frecuenciade
deuso
uso
Severidad
Severidad
Letales
Letales
Leves
Leves
Severas
Severas
Moderadas
Moderadas
Relacin
Relacin causal
causal
(Estadstica)
(Estadstica)
CONDICIONES
CONDICIONES
TIPOS
TIPOS
11--Asociacin
Asociacinya
yaconocida
conocida
22--Secuencia
Secuenciatemporal
temporalrazonable
razonable
33--Revierte
Reviertealalsuspender
suspender/ /readministrar
readministrar
44--Sin
otra
explicacin
Sin otra explicacin
55--Reaparece
Reaparecealalreadministrar
readministrar/ /resuspender
resuspender
Definida:
Definida:1+2+3+4+5
1+2+3+4+5
Probable:
Probable:1+2+3+4
1+2+3+4
Posible:
Posible:1+2+3
1+2+3
Condicional:
Condicional:2+3+4
2+3+4
Dudosa:
Dudosa:las
lasotras
otras
Supresin
Supresin
Dependencia
Dependencia
Nocebo
Nocebo
Dosis
Dosis
dependientes
dependientes
Colateral
Colateral
Mecanismo
Mecanismo
de
de
produccin
produccin
Txico
Txico
Secundario
Secundario
Dosis
Dosis
independientes
independientes
Hiper
Hiper
susceptibilidad
susceptibilidad
adquirida
adquirida
Idiosincrasia
Idiosincrasia
Hiper
Hiper
sensibilidad
sensibilidad
Efectos
Efectos
Colaterales
Colaterales
((dosis
dosisusuales)
usuales)
Directos
Directos
Amplia
Ampliadistribucin
distribucin
de
deun
unmismo
mismoreceptor
receptor
H1
H1
perifrico
perifrico
cerebral
cerebral
Solucin:
Solucin:
Drogas
Drogascon
condiferente
diferente
distribucin
distribucin
Accin
Accinen
en
ms
msde
deun
unreceptor
receptor
H1
H1++M3
M3
Solucin:
Solucin:
Drogas
Drogas
ms
msselectivas
selectivas
Efectos
Efectos
Secundarios
Secundarios
((dosis
dosisusuales)
usuales)
Indirectos
Indirectos
Directo
Directo
Deseada
Deseadacorreccin
correccin
de
deanomala
anomalasubyacente
subyacente
Indirecto
Indirecto
No
Nodeseada
deseadaaparicin
aparicinde
de
fenmenos
fenmenosimplicados
implicados
Efecto
Efecto
teraputico
teraputico
Ejemplos:
Ejemplos:
Sndrome
Sndromede
deHerxheimer
Herxheimer
Sndrome
Sndromede
delisis
lisistumoral
tumoral
Taquicardia
por
hipotensin
Taquicardia por hipotensin
Efectos
Efectos
Txicos
Txicos
((dosis
dosissuprateraputicas)
suprateraputicas)
Directos
Directos
Exceso
Excesode
de
Concentracin
Concentracinpor
por
retardo
retardo
de
deeliminacin
eliminacin
Exceso
Excesoprimario
primariode
de
Dosis
Dosispor
porsuicidio
suicidiooo
descuido
descuido
Mayor
Mayorintensidad
intensidad
del
delefecto
efecto
teraputico
teraputico
Mayor
Mayorintensidad
intensidadoo
frecuencia
frecuenciade
de
colaterales
colateralesoo
secundarios
secundarios
No
Noobservables
observablescon
con
niveles
nivelesteraputicos
teraputicos
Reaccin
Reaccin
Idiosincrtica
Idiosincrtica
((dosis
dosisusuales)
usuales)
Hipersusceptibilidad
gentica
gentica
cuali
cualioocuantitativa
cuantitativa
Caractersticas
Caractersticas
Inesperadas
Inesperadas
Baja
Bajafrecuencia
frecuencia
Mecanismo
Mecanismogeneralmente
generalmentedesconocido
desconocido
Aparentemente
dosis
independientes
Aparentemente dosis independientes
No
Noatribuibles
atribuiblesaahipersensibilidad
hipersensibilidad
Ejemplos
Ejemplosclsicos:
clsicos:
Hemlisis
Hemlisispor
pordficit
dficitde
deG6PDH
G6PDHcon
conPrimaquina
Primaquina
Apnea
Apneaprolongada
prolongadapor
porcolinesterasa
colinesterasaatpica
atpicacon
conSuccinilcolina
Succinilcolina
adquirida
adquirida
((dosis
dosisusuales)
usuales)
Por
Porsu
suestado
estado
patolgico
patolgico
Hipertiroideos
Hipertiroideoscon
con
beta
betaadrenrgicos
adrenrgicos
Por
Porotro
otrofrmaco
frmaco
concomitante
concomitante
Por
Porotro
otrotratamiento
tratamiento
no
nofarmacolgico
farmacolgico
Dieta
Dietahiposdica
hiposdica
con
conIECA
IECA
Interacciones
Interacciones
FD
FDyyFC
FC
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad
Tipo
TipoI I
Inmediatas
Inmediatas
((reacciones
reaccionesalrgicas)
alrgicas)
((dosis
dosisusuales)
usuales)
Requiere
Requiere
sensibilizacin
sensibilizacin
Tipo
TipoIIII
Citolticas
Citolticas
Alimentaria
Alimentaria
Urticaria-atopa
Urticaria-atopa
Rinitis-asma
Rinitis-asma
Shock
Shock
anafilctico
anafilctico
Hemlisis
Hemlisis
Trombocitopenia
Trombocitopenia
Granulocitopenia
Granulocitopenia
Lupus
Lupus
Tipo
TipoIV
IV
Retardadas
Retardadas
Tipo
TipoIII
III
Inmuno
Inmuno
complejos
complejos
Enfermedad
Enfermedaddel
del
Suero
Suero
Vasculitis
Vasculitis
Steven-Johnson
Steven-Johnson
Rash
Rashpor
por
Ampicilina
Ampicilina++
mononucleosis
mononucleosis
Sndromes
Sndromes de
de
Supresin
Supresin
Exceso
Exceso
de
defuncin
funcin
Dficit
Dficit
de
defuncin
funcin
Propranolol
Propranolol
((up
upregulation)
regulation)
Glucocorticoides
Glucocorticoides
((atrofia)
atrofia)
Alimentarias
Alimentarias
Farmacuticas
Farmacuticas
Interacciones
Interacciones
((Mecanismos)
Mecanismos)
Farmaco
Farmaco
cinticas
cinticas
Farmaco
Farmaco
dinmicas
dinmicas
Aditivas
Aditivas
Clasificacin
Clasificacinde
de
Interacciones
Interacciones
segn
segn
consecuencias
consecuencias
Sinrgicas
Sinrgicas
Potenciacin
Potenciacin
Funcional
Funcional
Antagonismo
Antagonismo
Qumico
Qumicoinactivacin
inactivacin
Por
Poreliminacin
eliminacin
De
Dereceptores
receptores
Farmacuticas
Farmacuticas
(Incompatibilidades)
(Incompatibilidades)
Antes
Antesde
deadministracin
administracin
Antes
Antesde
deabsorcin
absorcin
Soluciones
Solucionescombinadas
combinadasIV
IV
Cambios
Cambiosfsicos
fsicosooqumicos
qumicos
Constatacin
Constatacinvisual
visualno
no
Farmacocinticas
Farmacocinticas
Biodisponibilidad
Biodisponibilidad
Motilidad
Motilidadoosecrecin
secrecinGI
GIalteradas
alteradas
Unin
Uninooquelacin
quelacinde
dedrogas
drogas
Competencia
Competenciapor
portransporte
transporteactivo
activo
Flora
Floraintestinal,
intestinal,grasas,
grasas,calcio
calcio
Primer
Primerpaso
pasoheptico
heptico
Distribucin
Distribucin
Desplazamiento
Desplazamientode
deprotenas
protenasplasmticas
plasmticas
Desplazamiento
Desplazamientode
desitios
sitiosde
deunin
unintisulares
tisulares
Eliminacin
Eliminacin
Flujo
Flujoheptico
hepticoalterado
alterado
Induccin
Induccinenzimtica
enzimtica
Inhibicin
Inhibicinenzimtica
enzimtica
Excrecin
Excrecinoociclo
cicloE-H
E-Halterados
alterados
pH
urinario
alterados
pH urinario alterados
Deterioro
Deteriororenal
renaldrogainducido
drogainducido
Inhibicin
Inhibicinde
desecrecin
secrecintubular
tubularactiva
activa
Farmacodinmicas
Farmacodinmicas
Suma
Suma
Sobre
Sobre
un
unmismo
mismoreceptor
receptor
AAnivel
nivel
receptorial
receptorial
adquirida
adquirida
Sobre
Sobre
receptores
receptoresdiferentes
diferentes
Antagonismo
Antagonismo
competitivo
competitivo
Up-regulation
Up-regulation
Alteracin
AlteracinM.
M.Interno
Interno
Suma
Sumaoo
potenciacin
potenciacin
Antagonismo
Antagonismo
funcional
funcional
Importancia
Importanciaclnica?
clnica?
Vara
Varaampliamente
ampliamente
La
Lamayora,
mayora,intrascendentes
intrascendentes
Ajuste
Ajustede
dedosis
dosispreventivo
preventivo
Peor
Peorcon
conndice
ndiceteraputico
teraputicobajo
bajo
Peor
Peoren
enpacientes
pacientescrticos
crticos
Eventual
Eventualaumento
aumentode
deeficacia
eficacia
Frecuencia
Frecuenciaelevada
elevadapor
porplurifarmacia
plurifarmacia
INTERACCIONES FARMACOCINTICAS en
la ELIMINACIN
Modificacin del pH urinario

- La alcalinizacin de la orina favorece la eliminacin de
frmacos cidos dbiles.
- La acidificacin de la orina favorece la eliminacin de
sustancias bsicas.
til para el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas.
Alteracin de las secrecin renal de frmacos
Frmacos que compiten por el mismo tipo de transportador para ser
secretados.
Deterioro de la funcin renal

Los frmacos que originan un deterioro de la funcin renal, reducen el
aclaramiento de los medicamentos que se eliminan en ese nivel.
Anfoteridina, contrastes radiolgicos, aminoglucsidos, ciclosporina,
vancomicina, citostticos (cisplatino), AINE, IECA, etc.
El receptor del arilhidrocarbono (aryl hydrocarbon receptor,

AHR) es miembro de una superfamilia de factores de
transcripcin con diversas funciones en los mamferos, como
regular el desarrollo del SNC y la respuesta al estrs qumico
y oxidativo. Esta superfamilia de factores de la transcripcin
comprende a Per y Sim, dos factores de la transcripcin que
participan en el desarrollo del SNC y al factor que se induce
por hipoxia 1 (hypoxia-inducible factor 1, HIF1) que
activa a los genes en respuesta a un O2 celular reducido.
Por ejemplo, el omeprazol, inhibidor de la bomba
de protones utilizado para el tratamiento de las lceras gstricas
y duodenales, es un ligando para el
arilhidrocarbono y puede inducir a CYP1A1 y CYP1A2, ypor lo tanto, activar las
toxinas/carcingenos, as como las
interacciones farmacolgicas en los pacientes que reciben
medicamentos que son sustratos para cualquiera de los citocromos
P450.
Otro mecanismo importante de induccin es el de los receptores
nucleares tipo 2 que pertenecen a la misma superfamilia
Este volumen de distribucin depende de
diversos factores como son:
Caractersticas fsico-qumicas.
Peso del individuo
Porcentaje de agua del total de peso del
individuo
superfamilia
que los receptores de hormonas esteroides. Muchos
de estos receptores, identifi cados conforme a su similitud
estructural con los receptores de hormonas esteroides, originalmente
se denominaban receptores hurfanos puesto
que no se conocan ligandos endgenos que interactuaran
con ellos. Los estudios subsecuentes revelaron que algunos
de estos receptores son activados por los productos xenobiticos,
incluyendo a los frmacos. Los receptores nucleares
tipo 2 ms importantes para el metabolismo de los frmacos
y el tratamiento farmacolgico son el receptor de pregnano
X (pregnane X receptor, PXR), el receptor constitutivo
de androstano (constitutive androstane receptor, CAR) y
el receptor de peroxisoma activado por proliferadores (peroxisome
proliferator activated receptor, PPAR). El PXR
se descubri por su potencial para ser activado por el esteroide
sinttico pregnano 16-carbonitrilo, y es activado por
varios medicamentos, como antimicrobianos (rifampicina
y troleandomicina), bloqueadores de los canales de Ca2
(nifedipina), estatinas (mevastatina), antidiabticos (rosiglitazona),
inhibidores de la proteasa de VIH (ritonavir) y
medicamentos contra el cncer (paclitaxel). La hiperforina,
componente de la hierba de San Juan (remedio casero que
se vende sin receta y se utiliza para la depresin) tambin
activa a PXR. Se cree que esta activacin explica el mayor
que codifi can ciertos transportadores de frmacos y enzimas

de la fase 2, como SULT y UGT. Por consiguiente, el PXR
facilita el metabolismo y la eliminacin de ciertos productos
xenobiticos, incluyendo medicamentos, con consecuencias
extraordinarias (fi g. 3-13).
El receptor nuclear CAR se descubri gracias a su potencial
para activar genes en ausencia de un ligando. Esteroides
como el androstanol, el antimictico clotrimazol y el
antiemtico meclizina son agonistas inversos que inhiben la
activacin gnica a cargo de CAR, mientras que el pesticida
1,4-bis[2-(3,5-dicloropiridiloxi)]benceno, el esteroide 5pregnano-3,20-diona, y quiz otros compuestos endgenos,
son agonistas que activan la expresin gnica cuando se unen
a CAR. Los genes introducidos por CAR comprenden a varias
CYP (CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4), varias enzimas
de la fase 2 (incluso GST, UGT y SULT) y transportadores de
frmacos y productos endobiticos. CYP3A4 es inducida por
PXR y CAR, de manera que su concentracin depende en
cidades
de ligando de estos receptores entre las
especies. Por ejemplo,
la rifampicina activa al PXR humano pero
no al de rata
o ratn. La meclizina activa de manera
preferencial al CAR de
ratn pero inhibe la induccin gnica de
CAR humano. Estos
resultados indican que los modelos de
roedores no refl ejan la
respuesta del ser humano a los frmacos.
La familia de receptores de peroxisoma
activada por proliferadores
(PPAR) consta de tres miembros, , y .
PPAR
es el destino de los hiperlipidmicos tipo fi
brato, incluyendo
a los populares gemfi brozilo y fenofi brato.
Si bien la activacin
de PPAR provoca la induccin de genes
destinatarios
que codifi can enzimas metabolizadoras de
cidos grasos, con
lo que descienden los triglicridos sricos,
M olculas de transporte
Vista la importancia de la funcin de las molculas de transporte
en los procesos farmacocinticos, las modificaciones que se realicen
sobre ellas pueden tener consecuencias que repercutirn sobre los
efectos finales de los F.
Estas protenas pueden ser inducidas o inhibidas por F.
La induccin de la glucoprotena P puede significar una de la absorcin
intestinal y de la correspondiente biodisponibilidad, o un en el aclaramiento
renal o biliar de otro F.
Adems, puede ocurrir que el F inductor de la glucoprotena P favorezca de
forma simultnea la induccin del CYP3A4. La inhibicin de la glucoprotena P,
por el contrario, puede significar una en el aclaramiento renal
de otro F, o un en su absorcin, o un en la eficacia al impedir que el F sea
expulsado de sus clulas diana (p. ej., el caso de algunos antineoplsicos).
Los antiarrtmicos que bloquean los canales de potasio,

como sotalol y quinidina, tambin originan en
ocasiones la taquicardia ventricular polimrfi ca
conocida como taquicardia helicoidal . La
repolarizacin anormal que
provoca la taquicardia ventricular polimrfi ca es
reforzada
por la hipopotasiemia y los diurticos que suscitan
prdida de
potasio aumentan el riesgo de esta arritmia
medicamentosa.
b) De carcter farmacodinmico: se deben a modificaciones en la rpta del

rgano efector, dando origen a fenmenos de sinergia, antagonismo y
potenciacin. Esta interaccin puede ser realizada:
i) en los receptores farmacolgicos (fenmenos de antagonismo, agonismo
parcial, hipersensibilizacin y desensibilizacin de receptores);
ii) en los procesos moleculares subsiguientes a la activacin
de receptores, y
iii) en sistemas fisiolgicos distintos que se contrarrestan o se contraponen
entre s.
c) De carcter farmacocintico: se deben a modificaciones sobre los
procesos de absorcin, distribucin y eliminacin del frmaco interferido. Lo
que cambia es el nmero
de molculas que han de actuar en el rgano efector; dicho
nmero aumentar si la interaccin favorece la absorcin,
disminuye la unin a protenas, disminuye los mecanismos
de eliminacin o aumenta la formacin de metabolitos
activos, mientras que disminuir si estos procesos se alteran
en sentdo contrario.
Induccin enzimtica
VENTAJAS:
-En ocasiones, es el metabolito y no el
propio frmaco el que posee efectos
farmacolgicos. Cuanto ms acten las
enzimas inductoras, ms aumentar la
respuesta. Esto nos permitira reducir la
dosis inicial del frmaco.
-Permite acelerar la eliminacin de
frmacos en casos de sobredosificacin.
Induccin enzimtica
INCONVENIENTES:
-Si el efecto es del frmaco, al reducirse ms
rpidamente su concentracin, se reduce su
actividad y ser necesaria una dosis ms
grande o una mayor frecuencia de
administracin.
-Si retiramos el inductor, aumentar la
concentracin del frmaco cuyo metabolismo
buscbamos alterar, pudiendo llegar a
niveles txicos.
- El consecuente exceso de metabolito en
sangre puede ser peligroso.
Inhibicin enzimtica
VENTAJAS:
-Permite reducir las dosis, pues gracias a
este mecanismo que reduce la actividad
metablica aumentar el tiempo de
permanencia del frmaco en el cuerpo,
as como su efecto.
Inhibicin enzimtica
INCONVENIENTES:
-Si no tenemos cuidado al ajustar las dosis, la
concentracin puede crecer demasiado, hasta
niveles peligrosos.
-En el caso de que sea el metabolito el
responsable de la respuesta farmacolgica, al
reducirse la funcin metablica se reducir la
concentracin del metabolito, y por consiguiente
la respuesta tardar ms tiempo y ser menos
efectiva.
INTERACCIONES FARMACOCINTICAS en
la ELIMINACIN
Modificacin del pH urinario

- La alcalinizacin de la orina favorece la eliminacin de
frmacos cidos dbiles.
- La acidificacin de la orina favorece la eliminacin de
sustancias bsicas.
til para el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas.
Alteracin de las secrecin renal de frmacos
Frmacos que compiten por el mismo tipo de transportador para ser
secretados.
Deterioro de la funcin renal

Los frmacos que originan un deterioro de la funcin renal, reducen el
aclaramiento de los medicamentos que se eliminan en ese nivel.
Anfoteridina, contrastes radiolgicos, aminoglucsidos, ciclosporina,
vancomicina, citostticos (cisplatino), AINE, IECA, etc.
Absorcin del Fe
Por ej., los iones de Al de ciertos anticidos o los

iones ferrosos de los complementos orales
forman quelatos insolubles de las tetraciclinas, lo
que impide su absorcin.
El antimictico ketoconazol es una base dbil
que slo es soluble en un pH cido. Los F que
el pH gstrico, como los inhibidores de la bomba
de protones y los antagonistas de los receptores
H2 de histamina, dificultan la disolucin y
absorcin del ketoconazol.
Las
resinas
de
intercambio
inico
(colestiramina, colestipol) forman complejos
no absorbibles con warfarina, digoxina y
otros.
En general, este tipo de interacciones se
evitan separando la admn de ambos F el
tiempo suficiente.

Reacciones Adversas e Interacciones

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Reacciones Adversas e Interacciones

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

REACCIONES

Cuando se administran dos frmacos es posible que se

En 1978 Grenlaw y Zelles describieron un

Se producen como consecuencia de incompatibilidade

Ej. Precipitados de fenobarbital y clorpromacina

Se producen fuera del organismo, antes de

Son reacc de incompatibilidad entre

Orlistat con vit. liposolubles

Normas para evitar las

Las interacciones de algunos F con materiales plsticos

Se producen por modificacin en los procesos de absorcin,

Se trata de interacciones ocurridas durante el

Sin embargo esta interaccin no se produce con

La absorcin es el proceso por el que el F llega

Interaccin por cambios en la flora

El 10% de los pacientes tiene una bacteria

Interacciones por dao de la mucosa

A nivel tisular por asociacin con F

-> disminucin de la concentracin de VAL y FE

Caso 2: Digoxina + talinolol

Las modificaciones pueden consistir en una

La inhibicin del CYP P450 y/o de la

En general, este tipo de interacciones se

Son las interacciones

Interacciones de carcter FC por

Por alteraciones del flujo

La capacidad de met de los F con bajo

Por alteracin en la captacin,

La localizacin del F en los tejidos es

Desplazamiento de unin en los tejidos

La rifampicina inhibe la entrada de

Los F inhibidores de la glucoprotena P y

El lugar estratgico del hgado entre el

El etanol administrado 1h antes de la

Sellers, E. M. & M.K. Romach (1998) Drug interactions en Principles of Medical

Por desplazamiento de la UPP

Por alteracin del transporte

Cuando los bajos niveles sinpticos de NA

La imipramina impide el acceso de

Por modificaciones del pH

Si 2 F son reconocidos por este

Por competencia con la unin a albmina pl.:

Factores que alteran la UPP

Para que la influencia de estos

El factor afecte a la protena a la

El factor afecte al mismo lugar de

La unin del F a las PP sea > del

Pueden ser objeto de este tipo de interaccin la

As, como consecuencia de la interaccin, se llega

Factores fisiolgicos y patolgicos

Eliminarse mejor (renal)

Las reacciones metablicas se producen en todos los tejidos, el sistema de

En fumadores formacin P450 en pulmn

Interaccin por induccin

Interaccin por inhibicin

Siempre que se administra un inhibidor de las isoformas de

La mayora de los inductores (especialmente los

En la mayora de los casos, la induccin de CYP

Induccin enzimtica por de la transcripcin de

Induccin enzimtica por de la

PXR (llamado tambin SXR y PAR) es un R nuclear que

La accin del CAR es compleja

Es posible que el fenobarbital acte suprimiendo la

d) Induccin enzimtica por aumento de la