Diabetes Mellitus tipo 2: Un

sndrome multifactorial
Dra. Lina Patricia Pradilla S.
MD Internista - Endocrinloga
Docente Medicina Interna UDES

IDF Diabetes Atlas.

www.eatlas.idf.org

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Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes

Funcin de Clula Beta

Insulinoresistencia

DIABETES TIPO 2

Otros defectos
liplisis
Liberacin de cidos Grasos No Esterificados
Produccin heptica de glucosa

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.

Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.

Patologa de DM2
Obesidad

Sedentarismo

Envejecimiento

Genetica

Insulinoresistencia

Glucotoxicidad

FFA

Funcin de Cl. Beta

Glucemia

Adecuada

Inadecuada

Respuesta a la insulina

Euglucemia

Diabetes Mellitus tipo 2

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.
Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

Insulinoresistencia
Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina
y la glucosa no es captada por las clulas.
Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las
clulas
Como compensacin, inicialmente se produce ms
insulina.
Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e
hiperglucemia

Progresin de Insulinoresistencia
Tiempo

Insulinoresistencia
Produccin
Insulina
Glucemia

Nodiabetes

Prediabetes

DM2

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

Mecanismos de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia interfiere con la
sealizacin de la insulina
Insulina
Pancreas

Hgado
Aumenta salida de Glucosa
del hgado

Grasa
Incrementa salida
de FFA

Msculo
y captacin de Glc en grasa y
disminuye en msculo

Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.

DM2: Progresin y defectos

subyacentes
Insulina:
Sensibilidad

Insulina:
Secrecin

Enfermedad
Macrovascular

30%

50%

Diabetes
tipo 2

50%

50%

70%-100%

IOG

40%

70%

150%

Alteracin en
Metabolismo de
la Glucosa

10%

100%

100%

Metabolismo Normal de la
Glucosa

Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.

Fisiopatologa de DM2
Defectos
Receptor + postreceptor

Glucosa
Hgado
Incremento en
produccin de glucosa

Pncreas
Alteracin en secrecin
de insulina

Tejidos Perifricos
(Msculo y Adiposo)
Insulinoresistencia

Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.

Tejido sin Receptor de

insulina

Intolerancia a la
glucosa

Caractersticas
adicionales

Msculo

NO

Obesidad moderada,
insulinoresistencia

Hgado

SI

IR severa, disfuncin
heptica

Grasa

NO

Flaco, larga vida

Neurona

NO

Hiperfagia, obesidad

Clula B pancretica

SI

Defecto en secrecin de
insulina

Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572,
Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329,

Mecanismos celulares
El receptor de insulina es tirosinkinasa
Autofosforilacin
Fosforilacin de protenas IRS
Fosforilacin de IRS en serina/treonina bloquea su
accin corriente-abajo

Internalizacin de RI
Degradacin de IRS:
Miembros de la familia de supresores de sealizacin
de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Papel del adipocito: NEFA

Inhibe metabolismo de GLC inducido por
insulina y estimula gluconeognesis
heptica
Activa isoformas atpicas de PKC al
aumentar DAG
Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y
fosforilacin Ser/Tre de IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Adipocito: Citoquinas
proinflamatorias
Aumenta liplisis.NEFA
Bloqueo de TNF en roedores reversa IR
Humanos??

IL-6: Inhibe sealizacin de insulina por

aumento de expresin de protenas SOCS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Adipocito: Adiponectina
Accin por AMP kinasa
Suprime gluconeognesis heptica
Captacin de glucosa en msculo esqueltico
ejercitado
Oxidacin de AG
Inhibe liplisis

AMP-K se ha implicado en mecanismo de

accin de MTF y posiblemente de TZD
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

NF y actividad de IKK
NF se mantiene inactivo en condiciones
basales por unin a su inhibidor (I)
Fosforilacin de I por su kinasa (IKK) conduce
a su degradacin
NF transloca al ncleo
Participa en transcripcin de genes involucrados en
respuesta inflamatoria

Manipulacin genetica de IKK revirti IR

inducida por NEFA en msculo
esqueltico..fosforilacin Tyr de IRS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Defectos mitocondriales
Sugeridos por depsito anormal de lpidos
(TAG) especialmente en hgado
DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y
mitocondrias pequeas en msculo esqueltico
Co-activador-1 PPAR est disminudo en
sujetos jvenes, delgados e IR, hijos de padres
DM
Es factor de transcripcin de genes involucrados en
oxidacin mitocondrial de AG y sntesis de ATP

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

La glucosa estimula la secrecin

de insulina
Ca2+
Gluco
sa

Canal de Ca2+
voltajedependiente

Canal de
K/ATP

ATP/ADP

Transportador de
glucosa

Grnulos
de insulina

Liberacin de
insulina

Clula Pancretica

Gromada J. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512

Falla de clula beta pancretica

Glucotoxicidad: Dao a la clula beta
producido por la exposicin prolongada a
hiperglucemia
En promedio ocurre a los 10 aos del
diagnstico

Glucotoxicidad
Metabolismo oxidativo de GLC produce
especies reactivas de oxgeno
Detoxificacin por catalasa, dismutasa superxido,
glutatin peroxidasa

Hiperglucemia daa componentes celulares:

Prdida de pncreas duodeno homeobox-1
En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia

ERO aumenta la actividad NF que potencialmente

induce apoptosis de clulas B

Lipotoxicidad
Obesos DM y no DM tienen aumento de
NEFA
AG inducen secrecin de insulina de forma
aguda, pero exposicin mayor de 24h la
inhiben
GLC inhibe oxidacin de AG en clula B y
se acumula Acil-CoA de cadena larga
Abre canales de K en clula B e inhibe
secrecin de insulina

Lipotoxicidad 2
Aumento de la expresin de protena
desacopladora-2
Reduce la formacin de ATP

Apoptosis de la clula B
Sntesis de ceramida inducida por TAG
Generacin de NO

Islotes de polipptido amiloide

Amilina: cosecretada con insulina (10-)
Funcin????
Inhibe accin y secrecin de insulina
Inhibe secrecin de glucagn

Agregados sugeridos como citotxicos por

produccin de radicales
Descritos como hallazgo postmortem

Amilina
No se encuentra en todos los casos de
DM
Consecuencia de hiperinsulinemia en
etapas tempranas de la enfermedad?

Gentica
Enfoque del gen
candidato:
Examina genes
especficos con un
papel plausible en la
enfermedad
Se evala la
asociacin estadstica
de un alelo dado y un
fenotipo en sujetos no
relacionados

Gentica 2
Enfoque de vnculo (linkage)
No se basa en supuestos sino que localiza
genes en su posicin genmica
Se basa en el racional que miembros de una
familia que comparten un fenotipo especfico,
compartirn tambin regiones cromosmicas
alrededor de un gen involucrado

Genes candidatos

Gen candidato
Polimorfismos de:
IRS-1 y 2
Receptor B3 adrenrgico
TNF-
Adiponectina
SUR1
KIR6.2

No reproducidos, excepto

Gen candidato: PPAR

Factor de transcripcin activado por ciertos
cidos grasos, prostanoides, TZD
PPAR1: Ubicuo
PPAR2: Especfico de tejido adiposo
Papel clave en diferenciacin adipognica

Polimorfismo Pro12Ala PPAR: 75% de

sujetos blancos
Genotipo alanina conlleva a mayor
insulinosensibilidad

Enfoque linkage
Tambin han fallado en reproducir
hallazgos
Calpaina-10: Afecta IS y secrecin de
insulina
HNF4A: Su anormalidad produce diabetes
juvenil de aparicin en la madurez
(MODY-1).
Requiere confirmacin

Enfoque linkage 2
Imprinting en el gen de insulina??
Repeticiones tndem de nmero variable
del alelo clase III cerca al gen de insulina
pueden relacionarse con DM2 PERO solo
el transmitido paternalmente
Alelo clase III se asoci con disminucin en
mRNA de insulina
SOLO EN UN ESTUDIO

El efecto Incretina demuestra la

respuesta a la glucosa Oral vs IV
Glucosa Oral
Glucosa IV

2.0

11

Pptido C (nmol/L)

Glucemia Venosa (mmol/L)

5.5

1.5

*
*

*
*

1.0

Efecto Incretina
*

0.5
0.0

01 02

60
Tiempo (min)

120

Media EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa.

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

180

01 02

60
Tiempo (min)

120

180

Las dos incretinas principales son

GLP-1 y GIP
Se han identificado dos incretinas principales:
Pptido 1 tipo glucagn (GLP-1)
Sintetizada y liberada desde las clulas L del leo
Mltiples sitios de accin: clulas y pancreticass, tracto
gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazn
Las acciones son mediadas por receptores

Polipptido insulinotrpico glucodependiente (GIP)

Sintetizada y liberada desde las clulas K del yeyuno
Sitio de accin: predominantemente las clulas pancreticas; tambin
acta sobre los adipocitos
Las acciones son mediadas por receptores

El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto

incretina
Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B.
Diabete Metab. 1995;21:311-318.

El Efecto Incretina se ve reducido en

pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral

Insulina (mU/L)

Sujetos Control

Pacientes con Diabetes Tipo 2

80

80

60

60

40

40
* * *
*
*
*
*

20

* *

20

0
0

30

60 90 120 150 180

Tiempo (min)

*P .05 comparado con el valor respectivo despus de la carga oral.

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

30

60 90 120 150 180

Tiempo (min)

Los niveles de GIP son normales tras la administracin de

glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Oral
Glucosa IV

Sujetos Control

GIP (pg/mL)

2500

2500

2000

2000

1500

1500

1000

1000

500

500

0102

60
120
Tiempo (min)

Media EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa.

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Pacientes con
Diabetes Tipo 2

180

0102

60
120
Tiempo (min)

180

Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven

reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2
Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2

Comida

GLP-1 (pmol/L)

20

* * * *

*
*

15

10

5
0

60

120
Tiempo (min)

Media EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.

Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

180

240

Efectos del GLP-1 en humanos: Descripcin

del Rol Glucorregulador de las Incretinas
GLP- 1 segregado ante
la ingesta de alimentos
Estimula la saciedad y
reduce el apetito

Clulas alfa:
Secrecin
posprandial de glucagn

Clulas beta:
Mejora la secrecin de
insulina dependiente de
glucosa

Hgado:
reduccin de la
produccin heptica de
glucosa
Estmago:
Ayuda a regular el
vaciado gstrico

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.