FUNCIA

GENEI
1

A.1. GENERALITATI

Relaia "o gen un caracter

O GEN

UN CARACTER FENOTIPIC

BOAL

FUNCTIE GENIC

Excepii de la regula "o gen un caracter:

Poligenie;
Pleiotropie;
Interaciuni genice;
Eterogenitatea genetic
2

A.2. POLIGENIA

unele caractere sunt determinate prin

aciunea conjugat a mai multor perechi de
gene alele, care ocup loci diferii;
fiecare pereche de gene are efecte
cantitative mici i aditive
MAI MULTE
GENE

UN CARACTER
FENOTIPIC

abaterea de la regula "o gen un

caracter" este aparent, deoarece fiecare
gen determin o parte din caracter

A.2. POLIGENIA

distribuia caracterului n populaie

corespunde unei curbe de tip
Gaussian (distribuie continu);
genele implicate acioneaz
independent, iar expresia lor este
influenat de factori de mediu
caractere multifactoriale normale
(talia, tensiunea arterial, culoarea pielii,
inteligena) sau anormale (bolile comune
ale adultului, malformaiile congenitale
izolate, unele forme de cancer )
4

A.2. POLIGENIA

Distribuia valorilor normale ale tensiunii arteriale

sistolice ntr-un lot populaional neselecionat

A.3. PLEIOTROPIA

efecte fenotipice multiple determinate de

o singur gen mutant (dominant) sau
o pereche de gene mutante (recesive) ;
dou tipuri de pleiotropie:
pleiotropie relaional
pleiotropie nerelaional
6

A.3. PLEIOTROPIA

Pleiotropie relaional
corelaie patogenic mutaia genic
efectele fenotipice;
exemple:

sindromul Marfan,
osteogenesis imperfecta,
fibroza chistic
albinismul

Sindromul Marfan
Inciden 1/10.000 de nou-nscui
Tip de transmitere dominant autosomal
Genetic mutaia genei fibrilinei
Patogenie prezena unei fibriline anormale determin modificri ale esutului
conjunctiv din sistemul osteoarticular, pereii vasculari i ligamentul suspensor al
cristalinului.
Diagnostic clinic se bazeaz pe evidenierea a trei categorii de semne i
simptome:
-oculare miopie, ectopie cristalinian;
-scheletice membre lungi i subiri (dolicostenomelie) deformri sternale
(pectus excavatum sau carinatum) scolioz, degete lungi i subiri
(arahnodactilie) i hipermobilitate articular (luxaii frecvente);
-cardiovasculare regurgitaie a sngelui din ventricolul n atriul stng datorit
prolapsului de valv mitral i dilataii ale peretelui aortic (anevrisme) care induc
o insuficien ventricular stng.
Diagnostic paraclinic radiografii scheletice, ecografie cardiac, aortografie,
examene oculare.
Prognostic risc crescut de moarte subit prin ruptura peretelui aortic i risc de
moarte prin insuficien cardiac.
Tratament corectarea deficitelor de vedere, evitarea eforturilor fizice mari,
9
medicaie -blocant pentru a reduce fora contraciei cardiace.

HIPERMOBILITATE ARTICULAR

10

ARAHNODACTILIE

11

DEFORMAII SCHELETICE

12

SUBLUXAIE DE CRISTALIN

13

PROLAPS DE VALV
MITRAL

14

ANEVRISM AORTIC

15

A.3. PLEIOTROPIA

Pleiotropie nerelaional
Nu exist corelaie patogenic mutaia
genic efectele fenotipice;
exemplu:
sindromul Moon - Bardet Biedl:
polidactilie
obezitate,
surditate,
hipogonadism,
retinit pigmentar
retard mintal
16

OBEZITATE

17

HIPOGONADISM

POLIDACTILIE

18

RETINIT PIGMENTAR

19

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni alelice;
Interaciuni non-alelice;
Interaciuni cu mediul.

20

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni alelice;
Dominan-recesivitate.
A1>0 sau B > 0
A1 > 0
Genotip

Fenotip
Antigen

Anticorpi

Grup
sanguin

A1A1
A10

A1

i anti-H

A1

00

0
21

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni alelice;
Codominan.
A1 = B
A1 = B
Genotip

Fenotip
Antigen

Anticorpi

Grup sanguin

A1A1

A1

i anti-H

A1

A1B

A1 i B

anti-H

A1B

BB

i anti-H

22

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni non-alelice;
epistazie.
Expresia fenotipic a unei perechi de gene alele
poate fi influenat de aciunea altor perechi de
gene alele, care ocup loci diferii de pe acelai
cromosom sau de pe cromosomi diferii;
lanuri metabolice > enzime (gene diferite)
caracter fenotipic:
mutaia oricrei gene caracter anormal

23

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni cu mediul
Modificarea aciunii unor gene de ctre
factori de mediu.
Expresivitate variabil
Penetran incomplet

24

Interaciuni gene - mediu

25

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni cu mediul
Expresivitate variabil
manifestarea variabil a aceleiai boli la indivizi afectai
din aceeai familie sau din familii diferite;
expresivitatea variabil poate interesa:

spectrul de semne manifeste,

severitatea afeciunii,
vrsta de debut a bolii

26

PENETRAN INCOMPLET
Penetrana - noiune cantitativ
evideniat n bolile dominante
raportul nmulit cu 100 dintre
numrul de indivizi care
manifest boala i numrul de
purttori ai genei mutante A

B
p=
100
AA + An
Penetran - complet toi heterozigoii = bolnavi p = 1;
Penetran incomplet unii heterozigoi = sntoi p < 1
Exemple de boli cu penetran incomplet:
exostoza multipl p = 60%,
otoscleroza p = 50%,
retinoblastomul p= 80%
osteogenesis imperfecta p = 90%.

27

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC

fenotipuri identice (asemntore) mutaii genice

diferite
Tipuri:

eterogenitate de locus sau nonalelic,

eterogenitate alelic
eterogenitate clinic ;

28

A.5. ETEROGENITATEA
GENETIC

Eterogenitatea de
locus
fenotipuri identice
(asemntore)
mutaii diferite n
gene diferite

Boal

Caracteristici clinice

Loci

Retinit pigmentar

Retinopatie progresiv cu pierderea

vederii

20
loci

Osteogenesis
imperfecta

Fracturi la traumatisme
surditate, sclere albastre

7, 17

Boala
CharcotMarie-Tooth

Neuropatie periferic

1, 5, 8,
11, 17,
X

Boala Alzheimer

Demen senil progresiv

1,
14,
19, 21

Melanomul familial

Tumori
maligne
melanocite

Hemofilia

Tulburri de coagulare, sngerri

masive,
hemoragii
interne
i
intraarticulare

Cancerul colorectal
nonpolipozic
ereditar

Cancer colorectal cu
dominant autosomal

2p, 2q,
3, 7

Cancer
de
sn
dominant autosomal

Debut precoce al cancerului de sn i

ovarian

13, 17

Scleroza tuberoas

Crize comiiale, angiofibroame faciale,

macule tegumentare hipopigmentate,
retard mental

9, 16

Boala
polichistic
renal a adultului

Chiti diseminai n ambii rinichi

insuficiene renale cronice

4, 16

minore,

derivate

din

transmitere

de

1, 9

29

30

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC

Eterogenitatea alelic
mutaii genice diferite n aceeai gen boli
diferite
exemplu mutaii n gena distrofinei:
Distrofia muscular Duchenne;
Distrofia muscular Becker
31

DISTROFIA DUCHENNE

DISTROFIA BECKER

Inciden 22/100.000 nou-nscui biei;

Inciden 3,8/100.000 biei;

Transmitere recesiv legat de cromosomul X;

Transmitere recesiv legat de cromosomul X;

Genetic deleia genei distrofinei (localizat Xp21)

determin absena sintezei distrofinei

Genetic mutaia genei distrofinei determin sinteza

unei proteine anormale;

Patogenie absena distrofinei determin: leziuni

membranare ale fibrei musculare i anomalii ale jonciunii
sinaptice; fibrele musculare sunt nlocuite cu esut
conjunctiv;

Patogenie prezena distrofinei anormale are efecte

mai reduse asupra fibrei musculare dect absena
complet a proteinei;

Diagnosticul clinic se bazeaz pe:

-apariia de slbiciune muscular la nivelul membrelor
inferioare, asociat cu probleme de mers (urcatul scrilor)
i greuti la ridicatul de pe scaun, ncepnd cu vrsta de 3
ani;
-paralizie a membrelor inferioare ncepnd cu vrsta de 10
12 ani;
-deces la 20 de ani prin insuficien respiratorie sau
cardiac;

Diagnosticul clinic:
-apariia tardiv (dup 20-25 de ani) a slbiciunii
musculare la nivelul membrelor inferioare;
-paralizia membrelor inferioare poate fi absent sau
apare tardiv;
-rareori decesul se produce prin insuficien
respiratorie sau cardiac;

Diagnostic paraclinic nivel crescut de 50-100 de ori al

creatininei serice, absena distrofinei n muchi,
identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a ADN-ului;

Diagnostic paraclinic nivel crescut al creatininei

serice, prezena unei cantiti reduse de distrofin n
muchi, identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a
ADN-ului;

Prognostic deces la 20-25 de ani;

Prognostic deces la 50-60 de ani;

Tratament nu exist tratament.

Tratament nu exist tratament.

32

33

34

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC

Eterogenitatea clinic
mutaii genice diferite n aceeai gen
manifestri clinice de severitate diferit
exemplu mutaii n gena -L-iduronidazei:
Sindrom Hurler;
Sindrom Scheie
35

36

CONCEPTIA ACTUAL
REFERITOARE LA
FUNCTIA GENEI
Genele controleaz sinteza proteinelor

37

B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELOR

Genetica clasic:

O gen un caracter fenotipic

Descifrarea erorilor nscute de metabolism:

O gen o protein
O gen un polipeptid
Introducerea
molecular:

tehnicilor

de

genetic

O gen un produs funcional

38

B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELOR

GENA ESTE SEGMENTUL DE

ADN CARE CONINE
INFORMAIA GENETIC
NECESAR SINTEZEI UNUI
PRODUS FUNCIONAL.
Genele care codific proteine
considerate gene structurale

sunt
39

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

A fost descifrat pe baza studiului

efectelor mutaiilor
Exemplu:
drepanocitoza
(sicklemia,
anemia cu hematii n form de secer)

40

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA
Transmitere recesiv autosomal.
Incidena bolii - 1/400 1/600 de nounscui la populaiile originare din Africa,
bazinul mediteranean, Orientul mijlociu i
India.
Incidena crescut avantaj selectiv al
heterozigoilor Na = imunitate natural la
malarie.
41

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA
se manifest la homozigoiii aa
anemie hemolitic sever.
dureri la diverse niveluri (mini, picioare,
abdomen splin, mezenter, ficat, pancreas)
microinfarcte obstrucia capilarelor.
hemoliza cronic splenomegalie pierderea
funciei imune a splinei susceptibilitate la
infecii bacteriene cauza principal de deces.
42

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA
Mecanism patogenic:
1949 - Pauling n sicklemie hemoglobina S (migrare
electroforetic diferit de HbA).
1956 - Ingram - HbS - catena a globinei (poziia 6)
valin acid glutamic
HbS afinitate N pt. O2 n condiii normale de oxigenare
n hipoxie (microcirculaia capilar) 50% afinitate
O2 solubilitate Hb precipitare bastonae
hematii n secer
43

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA
Mecanism patogenic:
Hematii n secer lezarea membranei eritrocitare
(capilare) + blocarea microcirculaiei
(microtrombusuri).
Lezarea membranei distrugerea hematiilor anemie
hemolitic
microtrombozele dureri cronice n diverse organe

1975 - secvenierea genei -globinei.

sicklemie - mutaie punctiform = substituia adeninei cu
timina codon 6 lan -globin GAAGTT acid glutamic
valin
44

NORMAL

SICKLEMIE
ADN
ARNm
peptid

HbA
Form solubil

Celul
normal

HbS

HIPOXIE

Precipitare

Celul n
form
de
secer

45

Lezare membran

Hemoliz
intravascular
ANEMIE

sechestrrii
splenice de hematii

Fibroz splenic
imunitii

cardiace
pulmonare
INFARCTE

RISC INFECII
renale

cerebrale
Microtromboze

musculare
46

RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA
concluzii:
genele = secvene de nucleotide informaia genetic
pentru asamblarea specific a aminoacizilor.
Mutaiile genice schimbarea secvenei de nucleotide
sinteza de proteine anormale boal molecular
gena are trei categorii de efecte:
efectul primar la nivel molecular n sicklemie substituia
acidului glutamic cu valina n poziia 6 a -globinei, cu apariia
HbS;
efectul secundar la nivel celular n sicklemie modificarea
formei hematiei (din disc biconcav n secer)
efectul teriar la nivel de organ sau organism (semne i
simptome) n sicklemie: anemie hemolitic cronic, dureri de
tip infarctic, infecii recurente.
47

EXPRESIA
GENIC
48

Date generale

dou procese corelate funcional:

transcripia i translaia;
necesit:
un sistem de transfer al informaiei genetice
din nucleul celulei n citoplasm;
un cod genetic.

49

Date generale

Translaie

Transcripie

ADN

ARNm

PROTEINE

Replicare

ADN

50

Transcripia
2. Mecanismul transcripiei

copierea unui segment limitat din molecula de

ADN.
transcripia se face pe o singur caten a
moleculei de ADN..
catena transcris are ntotdeauna o polaritate 3'
5'.
catena transcris = matri pentru ARNm (TA,
GC, CG, AU).
molecula de ARNm polaritate i secven
nucleotidic identic cu catena de ADN
netranscris.
catena netranscris = caten sens,
catena transcris = caten antisens.
51

Transcripia

3. Formarea preARNm

Iniierea transcripiei - regiunea promotor

a genei, prin fixarea factorilor proteici de
transcripie.
FP
FP

TBP

FP
ARN-polimeraza II

TATA
ATAT

INIIEREA TRANSCRIPIEI

52

Transcripia

3. Formarea preARNm

fixarea ARN-polimerazei II fixare ADNhelicaz scindare legturi de hidrogen.

creterea catenei de ARNm n direcia 5
3 formare de legturi esterice ntre
riboza i acidul fosforic.
copiere exoni + introni transcript primar
sau preARNm.
ncheiere transcripie situs AATAAA (aval
de ultimul exon) oprire 18-20 pb n aval
(zon bogat n pb GC)
53

UNITATE TRANSCRIPIONAL
Exon 1

Intron 1

Exon 2

GT--- ----------------AG

Intron 2

FORMARE preARNm

Exon 3

GT---------------AG

GEN

Promotor

TRANSCRIPIE

Exon 1

Exon 2
GU---------------------AG

Exon 3

TRANSCRIPT PRIMAR

GU--------------AG

CLIVARE LA NIVELUL
Eliminare introni

GU---------------------AG

GU --------------AG

Eliminare introni

MATISARE

ARN MATUR
54

Transcripia

3. Maturarea preARNm

n regiunea 5 a moleculei este adugat un

rest de 7-metilguanin rezisten la
aciunea ribonucleazelor din citoplasm;
o ribonucleaz secioneaz preARNm la 1130 de nucleotide n aval de situsul
AAUAAA fixare poliA-polimeraza
ataarea mai multor nucleotide cu adenin
(50-250) "coad poliadenilic
stabilizare preARNm n timpul transportului
din nucleu n citoplasm
55

Transcripia

3. Maturarea preARNm

Matisare

secionarea capetelor intronilor + eliminarea

intronilor racordarea exonilor;
recunoaterea balizelor dinucleotidice ale
intronilor: GU i AG;
Secionare enzimatic;
Excludere introni;
Racordare exoni.

56

UNITATE TRANSCRIPIONAL
Exon 1

Intron 1

Exon 2

GT--- ----------------AG

Intron 2

Exon 3

GT---------------AG

GEN

Promotor

TRANSCRIPIE

Exon 1

Exon 2
GU---------------------AG

Exon 3

TRANSCRIPT PRIMAR

GU--------------AG

CLIVARE LA NIVELUL
Eliminare introni

GU---------------------AG

GU --------------AG

Eliminare introni

MATISARE

ARN MATUR

MATURARE
57

Translaia

1. Aparatul de translaie
2. Codul genetic
3. Etapele translaiei

58

Aparatul de translaie

1. ARNm matur
2. Ribosomii
3. ARN transfer
4. Proteine
5. Surse energetice
59

RIBOSOMII

60

ARN RIBOSOMAL

61

Codul genetic

sistem de coresponden ntre o

anumit succesiune de nucleotide din
structura unei molecule de ARNm i un
anumit aminoacid din structura
peptidei sintetizat pe baza informaiei
genetice a moleculei de ARNm

62

Codul genetic

Proprieti:

triplet;
fr echivoc
degenerat
are o serie de codoni speciali:

AUG;
UAA, UAG, UGA

lipsit de semne de punctuaie

nesuperpozabil
universal
63

Primul
nucleotid

U
U
U
U
C
C
C
C
A
A
A
A
G
G
G
G

Al doilea nucleotid

Ultimul
nucleotid

Phe
Phe
Leu
Leu
Leu
Leu
Leu
Leu
Ile
Ile
Ile
Met
Val
Val
Val
Val

Ser
Ser
Ser
Ser
Pro
Pro
Pro
Pro
Thr
Thr
Thr
Thr
Ala
Ala
Ala
Ala

Tyr
Tyr
STOP
STOP
His
His
Gln
Gln
Asn
Asn
Lys
Lys
Asp
Asp
Glu
Glu

Cys
Cys
STOP
Trp
Arg
Arg
Arg
Arg
Ser
Ser
Arg
Arg
Gly
Gly
Gly
Gly

Aminoacid codificat

U
C
A
G
U
C
A
G
U
C
A
G
U
C
A
G
64

U.M.F IAI

Cunoaterea codului genetic

nelegerea mecanismelor
mutaiilor !!!
Substituia unui nucleotid
AUG UGU AAA CCA
Met cis lys pro
MUTAIE SILENTIOAS
(silent m.)

MUTAIE CU SENS GRESIT

(missens m.)

AUG UGC AAA CCA

Met cis lys pro

AUG UGG AAA CCA

Met trp lys pro

MUTATIE NONSENS
(nonsens m.)
AUG UGA AAA CCA
Met Stop ................

Inseria sau deleia unui nucleotid

AUG UUU AAA GUU UCG
Met Phe Lys Val Ser
Mutaii frameshift
(mutaii cu decalarea cadrului)
AUG UUU GAA AGU UUC G
MetPhe Glu Ser Phe

AUG UUU AA G UUU CGA

Met Phe Lys Leu Arg

65

TRANSLAIA

66

Mecanismul translaiei

Iniiere

aminoacil-ARNt-sintetaza + ATP
activarea complexelor aminoacid-ARNt;
fixarea complex metionil-ARNt la
subunitatea mic a ribosomului (40S);
deplasare spre captul 3 al ARNm
codonul iniiator AUG
ataare subunitate mare ribosom (60S)
situsuri funcionale: aminoacil, peptidil i
de ieire
67

Met

Met

Ser

AUG

UCU

GTP/EF
AUG
AUG

UCU
UCU

EF, GDP, Pi

Peptidil
transfer
az

Ser-ARNt

Met

Met

Ser

Ser
Translocaz

AUG

UCU

CGU

3
GTP/EF,
Arg-ARNt

AUG

UCU

ARNt
Met

Met

Ser

Ser

Arg

INIIEREA TRANSLAIEI

Arg

Peptidiltransferaz
5

AUG

UCU

CGU

AUG

UCU

CGU

68
3

Mecanismul translaiei

Elongaie

fixarea n situsul peptidil, a complexului

aminoacid2-ARNt;
Peptidiltransferaza transfer metionin pe
aminoacid2 formare dipeptid ataat la
situsul peptidil;
Translocaza deplasare ribosom activ trei
nucleotide, n direcia 53:

Dipeptid situs aminoacil;

Situs peptidil liber fixare aminoacid3

Repetare ciclu de elongaie

69

Peptidil
transfera

EF, GDP, Pi

Met

Met

ELONGAIE
Ser

Ser
Translocaz

AUG

UCU

CGU
GTP/EF,
Arg-ARNt

AUG

ARNt

Met

Met
Ser

UCU

Ser
Arg

Arg
Peptidiltransferaz

AUG

UCU

CGU

AUG

UCU

CGU

EF, GDP, Pi

MetSerArg.IleThr

aan-2ArgSerMet
ARNm

Ribosom Subunitate 60S

Ile
ncheierea translaiei
Thr
RF/GTP

Ribosom
40S

CUC

ACU

UGA

70

Mecanismul translaiei

ncheiere

situs peptidil codon stop fixare

factor de eliberare ;
desprindere complexul peptidil-ARNt
trecere n citoplasm dezasamblare
eliberare peptid;
Dezasamblare ribosom 40S + 60S
Distrugere ARNm

71

Translocaz
5

AUG

UCU

CGU

NCHEIEREA
TRANSLAIEI
GTP/EF,
Arg-ARNt

AUG

ARNt

Met

Met

Ser

UCU

Ser
Arg

Arg
Peptidiltransferaz

AUG

UCU

CGU

AUG

UCU

CGU

EF, GDP, Pi

MetSerArg.IleThr

aan-2ArgSerMet

ARNm
Ribosom
Subunitate 60S

Ile
ncheierea translaiei
Thr
RF/GTP

Ribosom
40S

CUC

ACU

UGA

72

TRANSMITEREA INFORMAIEI GENETICE

73

U.M.F IAI

TRANSMITEREA INFORMAIEI EREDITARE

Informaia ereditar se transmite n

succesiunea generaiilor de celule i
organisme n dou etape:
replicare semiconservativ =
biosinteza unor noi molecule de
ADN identice cu molecula iniial
dublarea cantitii de ADN;
diviziune celular = distribuia
egal, total i precis a materialului
genetic dublat.

74

U.M.F IAI

Date generale despre replicarea ADN

Sinteza a dou molecule de ADN identice

prin copierea unei molecule de ADN iniiale
(parentale) = re(du)plicare.
Pentru c cele dou catene ale ADN parental
se separ i fiecare molecul sintetizat are o
caten parental i o caten neoformat
replicarea este semiconservativ.

75

U.M.F IAI

Ambele procese:
riguros controlate se desfoar de obicei cu mare
exactitate stabilitatea proceselor ereditare;
Se pot produce ns erori de replicare sau erori de
distribuie BOLI

76

U.M.F IAI

A.

REPLICAREA ADN.
1. Date generale

Mecanismul de copiere i transmitere a

informaiei genetice a fost intuit de Watson
i Crick :
Fiecare caten a ADN servete drept matri
sau tipar pentru formarea unei noi catene:
Dezoxiribonucleotidele activate se aranjeaz
complementar (A-T, G-C), n direcia 53, i
sunt polimerizate, sub aciunea ADN polimerazei.
77

U.M.F IAI

Date generale despre replicarea ADN

Procesul de replicare la eucariote:

foarte complex datorit structurii genomului:

enorm (+ fragmentat n cromozomi)

asociat cu proteine,
compactat n fibre de cromatin

se desfoar n condiii stricte:

n faz S a ciclului celular, naintea diviziunii,

rapid (faza S = 8 ore),
impecabil, cu foarte mare fidelitate deoarece erorile = mutaii.
78

U.M.F IAI

(1). Iniierea replicrii

Replicarea ncepe n mai multe puncte,
bine definite, ale genomului = origini ale
replicrii (ori),
Ele sunt recunoscute de proteinele ce
iniiaz replicarea (complexul pre-RC) care
asigur:
despiralizarea ADN topoizomeraze;
desfacerea catenelor helicaze
furci de replicare;
meninerea separat a catenelor
proteinele SSB (sau RPA)
prevenirea respiralizrii

ori

Helicaze

ori

Proteine
SSB

79

U.M.F IAI

De la origini replicarea progreseaz

n ambele direcii (bidirecional) pe
anumite segmente = repliconi

Replicarea unor repliconi diferii este asincron (eucromatina R

precoce; hetrocromatina R tardiv) i se face ntr-o anumit ordine

80

U.M.F IAI

(2). Elongaia
= formarea replizomului i sinteza unei catene de
ADN n sensul 53, de ctre ADN polimeraz
ADN polimeraza NU
poate ncepe sinteza ci
numai extinde catena de
acid nucleic adugnd
dRnucleotide complementare catenei matri
Debutul repilcrii este
asigurat de primaz
care sintetizeaz o
amors de ARN

amors

81

U.M.F IAI

Deoarece catenele matri sunt

antiparalele, sinteza catenelor
noi (n direcia 53) se va face
diferit pe fiecare caten:

Elongaia

Pe o caten (35, direct sau

precoce) sinteza este continu
i rapid (pe msur ce se
formeaz furca de replicare);
Pe cealalt caten (5 3,
indirect sau ntrziat)
sinteza este discontinu (n
fragmente scurte = piese
Okazaki) i lent;
82

U.M.F IAI

(3). Terminarea replicrii

Replicarea se oprete atunci cnd furcile de replicare (a doi
repliconi vecini) se ntlnesc sau cnd o furc de replicare
ntlnete un semnal de terminare (ter).
Replicarea capetelor ADN (ce formeaz telomerele cromozomilor)
este incomplet (!!!) pe catena indirect:
Eliminarea ultimei amorse las la captul 5 al catenei noi sintetizate o
mic regiune nereplicat amplificarea zonei lacunare la fiecare
ciclu replicare/diviziune dimensiune critic apoptoz

83

U.M.F IAI

B. TRANSMITEREA INFORMAIEI GENETICE

DE LA O CELUL LA CELULE FIICE

n celulele somatice, materialul

genetic dublat n interfaz, se
distribuie n mod egal i total
celulelor fiice, prin MITOZ.
Rezult dou celule noi (fiice),
identice din punct de vedere
genetic, att ntre ele, ct i cu
celula (mam) din care provin.
84

U.M.F IAI

1. CICLUL CELULAR
Procesele prin care o celul
i replic materialul genetic, i
l transfer celulelor fiice se
desfoar ntr-o ordine
progresiv, precis reglat, ce
formeaz ciclul celular.
CC interfaza (faza G1, S,
G2) i mitoza (faza M) vezi
LP.
Evoluia celulelor dup
diviziune:
proliferare: nceperea unui nou
ciclu;
difereniere celular;
stare de repaus proliferativ GO

85

U.M.F IAI

2. MITOZA
Mitoza asigur:
creterea organismului (1014)
renoirea celular
repararea leziunilor.

Mitoza transmiterea cu
mare fidelitate a informaiei
genetice n succesiunea
generaiilor de celule toate
celulele somatice sunt
identice genetic.

(1). Fazele mitozei:

P, PM, M, A, T vezi LP
86

U.M.F IAI

Erorile de aliniere erori de migrare pierdere anafazic

87

U.M.F IAI

(3). Erori de distribuie a materialului genetic n mitoz:

Nedisjuncia cromatidian
ntrzierea anafazic
Clivarea transversal a centromerului
Absena citokinezei

anomalii
cromozomiale
(vezi LP)

Consecine: celulele viabile cu anomalii cromozomiale produc o clon

anormal MOZAIC CROMOZOMIAL
Efectele depind de:
momentul ontogentic n care s-a produs eroarea,
distribuia lor n diferite esuturi.

88

U.M.F IAI

C. TRANSMITEREA INFORMAIEI GENETICE

DE LA PRINI LA DESCENDENI

Dou etape: formarea gameilor + fecundarea lor

1. GAMETOGENEZA
Formarea gameilor prin meioz.
Meioza = dou diviziuni succesive, neseparate de interfaz
(ADN se replic o singur dat), care genereaz 4 celule
haploide (!) i diferite genetic*
Meioza I primar; reducional;
Meioza II secundar; ecuaional

Funcii:
reduce la jumtate (n=23) numrul de cromozomi;
genereaz diversitatea / variabilitatea genetic
89

Meioza primar (vezi LP)

PROFAZA I
Leptoten
Zigoten: sinapsa gen la
gen a cromozomilor
omologi;
Pahiten
Diploten
Diakinez

METAFAZA I

ncruciarea cromozomilor
omologi (CO) schimb
reciproc de fragmente
egale = recombinare
genic omoloag sau
recombinare intracromozomial surs major de
variabilitate
90

U.M.F IAI

ANAFAZA I:
Disjuncia cromozomial +
migrarea (simultan i cu aceeai
vitez) reducerea nr
cromozomilor: 2n n.
Segregarea aleatorie a fiecrei
perechi de omologi asortarea
independent a cromozomilor
(recombinare inter cromozomial)
surs major de variabilitate
(223 combinaii)
TELOFAZA I
91

U.M.F IAI

2. ERORI N DESFURAREA
MEIOZEI

Erori de segregare
Erori de
(distribuie) anafazic
recombinare genic
ale cromozomilor
CO inegal

92

U.M.F IAI

CO INEGAL:
mperechere greit a unor secvene
asemntoare dar neomolage, situate
pe cromosomii omologi (RECOMBINARE
OMOLOAG NEALELIC)
prin CO schimbul inegal de
segmente deleii i duplicaii
genice BOLI GENOMICE.
Boala Charcot-Marie-Tooth
= neuropatie ereditar
motorie i senzorial
(1:2500nn)
Neuropatie ereditar cu
predispoziie la pareze
presionale

93

U.M.F IAI

Erori de segregare (distribuie)

anafazic ale cromozomilor gamei cu
anomalii cromozomiale
Nedisjuncia:
cromozomial (n meioza I)
toi gameii anormali
cromatidian (n meioza II)
jumtate din gamei anormali, cu
disomie uniparental.

ntrzierea anafazic
Nesepararea citelor de
ordinul II gamei diplozi

(diandrie / diginie) zigoi cu

tripoidie (3n)
94

NEDISJUNCIA
ND este frecvent, mai ales n meioza matern 8%
zigoi au anomalii cromozomiale, majoritatea neviabile 0,7-1% nn
Originea matern sau patern a ND se poate stabili cu markeri
ADN polimorfici:
ND este frecvent n ovogenez, mai ales n MI (92% copii cu S.
Down)
Riscul ND crete odat cu creterea vrstei materne (peste 35 de ani)
ND patern este regul n trisomia XYY i 70% n sdr. Turner
Cauzele ND ???
AC C I D E N T
Efectul vrstei materne este cert (ovulele au vrsta femeii) dar NU se
tie de ce
Factorii externi (radiaii, infecii, medicamente, cafea, alcool etc) NU au
un rol n ND
NU s-au identificat factori genetici care s creasc riscul de ND

95

U.M.F IAI

3. PARTICULARITILE GAMETOGENEZEI
LA BRBAT I LA FEMEIE

BRBAT
ncepe la pubertate
Este continu toat viaa
adult.
O spermatogonie 4
spermatozoizi cu X i Y
Proces rapid 64 zile.

Proces intens (70mil S/ml)

Autoreglabil dar sensibil la
factori externi
VP erori de copiere
gamei cu mutaii genice noi
(AD)

FEMEIE
ncepe prenatal.
Este discontinu se oprete
luna VII (capital ovocite limitat)
O ovogonie 1 ovul cu X
Proces lent (ovulele au
vrsta femeii).
Proces redus (1 ovul / ciclu)
Condiionat de: factori hormonali,
ovulaie, fecundare
VM erori de distribuie
gamei cu an.cromozomiale
96

U.M.F IAI

4. FECUNDAREA
Monospermic
Evenimente genetice:
(1) La Zigot:
- se reface numrul diploid (2n=46)
- se stabilete identitatea genetic a organismului
(2) Se determin sexul genetic: XX sau XY
(raportul sexelor la natere este ~ 1:1)

97

U.M.F IAI

FECUNDAREA
ERORI:
(1). Dubla fecundare:
- zigoi: XX

GEMENI DIZIGOI

XY

HIMER

(2) Dispermia : n + n + n triploidie

98