Sunteți pe pagina 1din 25

UNIVERSITATEA VASILE ALECSANDRI

BACU
FACULTATEA DE TIINE
MASTER BIOLOGIE MEDICAL

TEMA: PATOLOGIE MITOCONDRIAL I


BOLILE MITOCONDRIALE
Student:
Adriana Mariana PESCARU (SMADU)

PATOLOGIE MITOCONDRIAL I BOLILE


MITOCONDRIALE
INTRODUCERE

Mitocondriile sunt organite celulare


complexe, denumite uzine energetice ale
celulei datorit coninutului de enzime
oxido-reductoare, capabile s elibereze
o mare cantitate de energie, nmagazinat
n moleculele de ATP (adenozin trifosfat).

Energia eliberat este folosit


n toate procesele metabolice
vitale din organism (contracii
musculare, coducerea
impulsului nervos, etc).
Ea poate fi folosit ca atare,
n sinteza de molecule
organice sau poate fi
transformat n alte forme de
energie: electric, mecanic,
calorimetric sau luminoas).

Mitocondriile au un rol important n


procese celulare cum ar fi:
controlul ciclului celular i al proliferrii;
termogeneza adaptativ;
homeostazia calciului;
rspunsul imun nnscut;
iniierea apoptozei;
sinteza pirimidinelor, porfirinelor;
diverse procese metabolice;
detoxificarea amoniacului i a radicalilor liberi,
etc

CERCETRI ASUPRA MITOCONDRIEI

Una dintre cele mai cunoscute ipoteze privind


apariia Homo Sapiens este cunoscut sub numele
de ipoteza Evei mitocondriale
Prin comparaia diferitelor mostre genetice
prelevate de la etniile africane, asiatice,
australiene si europene, s-a descoperit c ADN-ul
mitocondrial african ocup cele mai ntinse i vechi
ramuri, dnd practic via celorlalte grupuri etnice.
Este posibil ca, n acea vreme, s fi existat multe
alte femei ale aa numitei Eve mitocondriale, dar
liniile lor maternale motenite, au murit.
Acest lucru se ntmpl cnd, o generaie dintr-o
familie, nu poate avea o fiic.

Arborele filogenetic mitocondrial

ADN-ul mitocondrial este folosit n


depistarea unor boli genetice dar i pentru a
da de urma organismelor antice care con in
celule eucariote.
Un numr de boli genetice, incluznd:
diabetul, sindromul Alzheimer, Parkinson,
neuropatia optic ereditar Leder, sunt
asociate cu mutaii ale ADN-ului
mitocondrial.
O specialitate medical relativ nou, este
medicina mitocondriali, care caut s
neleag rolul mutaiilor ADN-ului
mitocondrial n bolile genetice.

Motenirea pe linie matern a


ADN-ului mitocondrial mutant

ntruct, fiecare celul conine sute de mitocondrii i


fiecare mitocondrie are mai multe molecule de ADN,
mutaiile dintr-o singur celul nu au efect fenotipic.
ns, dac n urma diviziunilor celulare, proporia de
molecule de ADN mitocondrial mutante crete, producia
de energie are de suferit, aprnd manifestri clinice.
n funcie de proporia de molecule mutante,
manfestrile pot fi mai grave, progresive i, uneori,
letale.
Atunci cnd se produce o mutaie somatic dobndit n
ADN mitocondrial, va aprea n mitocondrie un amestec
de molecule mutante i normale, numit heteroplasmie
(homoplasmia caracterizeaz prezena exclusiv a unui
singur tip de mitocondrii, normal sau mutant).
Dac, pe tot parcursul vieii unui individ, se acumuleaz
astfel de mutaii, se poate determina o diminuare a
produciei de energie n celule i ar putea constitui una
din explicaiile procesului de mbtrnire.

MEDICINA MITOCONDRIAL

Medicina mitocondrial a luat natere ca urmare a frecven ei,


diversitii clinice i a complexitii disfunciilor mitocondriale
(constituionale sau dobndite).
Atunci cnd, la nivel mitocondrial, producia de energie atinge
pragul critic, sistemul nervos, muchii scheletici dar i celelalte
organe vor intra ntr-un declin funcional deoarece activitatea lor
este dependent de energia rezultat n urma procesului de
fosforilare oxidativ mitocondrial.
Virtual ns, toate organele pot ajunge n stare de incapacitate
funcional provocat de disfuncii mitocondriale i, ca atare, multe
specialiti medicale sunt confruntate cu acest tip de patologie.
Se preconizeaz ca, n civa ani, prin aplicarea noilor tehnologii de
secveniere a exomului i a ntreg genomului uman, cunotin ele
despre mutaiile genelor nucleare n deficineele mitocondriale
primare s cunoasc o expansiune, care va duce la dezvoltarea
unor mijloace terapeutice eficiente.

PATOLOGIE MITOCONDRIAL
Pe lng diversitatea i complexitatea lor, bolile
mitocondriale sunt mult mai frecvente dect se
estimeaz de ctre unii clinicieni, incidena lor depind
cifra de 1:3500 de nou-nscui (valoare comparabil cu
cea a fibrozei chistice n rndul populaiei europene,
considerat una dintre cele mai frecvente boli genetice).
In aceste conditii, apare necesitatea recunoaterii i
diagnosticrii corecte a patologiei mitocondriale, mai
ales c exist o palet foarte larg de simptome
(manifestri multisistemice) i variaii clinice
interindividuale (determinate de heteroplasmie, gene
modulatoare, etc).
Dei exist explorri paraclinice (biochimice,
electromiografice, histopatologice, etc) care pot
documenta o posibil disfuncie mitocondrial, totui,
diagnosticul decisiv este pus n urma analizei moleculare
a ADN-ului mitocondrial.

SIMPTOMATOLOGIE

Semnele de debut ale afeciunilor mitocondriale i pot face sim it


prezena n orice moment al ontogenezei (intervalul cuprins ntre
perioada antenatal i vrsta adult) iar simptomele au manifestri
foarte variate:

oftalmologice;
neuropatii periferice sau afectri ale SNC;
miopatii;
disfuncii hepatice;
acidoz tubular renal;
anomalii cardiace, endocrinologice i/sau metabolice.

Dup apariia semnelor iniiale, la un interval destul de scurt, apar


afectrile neuromusculare.
Pe tot parcursul bolii, semnele prezente la debut persist i se
agraveaz gradual, adugdu-se manifestri patologice ce exprim
suferina i a altor organe.

Elementele principale care sugereaz alterarea


funciilor mitocondriale n etiopatologia unei
afeciuni sunt:
debutul, care este de obicei precoce i cu evoluie
rapid i progresiv;
caracterul necoerent al asocierii semnelor i
simptomelor;
prezena, n tabloul clinic, a unor combinaii de
trsturi atipice, inexplicabile;
afectarea concomitent a cel puin trei organe care nu
au n comun nici originea embriologic i nici funciile
biologice;
modificrile recurente survenite n tabloul clinic cu
ocazia unor evenimente precipitante (infecii,
medicamente, efort).

Efectele bolilor mitocondriale sunt foarte variate,


tocmai pentru c distribuia ADN-ului defectuos
variaz de la un organ la altul.
Aa se face c, mutaiile care la o persoan pot
provoca boli ale ficatului, la alt persoan pot
cauza afeciuni ale creierului.
La aceasta se adaug i gradul de severitate al
defectului, care poate fi mare sau mic.
Dac exist un defect mionor, acesta va produce
doar o intoleran la efort, fr a acauza alte boli
sau dizabiliti serioase.
Ca o regul general, bolile sunt mai grave atunci
cnd mitocondria afectat se afl la nivelul
muchiului sau nervilor, deoarece celulele acestora
sunt cele mai mari consumatoare de energie.

BOLILE MITOCONDRIALE
Senescena este un fenomen fiziologic, progresiv i
ireversibil, asociat cu diminuarea gradual a masei
musculare i, respectiv a forei musculare, cu
compromiterea autonomiei funcionale a activitilor
motorii i reducerea calitii vieii.
Teoria mbtrnirii mitocondriilor are la baz faptul c
ADN-ul mitocondrial este mult mai mic dect ADN-ul
nuclear, este foarte sensibil la atacul radicalilor liberi i,
deoarece este situat ntr-o organit mare productoare
de radicali liberi, doar unele tipuri de deteriorri ale ADNului pot fi reparate.
Studiile asupra implicrii mitocondriilor n senescena
celular au demonstrat c, pe msur ce se nainteaz
n vrst, crete exponenial i degradarea ADN-ului
mitocondrial, care, la rndul lui, poate accelera
mbtrnirea.

Boala Parkinson este o afeciune


degenerativ care survine n urma
distrugerii lente i progresive a neuronilor
dopaminergici n substana neagr, n
special n regiunea ventro-lateral, cu
apariia unor incluziuni intracitoplasmatice,
corpii Lewy.
Cauza apariiei bolii Parkinson rmne
deocamdat necunoscut, dar cercettorii
consider c etiologia acestei afec iuni
implic o asociere ntre factorii de mediu i
cei genetici.

Exist mai multe subtipuri de boal Parkinson:


- PARK1 prima gen descoperit (SNCA), la nivelul creia
se produc mutaii ce determin boala Parkinson, este o gen
ce codific proteina alfa-sinuclein, considerat de mul i
cercettori elementul cheie n etiologia bolii.
- PARK2 are debut juvenil i se poate transmite autozomal
recesiv (la concepie, fiecare copil al unei persoane afectate
are 25% anse s fie afectat, 50% s fie purttor i 25% s
nu fie nici afectat, nici purttor.
- PARK6 form juvenil, transmis autosomal recesiv,
boala Parkinson de tip 6 (PINK1) se caracterizeaz prin
combinaii variabile de rigiditate, bradikinezie i tremor de
repaus, ce o face de cele mai multe ori, imposibil de
difereniat din punct de vedere clinic, de forma idiopatic.
Gena PINK1 codific o serin/treonin kinaz, care se gse te
la nivelul membranei mitocondriale externe, cu rol n
fosforilarea unor proteine mitocondriale aprute ca rspuns
la stres-ul celular. Mutaiile descrise pn n prezent la
nivelul acestei gene, determin apari ia unei proteine
modificate, cu scderea potenialului membranei
mitocondriale n condiii de stres.

Boala Alzheimer apare atunci cnd mutaiile ADN


mitocondrial sunt detectabile n neuronii cortexului cerebral,
unde se nregistreaz i reduceri importante ale activit ii
piruvat-dehidrogenazei mitocondriale i disrup ia proteinei
mitocondriale Drp-1, provocat de oxidul nitric (un radical
liber ce mediaz neurodegenerarea asociat bolii Alzheimer).
Exist trei ipoteze majore privind explicarea mecanismului de
apariie a bolii Alzheimer:
- ipoteza colinergic, potrivit creia exist o tulburare a
sistemului cerebral de neurotransmitere colinergic dat de
diminuarea sintezei neurotransmitorului acetilcolin ca
urmare a reducerii enzimei coli-acetilaz, indispensabil
acestui proces de sintez;
- ipoteza alterrii i acumulrii de protein tau, potrivit
creia, n urma procesului de hiperfosforilare, apar ghemuri
neurofibrilare patologice n interiorul neuronilor, constituite din
agregate de protein tau;
- ipoteza acumulrii de beta-amiloid, potrivit creia, betaamiloidul (n form oligomeric insolubil) este citotoxic i
altereaz homeostazia ionilor de calciu, inducnd astfel,
procesul de apoptoz.

Diabetul zaharat de tip 2 (insulino-independent) este


un sindrom heterogen, caracterizat printr-o tulburare
complex n reglarea metabolismului energetic al
organismului, care afecteaz deopotriv utilizarea
glucidelor, lipidelor i proteinelor, precum i celelalte
metabolisme.
La unii pacieni cu diabet zaharat tip 2, au fost
descoperite mutaii ale ADN-ului mitocondrial n celulele
Langerhans i n fibrele musculare scheletice.
S-a demonstrat c agenii diabetogeni (interleukina beta,
interferonul gamma, factorul de necroz tumoral tip alfa,
streptozotocina) acioneaz asupra mitocondriilor din
celulele beta insulare, stimulnd producerea speciilor
reactive de oxigen sau determinnd achilarea ADN-ului
mitocondrial.
Rupturile induse prin aceste mecanisme n moleculele de
ADN mitocondrial, antreneaz moartea celulelor beta,
urmat de instalarea insuficineei produciei de insulin.

Mecanismul de producere al
diabetului zaharat (tip I i tip II)

Encefalomiopatiile sunt tulburri multisistemice


caracterizate de o scar larg a defectelor mitocondriale
biochimice i genetice i de o transmitere ereditar variabil.
Din aceast categorie de afeciuni, fac parte:
- sindromul de miopatie mitocondrial, encefalopatie i
acidoz lactic nsoite de episoade stroke-like (MELAS),
motenit strict pe linie matern, asociat cu un numr de
mutaii punctiforme n materialul genetic mitocondrial (peste
80% din mutaii se gasesc la nivelul buclei dihidrouridinice a
genei tARN mitocondrial).
Dei fiziopatologia afeciunii nu este cunoscut n mod
complet, totui exist anumite ipoteze care caut s explice
simptomele aprute:
-aminoacilarea sczut la nivel tARN mitocondrial care
duce la scderea sintezei de proteine mitocondriale;
-schimbarea homeostaziei de calciu i alterri ale
metabolisului oxidului nitric.

- boala Leigh (encefalomielopatie necrozant


subacut sau sindromul MILS) motenit pe cale
matern sau mitocondrial, este o condi ie
neurometabolic rar, care afecteaz sistemul
nervos central.
Afectarea fosforilrii oxidative poate fi cauza
mutaiilor ADN-ului mitocondrial sau nuclear.
Celulele vitale ale creierului i ganglionilor bazali
sunt afectate, ducnd la lipsa de energie n celule,
care altereaz sistemul nervos central i poate
inhiba funciile motorii.
Deficiena complexului piruvat dehidrogenazei este
asociat metabolismului mitocondrial anormal.

- neuropatia optic ereditar Leber (amauroz congenital


Leber sau sindromul LHON) boal genetic ce duce la
pierderea vederii, asociat cu trei tipuri de mutaii ale genelor
mitocondriale ND1, ND4 si ND6.
Mutaiile implic rearanjarea bazelor azotate i afecteaz n
principal complexul I de gene, care sunt responsabile de
codificarea lanului respirator mitocondrial.
Genele care determin neuropatia optica Leber conin ADN
mitocondrial i codific instruciuni pentru sinteza proteinelor
implicate n funcionarea mitocondriilor.
Aceste proteine sunt parte a unui complex enzimatic extins,
intramitocondrial, care ajut la convertirea oxigenului i a
zaharurilor simple n energie utilizabil la nivel celular. Mutaiile
oricreia dintre gene determin anomalii ale procesului.
Afeciunea se transmite mitocondrial, adic are transmitere
matern (numai mama transmite boala ctre urma), astfel
nct poate s apar n fiecare generaie din famila respectiv
i poate afecta att personele de sex feminin, ct i persoanele
de sex masculin, ns brbaii afectai nu transmit mai departe
boala, ci doar femeile.

Exist un consens general asupra gradului de implicare a


genomului mitocondrial n iniierea i promovarea cancerului.
S-a descoperit c, majoritatea tumorilor maligne prezint
mutaii de ADN mitocondrial i fiecare tip de cancer se pare c
ar conine un model caracteristic al alterrilor ADN mitocondrial.
n urma fosforilrii oxidative de la nivelul mitocondriilor, se
produce o scdere a produciei de ATP.
Pentru realizarea energiei necesare proliferrii celulare, are loc
o reprogramare a metabolismului energetic (caracteristic
distinctiv a celulelor maligne) prin creterea glicolizei aerobe n
citosol.
Disfuncia mitocondrial produce, de asemenea, creterea
produciei radicalilor liberi de oxigen, care sporesc rata
mutaiilor i deregleaz cile de semnalizare intracelular,
importante n procesele de cretere i difereniere celular.

BIBLIOGRAFIE

Prof. dr. Mircea Covic, Medicin genomic, 2012


Prof. dr. Bjenaru Ovidiu, Actualiti n diagnosticul i tratamentul bolii
Parkinson, 2010
Prof. C. Ionescu Trgovite, prof. dr. R. Lichiardopol, Diabetul zaharat tip 2
Ghid terapeutic pentru medicul de familie, 2006
Clay AS, Behnia M, Brown KK. Mitochondrial disease: a pulmonary and
critical-care medicine perspective. Chest. 2001 Aug;120:634-48)
Covic M, tefnescu D, Sandovici I. Genetica medical. Ed. 2. Editura
Polirom. Iai, 2011
Koopman WJ, Willems PH, Smeitink JA. Monogenic mitochondrial disorders.
N Engl J Med. 2012 Mar 22;366:1132-41
https://www.synevo.ro
http://www.romedic.ro
http://www.viata-medicala.ro
https://en.wikipedia.org
http://www.endocrinologie.ru
http://www.farmamed.ro
http://www.aepmi.org
http://www.slideshare.net
http://www.medicalstudent.ro