Hepatocarcinoma Actual

Diagnstico y
tratamiento del
Cncer De Hgado
Dra. Carmen Guilln Ponce
Jefa de Seccin de Oncologa Mdica
Hospital Universitario Ramn y
Cajal. Madrid
NDICE
Epidemiologa, factores de riesgo y prevencin.
Diagnstico
Estadificacin
Tratamiento:
Estadio precoz:
Ciruga y recurrencia tras la reseccin
Trasplante heptico
Radiofrecuencia
Estadio intermedio:
Quimioembolizacin transarterial (TACE)
No candidatos o progresin a TACE
Estadio avanzado
Manejo de efectos adversos de sorafenib
Epidemiologa, factores de riesgo,

y prevencin del hepatocarcinoma
(HCC)
Incidencia de hepatocarcinoma (HCC):

sexto cncer ms frecuente en el mundo1
Lung
1,549,121
Breast
1,301,867
Colon/rectal
1,167,020
Stomach
1,066,543
Prostate
782,647
Liver
711,128
Cervix
559,094
Esophagus
529,283
Leukemia
330,963
Bladder
314,256
Ovary
230,555
Uterus
226,787
Oral Cavity
200,774
Non-Hodgkin's Lymphoma
196,298
0
200,000
400,000
600,000
800,000
1,000,000 1,200,000 1,400,000 1,600,000 1,800,000
HCC es el cncer primario ms frecuente en el hgado en adultos 2

1. Garcia M, et al. American Cancer Society, 2007. Available from:
http://www.cancer.org/acs/groups/content/@nho/documents/document/globalfactsandfigures2007rev2p.pdf.
Accessed January 2011.
2. Perz JF, et al. J Hepatol. 2006;45:529-38.
Age-standardized incidence
per 100,000
Incidencia global
HCC = carcinoma
hepatocelular
Ferlay J, et al. Int J Cancer. 2010;127:28
Incidencia de HCC
La incidencia de HCC est aumentando1
Year
19831985
19951996
19761979
19921995
1975
2004
19751977
19961998
19661968
2004
Australia
(men)2
Cncer primario de hgado.
France
(men)*3
1. El-Serag HB, et al. Gastroenterology. 2007;132:2557-76.

2. Law MG, et al. Med J Aus. 2000;173:403-5.
3. Benhamiche A-M, et al. J Hepatol. 1998;29:802-6.
UK4
US5
Japan6,7
4. http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/liver/incidence/?a=5441.
Accessed November 2010. 5. El-Serag HB, et al. Ann Intern Med. 2003;139:817-23.
6. http://www.mc.pref.osaka.jp/ocr_e/ocr/index.html#incidence.
Accessed November 2010.
7. Okuda K et al. Cancer Research 1987;47:4967-72.
Cncer de hgado: mortalidad

1,000,000
951,023
Mortality
800,000
600,000
478,275
464,435
400,000
320,595
200,000
0
Lung and
bronchus
Liver
Stomach
Colon and
rectum
El cncer de hgado es la segunda causa de muerte por cncer

Available from: http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp. Accessed November 2010.
Factores de riesgo de HCC en el mundo,

segn regin geogrfica
Factores de riesgo asociados a desarrollo de HCC
20%
Hepatitis C
5070%
70%
70%
Hepatitis B
1020%
Asia/Africa*
Europe/N America
Japan
All
Extra % of cases
shown in some
studies
1020%
Alcohol
Other
*Excluding Japan
1020%
10%
Llovet JM, et al. Lancet. 2003;362:1907-17.
Hepatitis B: Riesgo de HCC segn el

gradiente biolgico de los niveles de ADN del
virus de hepatitis B (VHB) en suero
Cumulative incidence of HCC, %
Entire cohort (N = 3,653)

14
12
10
Baseline HBV DNA level, copies/mL

1 Million
100,000999,999
10,00099,999
3009,999
< 300
8
6
4
2
0
0
5
6
7
8
Year of follow-up
10
11
12
13
Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.
Riesgo de HCC en infeccin crnica por

VHB
En estudios prospectivos:
La incidencia de HCC fue de 1158/100.000 en portadores de VHB (n =
3.454) vs 5/100.000 en individuos no infectados en Taiwan (n =
19.253; riesgo relativo = 223) 1
Riesgo relativo de muerte por HCC fue de 30,350,25 en japoneses
portadores de VHB (n = 639) comparado con individuos no infectados
(n = 30.356) 2
La incidencia anual de HCC fue de aproximadamente 0,5% en los
portadores de VHB 1,2
The American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)
recomienda: 3
Seguimiento a hombres y mujeres asiticos para HCC a la edad de
40 y 50 aos, respectivamente.
1. Beasley RP, et al. Lancet. 1981;2:1129-33.
Todos los portadores de VHB, independientemente

de la 1988;8:1642-6.
edad y
2. Sakuma K, et al. Hepatology.
3. Bruix J, Sherman M. Available from:
raza, que se sigan para HCC.
http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/
Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf. Last accessed November 2010.
Hepatitis C: El virus de la hepatitis C

(VHC) es un factor de riesgo de HCC
Prevalencia de niveles sricos de anti-VHC en pacientes con HCC 1
HCC se asocia fuertemente con VHC en Egipto, Italia, Japn y
Espaa, y menos en China, India, Taiwan, Tailandia y algunas zonas
de EE.UU.
Estudios prospectivos de cohortes de pacientes infectados de VHC 2
En pacientes con cirrosis compensada por VHC se estima que el
riesgo anual de HCC es de un 3,36%
Existe necesidad de incrementar la vigilancia de los pacientes por el
riesgo de HCC.
Se reduce el riesgo de HCC tras el tratamiento del VHC 3
1. Mitra AK. Epidemiol Rev. 1999;21:180-7.

2. Alazawi W, et al. Alim Pharm Ther. 2010;32:344-55.
3. Yoshida H, et al. Ann Intern Med 1999;131:174-81.
4. Koike K. Clin Gastro and Hep. 2005;3:S132-5.
Revisin sistemtica: resultados de cirrosis

compensada por infeccin crnica por VHC
Sangiovanni
et al.
Benvegnu
et al.
Hu and
Tong
Serfaty
et al.
Fattovich
et al.
Toshikuni
et al.
Degos
et al.
Bruno
et al.
Weighted
mean
3.69
2.74
4.37
5.59
3.78
5.36
3.52
3.91
4.58
Liver failure
0.74
0.63
2.78
1.47
1.97
1.83
1.16
Varices
0.30
0.08
0.36
0.22
HCC
1.62
1.73
1.39
2.65
1.84
2.07
2.70
Non liver
0.98
0.55
0.20
0.29
1.84
0.73
0.70
4.04
4.76
7.65
7.79
11.70
3.24
2.49
5.60
Study
Death/
transplantation (%)
Complications (%)
0.29
2.54
2.77
6.37
2.33
3.36
HCC
3.34
2.69
1.79
Ascites
2.46
2.33
1.98
3.90
2.69
Variceal bleed
0.64
0.62
0.99
0.24
0.58
Porto-systemic
Tasas anuales, derivadas
de cada
estudio.
0.10 de datos
0.26
0.79
1.10
0.45
encephal.
Estos datos reflejan la necesidad de incrementar la vigilancia en pacientes con infeccin crnica por
VHC por el riesgo de HCC
Jaundice
1.77
1.79
1.48
Alazawi W,0.85
et al. Alim Pharm Ther. 2010;32:344-
Alcohol: Meta-anlisis del riesgo de HCC

segn el consumo de alcohol
Cancer site
Number
of cancer
cases
RR (and 95% CI) for selected doses of alcohol intake

25 g/day
50 g/day
100 g/day
Oral cavity and

pharynx
4507
1.86 (1.761.96)
3.11 (2.853.39)
6.45 (5.767.24)
Esophagus
3233
1.36 (1.361.42)
1.93 (1.852.00)
3.59 (3.343.87)
Larynx
3789
1.43 (1.381.48)
2.02 (1.892.16)
3.86 (3.424.35)
Colon
5360
1.05 (1.011.09)
1.10 (1.031.18)
1.21 (1.051.39)
Rectum
1420
1.09 (1.081.12)
1.19 (1.141.24)
1.42 (1.301.55)
Liver
1321
1.19 (1.121.27)
1.40 (1.251.56)
1.81 (1.502.19)
32,175
1.25 (1.201.29)
1.55 (1.441.67)
2.41 (2.072.80)
Breast
CI = intervalo de
confianza
Corrao G, et al. Prev Med. 2004;38:613-9.
Obesidad y diabetes
Varios estudios poblacionales en Europa, EE.UU., y Taiwan
mostraron que la obesidad se asociaba con un incremento de la
incidencia de HCC 16
Un meta-anlisis de estudios casos-controles y cohortes mostr
que la Diabetes se asociaba a mayor riesgo de HCC 7
Hay un efecto modificador del riesgo de HCC en pacientes con

hepatitis B/C que tienen obesidad y diabetes 8
Un estudio en Taiwan mostr un incremento de > 100 veces del riesgo de
en portadores de VHB y VHC en pacientes con obesidad y diabetes8
1. Wolk A, et al. Cancer Causes Control. 2001;12:13-21.

2. Rapp K, et al. Br J Cancer. 2005;93:1062-7. 3. Calle EE, et al. N Engl J Med. 2003;348:1625-38.
4. Samanic C, et al. Cancer Causes Control. 2004;15:35-43. 5. Nair S, et al. Hepatology. 2002;36:150-5.
6. Lai MS, et al. Hepatology. 2006;43:1295-302. 7. El-Serag HB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:369-80.
8. Chen CL, et al. Gastroenterology. 2008;135:111-21.
Factores de riesgo de
hepatocarcinoma
Cirrosis por hepatitis B1

Cirrosis por hepatitis C1
Hepatitis crnica B1
Hepatitis crnica C1
Cirrosis heptica (otras causas
distintas a VHB y VHC)1
Edad avanzada1
Sexo masculino1
Diabetes mellitus1
Alto ndice de masa corporal1
Elevacin de GOT o GPT1
Recuento plaquetario bajo1
Consumo de alcohol elevado1

Alta carga viral (portador
VHB)1
Elevacin de AFP2
Presencia de ndulos de
regeneracin2
Presencia de clulas
displsicas en la biopsia2
Regeneracin irregular2
1. Kudo M, et al. Dig Dis.
Incidencia acumulada a los 5 aos de

HCC en pacientes con cirrosis
Etiologa de cirrosis
Incidencia
acumulada a 5
aos de HCC
Hepatitis por virus C

Japn
30%
Europa y EE.UU.
17%
Hepatitis por virus B

Taiwan y Singapur
15%
Europa
10%
Hematocromatosis hereditaria
21%
Cirrosis alcohlica
8%
Cirrosis biliar primaria
4%
Fattovich G, et al. Gastroenterology. 2004;127:S35-50.
Medidas para la prevencin del HCC

Prevencin primaria
Intervencin en individuos
relativamente sanos para evitar el
desarrollo de cncer y disminuir su
riesgo de padecer cncer
Prevencin
secundaria
Intervencin en pacientes para la

deteccin precoz antes de que
aparezcan sntomas de un cncer
subclnico (screening/seguimiento)
Prevencin terciaria
Control sintomtico, y otras

medidas de rehabilitacin y
tratamiento de los pacientes con
cncer
Lippman S, Levin B. J Clin Oncol. 2004;22:3848-51.
Manejo del VHB para prevenir la

recurrencia de HCC: lamivudina
Estudios pequeos han demostrado beneficios del tratamiento
antiviral para prevenir la recurrencia de HCC tras un tratamiento
inicial.
Nucleoside analog group n = 30
LamivudineTreated
group n =(14)
14
Control group n = 20
Untreated
Control group
n = 10 (10)
Koda M, et al. Intern Med. 2009;48:11-7.

Kubo S, et al. Hepatol Res. 2007;37:94-100.
CONCLUSIONES: Epidemiologa,
factores de riesgo y prevencin del
hepatocarcinoma
HCC es el sexto cncer ms frecuente y el tercero como
causa de muerte por cncer
Las infecciones por VHB y VHC y otras causas de cirrosis se
asocian de manera muy estrecha con incremento del riesgo
de desarrollar un HCC
La obesidad, el sndrome metablico, diabetes y alcohol
tambin se asocian a riesgo de HCC
En pacientes con cirrosis por VHB y VHC, el tratamiento de
los virus reduce el riesgo de HCC e incrementa la
supervivencia de los pacientes
Diagnstico del
hepatocarcinoma
Patognesis multifactorial del HCC1

4
Hepatitis crnica/persistente
Fibrosis
Hgado
normal
VHB
VHC
Alcohol
Enfemedades
Metablicas:
- Esteatohepatitis
- Hemocromatosis
Muerte celular
Hepatitis
Cirrosis
HCC
Regeneracin
Incremento del riesgo
1. Adapted from Rivenbark AG, Coleman WB.

Clin Cancer Res. 2007;13:2309-12.
2. Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet. 2002;31:339-46.
3. Wang XW, et al. Toxicology. 2002;181-182:43-7.
4. Koike K. Hepatol Res. 2005;33:145-50.
Progresin histopatolgica y
caractersticas moleculares del HCC
Enfermedad heptica crnica
Cirrosis heptica
Secuestro de la
VHB
Dao
VHC
Alcohol
Aflatoxina B1
Proliferacin
de hepatocitos
Necrosis
Activacin
Proliferacin
Stellate cell
Fibrosis extensa
(colgeno)
Ndulos hepticos
anormales
Marcada
Inestabilidad
genmica
Bien diferenciado
Moderadamente diferenciado
Carcinoma
Pobremente diferenciado
hepatocelular
Prdida de p53,
otros
Prdida de
NORE1A, Rb, p16,
p21
Inestabilidad
Genmica moderada
Ndulos displsicos
Ndulos
hiperplsicos
Farazi PA, DePinho RA. Nat Rev Cancer. 2006;6:674-87.
Criterios diagnsticos de HCC de la EASL

Pacientes cirrticos (ECO + AFP/6
meses)
Sin ndulos
Ndulo heptico
1 cm
< 1 cm
2 cm
> 2 cm
ECO/3 meses
Incremento AFP
AFP normal
TAC helicoidal
Puncin/biopsia
AFP 400 ng/mL

TAC/RM/angiografa
HCC
AFP = alpha fetoprotein; FNAB = fine needle aspiration biopsy;
US = ultrasonography.
*Available for curative treatment if diagnosed with HCC.
**AFP levels to be defined.
No HCC
Seguimiento (ECO + AFP/6 meses)
Bruix J, et al. J Hepatol. 2001;35:421-30.
Criterios de diagnstico no-invasivo de

HCC de la EASL
Criterios diagnsticos de HCC
Criterios citohistolgicos
Criterios no invasivos (restringidos para pacientes cirrticos):
Criterios radiolgicos: dos tcnicas de imagen coincidentes
(ECO, TAC helicoidal, RM, angiografa)
Lesin focal > 2 cm con hipervascularizacin arterial
Criterios combinados: una tcnica de imagen combinada con

elevacin de AFP
Lesin focal heptica > 2 cm con hipervascularizacin arterial
Niveles de AFP > 400 ng/mL
Bruix J, et al. J Hepatol. 2001;35:421-30.
Guas AASLD: algoritmo diagnstico para

ndulos pequeos encontrados en el
seguimiento
HCC
>1
cm
<1
cm
4-phase MDCT/dynamic
contrast-enhanced MRI
Repeat US at 3
months
Growing/changing
character
Investigate
according to size
Arterial hypervascularity
AND
venous or delayed phase
washout
Stable
Yes
Other contrast-enhanced
study
(CT or MRI)
No
HCC
Arterial hypervascularity
AND
venous or delayed phase
washout
Biopsy
Updated guidelines do not include CEUS due to

low specificity
Guidelines apply to patients with cirrhosis or
hepatitis B virus infection without fully developed cirrhosis
Yes
No
Available from: Bruix J, Sherman M. http://www.aasld.org/practiceguidelines/

Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf. L ast accessed November 2010.
CONCLUSIONES: Diagnstico de
HCC
Las causas de HCC son mltiples y originan dao
heptico
El diagnstico precoz y la posibilidad de un
tratamiento definitivo es clave para obtener una
supervivencia prolongada
Las guas EASL y AASLD establecen criterios
diagnsticos de HCC que incluyen:
TAC helicoidal, ECO, RM, and angiografa para el diagnstico
radiolgico (EASL)
Ndulos > 1 cm se deberan evaluar con TAC 4-fases o RM
con contraste (AASLD)
Estadificacin del
hepatocarcinoma
Estadificacin del HCC

La estadificacin se utiliza para determinar el pronstico y guiar el
tratamiento1
La estadificacin del HCC es difcil porque: 1
La mayora de los pacientes con HCC tienen una enfermedad heptica
subyacente
Los indicadores pronsticos no estn claramente definidos
Los indicadores pronsticos varan durante el curso de la enfermedad
Las guas recomiendan que los sistemas de estadificacin del HCC

consideren2
Estadio tumoral
Funcin heptica
Estado de salud
Se han desarrollado mltiples sistemas de estadificacin
1. Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-35.

2. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.
Importancia de la estadificacin tumoral del

HCC
Decisiones de tratamiento
El pronstico de los tumores slidos se relaciona generalmente con el
estadio tumoral a la presentacin1
En pacientes con HCC, la prediccin del pronstico es compleja1
La funcin heptica subyacente afecta al pronstico
El estadio tumoral gua las decisiones clnicas del tratamiento1

La estadificacin es muy importante para elegir bien el tratamiento2
Actualmente, no hay un consenso mundial para el uso de un sistema
comn de estadificacin de HCC1
Diseo de estudios
La estadificacin es esencial para comparar los diferentes grupos
teraputicos y estudios1
La mayora de los estudios de tratamiento de HCC eligen el sistema de
estadificacin de Barcelona (BCLC staging system)1
1. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010. Available from: http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/
Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf.
Last accessed November 2010.
BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer.
2. Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8.
Variables incluidas en los diferentes sistemas

de estadificacin de HCC
Tamao tumoral
Nmero de lesiones
Invasin vascular
Afectacin ganglionar
Metstasis a distancia
Cirrosis
ChildPugh
Variables de laboratorio
Otras (trombosis portal, AFP, ascitis, etc)

Kudo M, et al. J Gastroenterol. 2003;38:207-15.
Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8.
Dohmen K. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:1227-32.
Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.
Clasificacin ChildPugh
Puntos
Encefalopata (grado)
Ascitis
Albmina (g/dL)
Prolongacin del tiempo de
protrombina (s)
Bilirrubina (mg/dL)
Para cirrosis biliar primaria
1
No
No
> 3.5
2
12
Ligera
2.83.5
3
34
Moderada
< 2.8
14
46
>6
12
14
23
410
>3
> 10
Clase A = 56 puntos; clase B = 79 puntos; clase C = 1015 puntos.
Pugh RN, et al. Br J Surg. 1973;60:646-9.
Estadificacin de HCC es
multifactorial
Paciente
Factores que afectan a la
estadificacin1,2
ECOG
PS
Estadio tumoral
Funcin heptica
Estado de salud
BCLC3
CLIP = Cancer Liver Italian Program; CUPI = Chinese

University Prognostic Index; ECOG PS = Eastern
Cooperative Oncology Group Performance Status;
GRETCH = Groupe d'Etude et de Traitement du
Carcinome Hpatocellulaire; JIS = Japan Integrated
Staging; TNM = tumor-node-metastasis.
Child
Pugh
Hgado
GRETCH4
Okuda5
CUPI6
CLIP7
JIS8
TNM
Tumor
1. Marrero JA, Pelletier S. Clin Liver Dis. 2006;10:339-51.

2. Bruix J, et al. J Hepatol. 2001;35:421-30. 3. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 1999;19:329-38. 4. Chevret S, et al. J Hepatol. 1999;31:133-41.
5. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet. 1999;353:1253-7. 6. Leung TW, et al. Cancer. 2002;94:1760-9. 7. CLIP. Hepatology. 1998;28:751-5.
8. Liver Cancer Study Group of Japan. General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer. 4th ed. Tokyo: Kanehara; 2000.
Estrategia de tratamiento segn el la estadificacin

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)
HCC
Estadio AC
PS 02, ChildPugh AB
Estadio 0
PS 0, ChildPugh A
Estadio muy precoz (0)
1 HCC < 2 cm
Carcinoma in situ
Estadio precoz (A)

1 HCC o 3 ndulos
< 3 cm, PS 0
1 HCC
Reseccin
Estadio intermedio (B) Estadio avanzado (C) Estadio final(D)

Multinodular,
Invasin portal,
PS 0
N1, M1, PS 12
3 ndulos 3 cm
Presin portal/
bilirrubina
Crecimiento
Normal
Estadio D
PS > 2, ChildPugh C
Enfermedades
asociadas
No
Trasplante heptico
Tratamientos curativos (30%)

Supervivencia a 5 aos 4070%
PS = performance status (estado general) ;
RFA = ablacin con radiofrecuencia;
TACE = quimioembolizacin transarterial.
S
RFA
TACE
Sorafenib
Tratamientos paliativos (50%)

Mediana de supervivenc ia1120 meses
Tratamiento
sintomtico (20%)
Superv < 3 meses
Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010. Available from:

http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20
Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf. Last accessed November 2010.
Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:698-711.
El sistema BCLC: validacin externa en varias poblaciones

y comparado con otros sistemas de estadificacin 1
Capacidad pronstica de los sistemas de estadificacin del HCC en un grupo quirrgico (n = 400)
Staging systems
Okuda
I
II
III
CLIP
0
1
2
3
UNOS-TNM
I
II
III
IV
JIS7
0
1
2
3
BCLC
A
B
C
Patients (%)
3-year survival (%)
Log-rank test (p value)
57
43
70
66
NS
33
28
66
63
NS
32
71
86
20
41
19
20
74
74
57
62
NS
11
33
36
20
64
64
68
73
NS
57
31
12
81
56
44
0.03
El sistema de estadificacin BCLC mostr la mejor interpretacin de la distribucin de la

D
supervivencia en
pacientes con HCC
quirrigico 2
NS = no significativo.
1. Marrero JA. J Hepatol. 2006;44;630-2. 2. Vitale A, et al. Transplant Proc. 2009;41:1260-3.
AASLD guidelines
HCC
Stage 0
PST 0, ChildPugh A
Stage AC
Stage D
Recomendacin
PST
02, ChildPugh AB
PST > 2, ChildPugh C
Para evaluar el pronstico de los
pacientes con HCC, se recomienda un
Very early stage (0)
Early stage (A)
Intermediate stage (B)
Advanced stage (C) End stage (D)
sistema de estadificacin
que considere
1 HCC < 2 cm
1 HCC or 3 nodules
Multinodular,
Portal invasion,
el
estadio
tumoral,
la
funcin
heptica,
Carcinoma in situ
< 3 cm, PST 0
PST 0
N1, M1, PST 12
y el estado fsico del paciente
El impacto del tratamiento se debera
1 HCC
3 nodules 3 cm
considerar para estimar la expectativa
de vida
Portal pressure/
bilirubin
Actualmente, el sistema BCLC es el
Increased
Associated
diseases
nico
que cumple estos requisitos
Normal
Resection
No
Liver transplantation
Curative treatments (30%)
5-year survival (4070%)
Yes
RFA
TACE
Sorafenib
Palliative treatments (50%)

Median survival 1120 months
Symptomatic
treatment (20%)
Survival < 3 months

CONCLUSIONES: Estadificacin del HCC
La estadificacin es complicada en los pacientes con HCC porque tienen enfermedad

heptica subyacente1
Los factores que intervienen en el estadiaje son: estadio tumoral, funcin heptica,
estado de salud, y eficacia del tratamiento2
Hay varios sistemas de estadificacin pronstica de HCC: TNM, Okuda, JIS, CLIP,
and BCLC2
Cada sistema de estadificacin tiene ventajas y desventajas25
Complejidad
Pases donde se han validado
Estratificacin de los pacientes
Seguridad en el pronstico
No hay un consenso mundial para utilizar un nico sistema de estadificacin en HCC.
El sistema BCLC es el estndar en nuestro entorno, porque se ha validado

externamente y rene las caractersticas requeridas por las guas EASL y AASLD.
1. Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-35.
2. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.
3. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010. Available from: http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/
Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf. Last accessed November 2010.
4. Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8.
5. Kudo M, et al. J Gastroenterol. 2003;38:207-15.
Tratamiento del
hepatocarcinoma
Estadio precoz: ciruga, recurrencia

tras reseccin, investigaciones para el
tratamiento tras la reseccin

HCC
Estadio AC
PS 02, ChildPugh AB
Estadio 0
PS 0, ChildPugh A
1 HCC < 2 cm
Carcinoma in situ
Estadio precoz (A)

1 HCC o 3 ndulos
< 3 cm, PS 0
1 HCC
Reseccin

Multinodular,
Invasin portal,
PS 0
N1, M1, PS 12
3 ndulos 3 cm
Presin portal/
bilirrubina
Crecimiento
Normal
Estadio D
PS > 2, ChildPugh C
Enfermedades
asociadas
No
Trasplante heptico

S
RFA
TACE
Sorafenib

Tratamiento
sintomtico (20%)
Superv < 3 meses

Ciruga del HCC

Tratamiento de eleccin para HCC precoz en pacientes no cirrticos
5% de los casos en pases occidentales
40% de los casos en asiticos
Pacientes no cirrticos toleran la reseccin con baja morbilidad

Pacientes cirrticos con HCC
Seleccin cuidadosa para reducir el riesgo de fallo heptico
Hepatectoma derecha: alto riesgo de descompensacin
Hepatectoma izquierda: menor riesgo de descompensacin
Refinamiento de las tcnicas quirrgicas en los ltimos aos

Ecografa intra-operatoria permite realizar resecciones anatmicas
Resecciones anatmicas pueden incluir lesiones satlites
Resecciones ms limitadas sin mrgenes alrededor
Adapted from Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2011;53:1020-2
Guas AASL: indicaciones de ciruga

de HCC
Reseccin quirrgica:
Pacientes con lesin nica, sin cirrosis; o pacientes con cirrosis y
buena funcin heptica, bilirrubina normal, y gradiente de
presin de la vena heptica > 10 mmHg
No se recomienda tratamiento adyuvante pre- o post-reseccin
quirrgica
Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2011;53:1020-2.
Surpervivencia tras la ciruga de

HCC
ciruga
Supervivencia a 5 aos :
74% para los pacientes con ausencia
de hipertensin portal o gradiente de
la vena heptica < 10 mmHg (n = 35)
50% para los pacientes con
hipertensin portal significativa y
bilirrubina < 1 mg/dL (n = 15)
100
74%
Surpervivencia (%)
Pacientes con HCC precoz (n =

77), ChildPugh A, tamao tumoral
33 18 mm seleccionados para
80
60
50%
40
25%
20
0
0
12
24
36
48
60
72
84
Meses
25% para los pacientes con

y bilirrubina
1
Lahipertensin
seleccin portal
adecuada
de los
pacientes
para ciruga mejora los
mg/dL (n = 15)
resultados pronsticos
Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;30:1434-40.
Recurrencia tras la reseccin de HCC

Predictores de recurrencia de HCC
Recurrencia
Autor
3 aos
5 aos
Belghiti, 1991
47
81%
100%
Ikeda, 1993
83
71%
Multinodular
Grado de diferenciacin
Ausencia de hepatitis C
Invasin vascular
Aneuploida del AND
Abuso de Alcohol
Okada, 1994
Kumada, 1997
Llovet, 1999
98
57
77
71%
64%
54%
Variables (predictores de recurrencia)
Tamao tumoral
AFP
76%
AFP
Multinodular
Tamao tumoral
70%
Grado de diferenciacin
Multinodular
Lesiones satlites
Belghiti J, et al. Ann Surg. 1991;214:114-7. Ikeda K, et al. Cancer. 1993;71:19-25.

Okada S, et al. Gastroenterol. 1994;106:1618-24. Kumada T, et al. Hepatology.
1997;25:87-92. Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;30:1434-40.
Recurrencia tras la ciruga de HCC

Cohorte retrospectiva de 249
pacientes con HCC (157 con

cirrosis) sometidos a
hepatectoma
Mediana de seguimiento de 854
das
Tasa de recurrencia :
30.1% al ao
51.6% a los 2 aos
62.3% a los 3 aos
68.9% a los 4 aos
79.0% a los 5 aos
Se observaron recurrencias
tempranas y tardas
Imamura H, et al. J Hepatol. 2003;38:200-7.
Estrategias de prevencin de
recurrencias estn en investigacin:
tratamientos adyuvantes
Recurrence of
HCC postresection
True recurrence:
Intra-hepatic metastasis
undetected at time of
resection
Occurs 2 years postresection
Predicted by vascular
invasion, poor histological
differentiation, Treatment
and satellites
Adoptive immunotherapy
Internal radiation
Chemoembolization
Chemotherapy
Molecular targeted
therapies
6070%
3040%
De novo HCC:
Occurs late (> 2 years postresection)
Chemoprevention
Atypical retinoids
Interferon
Molecular targeted therapies
Se necesitan ensayos clnicos para evaluar el tratamiento adyuvante

Llovet JM, Bruix J. J Hepatol. 2008;48:S20-37.
Conclusiones: Ciruga de los estadios

precoces de HCC
La reseccin quirrgica es el tratamiento de eleccin para los
pacientes con HCC precoz sobre hgado no cirrtico 1
La reseccin quirrgica est indicada si 1
Lesin nica
Ausencia de cirrosis; o pacientes con cirrosis con funcin heptica bien
preservada, bilirrubina normal, y gradiente de presin de la vena heptica >
10 mmHg
La recurrencia de HCC tras la ciruga se asocia a invasin

microvascular y tumores pobremente diferenciados o multinodulares 2
Las guas recomiendan que se realicen ensayos clnicos sobre el
tratamiento adyuvante tras la ciruga 3
1. Adapted from Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2011;53:1020-2.

2. Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;30:1434-40.
3. Llovet JM ,Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-37.
Trasplante heptico para

estadios precoces de HCC

HCC
Estadio AC
PS 02, ChildPugh AB
Estadio 0
PS 0, ChildPugh A
1 HCC < 2 cm
Carcinoma in situ
Estadio precoz (A)

1 HCC o 3 ndulos
< 3 cm, PS 0
1 HCC
Reseccin

Multinodular,
Invasin portal,
PS 0
N1, M1, PS 12
3 ndulos 3 cm
Presin portal/
bilirrubina
Crecimiento
Normal
Estadio D
PS > 2, ChildPugh C
Enfermedades
asociadas
No
Trasplante heptico

S
RFA
TACE
Sorafenib

Tratamiento
sintomtico (20%)
Superv < 3 meses

Guas AASLD
Indicaciones de trasplante
Trasplante
Pacientes con HCC que cumplen los criterios de Miln: tumor
nico de 5 cm o un mximo de 3 lesiones tumorales de hasta 3
cm
El trasplante de donante vivo se pued ofrecer si el tiempo de
espera es largo y el riesgo de progresin tumoral es alto
Tratamiento pre-operatorio se puede considerar si el tiempo de
espera excede los 6 meses
Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked

%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf. Last accessed February 2011.
Trasplante heptico: supervivencia a 5

aos en 1556 pacientes con HCC
Nmero de lesiones
Contour plot de supervivencia a 5 aos segn el tamao y el nmero de tumores
Tamao del tumor en mm

*1.112 pacientes excedan los criterios de Miln.
Mazzaferro V, et al. Lancet Oncology. 2009;10:35-43.
Resultados del trasplante heptico por

HCC
Cuatro factores afectan a la supervivencia de los pacientes:
Tamao tumoral > 5 cm (p = 0.0221)
Invasin vascular (p = 0.0005)
Ganglios positivos (p = 0.0014)
Grado histolgico (p = 0.0001)
Slo el grado histolgico tumoral impact negativamente en la

supervivencia global de los pacientes (p = 0.0009)
Grado tumoral histololgico (p = 0.0134) y tamao tumoral > 5 cm (p
= 0.0133) se asocian a supervivencia libre de recurrencia en
pacientes con tumores incidentales
El tamao tumoral > 5 cm, la presencia de invasin vascular, y HCC
pobremente diferenciados pueden contraindicar el trasplante heptico
Klintmalm GB. Ann Surg. 1998;228:479-88.
Definiciones de reduccin del estadio

tumoral antes del trasplante
Tratamiento neoadyuvante
Antes del trasplante
Para reducir la progresin tumoral

durante la lista de espera
Para mejorar los resultados

a largo plazo
Reduccin tumoral
Para que se cumplan los
criterios de trasplante
Para seleccionar a los
pacientes con buenos
resultados a largo plazo
(Respuesta a tratamiento y
tiempo de observacin se han
utilizado como marcadores
subrogados de una biologa
ms favorable)
Toso C, et al. J Hepatology. 2010;52:930-6.
Beneficios y limitaciones de los tratamientos

locales del HCC para reduccin tumoral pretrasplante
Locoregional
therapy
Indications
Risks
Benefits
Radiofrequency
ablation
Small HCC (usually 3 cm),

away from the liver surface,
away from major vessels
HCC seeding
(12%) liver rupture
(small)
OK even in case of
decreased liver
function
Only one session
usually required
Complete necrosis in
90% of cases
Transarterial
chemoembolizatio
n
Any HCC size preserved liver

function (ChildPugh A-B)
uptake of contrast
Liver failure arterial

injury (2%)
OK even for large HCCs
Transarterial
radioembolization
Any HCC preserved liver

function (ChildPugh A-B),
absence of intra-hepatic
shunt, uptake of contrast
Off-target
embolization arterial
injury
OK even for large HCCs

(up to 10 cm?)
OK even in case of
portal vein thrombosis
more efficient than
TACE (to be confirmed)
Shorter time to
response (to be
confirmed)
Toso C, et al. J Hepatology. 2010;52:930-6.
Respuesta al tratamiento como criterio para priorizar a los

pacientes esperando para trasplante heptico
Intention-to-treat survival
Freedom from recurrence
1.0
0.8
0.6
Responder (n = 85)
Non-responder (n = 62)
0.4
p < 0.01
0.2
0
12
24
36
Months
48
60
Months post-liver transplantation
La respuesta al tratamiento es una herramienta potencialmente

efectiva para priorizar a los pacientes con HCC para trasplante
Vitale A, et al. Ann Surg Oncol. 2010;17:2290-302.
heptico
Siegel AB, et al. Hepatology. 2010;52:360-9.
Ensayos con tratamientos en investigacin

asociados al trasplante heptico en HCC
Transplant
setting
Trial
phase
Bridging/
downstaging
Y-90 alone or with

Efficacy/safety
sorafenib in
pre-transplant HCC;
N = 20
Ongoing
TACE + sorafenib
vs TACE + placebo;
N = 208
TTP
Ongoing
Post
transplant4
Sorafenib dose
escalation;
N = 24
Maximum
tolerated daily
dose of
sorafenib
Ongoing
Post
transplant5
Sorafenib;
N = 20
Safety/toxicity
Ongoing
Bridging/
downstaging
2,3
Trial schema
Primary
endpoint
Status
1. www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00846131.
2. Hoffman K, et al. BMC Cancer 2008;8:349.
3. http://www.controlled-trials.com/ISRCTN24081794.
Conclusiones: trasplante heptico

en estadios precoces de HCC
El trasplante heptico est indicado en HCC precoz 1
El trasplante heptico es efectivo para pacientes con HCC que
cumplen los criterios de Miln 1
Tumores > 5 cm, presencia de invasin vascular, y pobremente
diferenciados pueden tener contraindicacin de trasplante 1
El objetivo del tratamiento neoadyuvante antes del trasplante es
disminuir la progresin tumoral y priorizar la lista de espera 3
El tratamiento sistmico asociado al trasplante heptico est en
investigacin4-7
1. Bhoori S, et al. Transplant International. 2010;23:712-22. 2.Mazzaferro V, et al. Lancet Oncology. 2009;10:35-43.
3. Toso C, et al. J Hepatology. 2010;52:930-6. 4. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00846131.
5. Hoffmann K, et al BMC Cancer. 2008;8:1-7. 6. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00997022.
7. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00844168.
Ablacin percutnea para

estadios precoces de HCC
Guas AASLD
La ablacin percutnea es el mejor tratamiento para pacientes con
estadios precoces de HCC que no son candidatos a ciruga ni
trasplante heptico
La destruccin de las clulas tumorales se realiza mediante:
Inyeccin de sustancias qumicas (etanol, cido actico, otros)
Modificando la temperatura (radiofrecuencia, microondas, lser, crioterapia)
Bruix J, Sherman M. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/

Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf.
Last accessed November 2010.

HCC
Estadio AC
PS 02, ChildPugh AB
Estadio 0
PS 0, ChildPugh A
1 HCC < 2 cm
Carcinoma in situ
Estadio precoz (A)

1 HCC o 3 ndulos
< 3 cm, PS 0
1 HCC
Reseccin

Multinodular,
Invasin portal,
PS 0
N1, M1, PS 12
3 ndulos 3 cm
Presin portal/
bilirrubina
Crecimiento
Normal
Estadio D
PS > 2, ChildPugh C
Enfermedades
asociadas
No
Trasplante heptico

S
RFA
TACE
Sorafenib

Tratamiento
sintomtico (20%)
Superv < 3 meses

Eficacia de radiofrecuencia (RFA) en

estadios precoces
Resultados en pacientes con HCC
Autores
Rossi et al., 19951

Buscarini et al., 20012
Curley et al., 20003
Omata et al., 20044
Lencioni et al., 20055
Tateishi et al., 20056
Choi et al., 20077
Supervivencia (%)
Mediana de
seguimiento
(meses)
Respueta
completa
(%)
1 ao
3 aos
5 aos
24
88 (< 3.5 cm)
110
434
187
664
102
10
34
12
144
24
28
35.6
> 90
71
96
NR
90
93
93
95
89
NR
95
90
95
94
67
62
NR
78
77
78
66
45
33
NR
NR
48
54
52
1. Rossi S, et al. Cancer J Sci Am. 1995;1:73-81.

2. Buscarini L, et al. Eur Radiol. 2001;11:914-921. 3. Curley SA, et al. Ann Surg. 2000;232:381-91.
4. Omata M, et al. Gastroenterology. 2004;127:S159-166. 5. Tateishi R, et al. Cancer. 2005;103:1201-9.
6. Lencioni R, et al. Radiology. 2005;234:961-967. 7. Choi D, et al. Ann Surg Oncol. 2007;14:2319-29.
Efectos adversos asociados a RFA en

HCC precoz
Trombosis (2.2%) 1
Abscesos hepticos (0.7%2.0%) 2,3
Perforacin intestinal (0.1%0.3%) 2,4
Perforacin de estmago (0.1%) 2
Colecistitis (0.18%) 4
Estenosis biliar (0.4%4.9%) 3
Hemorragia: hemoperitoneo, hematoma intraheptico
(0.3%8%)1,2,46
Fallo heptico/Disfuncin heptica transitoria (2.8%4%) 3
Aneurisma de arteria heptica (0.7)
Mortalidad: 0%1.4%16
.
1. De Baere T, et al. AJR Am J Roentgenol. 2003;181:695-700.
2. Tateishi R, et al. Cancer. 2005;103:1201-9.
3. Jansen MC, et al. Br J Surg. 2005;92:1248-54.
4. Chen M, et al. World J Gastroenterology. 2005;11:6395-401.
5. Curley SA, et al. Ann Surg. 2000;232:381-91.
6. Livraghi T, et al. Radiology. 1999;210:655-61.
Conclusiones: Ablacin percutnea

para HCC precoz
La RFA est indicada en pacientes con HCC en estadios precoces que
no sean candidatos a ciruga ni trasplante heptico
La RFA ha demostrado altas tasas de respuestas completas y
supervivencias a los 5 aos del 33-54%
La RFA se asocia a una mortalidad de hasta 1,4%
Quimioembolizacin
transarterial (TACE) para el HCC
estadio intermedio

HCC
Estadio AC
PS 02, ChildPugh AB
Estadio 0
PS 0, ChildPugh A
1 HCC < 2 cm
Carcinoma in situ
Estadio precoz (A)

1 HCC o 3 ndulos
< 3 cm, PS 0
1 HCC
Reseccin

Multinodular,
Invasin portal,
PS 0
N1, M1, PS 12
3 ndulos 3 cm
Presin portal/
bilirrubina
Crecimiento
Normal
Estadio D
PS > 2, ChildPugh C
Enfermedades
asociadas
No
Trasplante heptico

S
RFA
TACE
Sorafenib

Tratamiento
sintomtico (20%)
Superv < 3 meses

Meta-anlisis de ensayos aleatorizados comparando la

supervivencia a los 2 aos con TAE/TACE versus el mejor cuidado
de soporte1
Author, journal, year
Patients
Lin, Gastroenterology. 1998
63
GETCH, NEJM. 1995
96
Bruix, Hepatology. 1998
80
Pelletier, J Hepatol. 1998
73
Lo, Hepatology. 2002
79
Llovet, Lancet. 2002
112
Overall
503
Heterogeneity p = 0.14
TAE = transarterial embolization.
Random effects model (DerSimonian and Laird) 4

Odds ratio (95% CI)
0.01 0.1
Favors treatment
z = 2.3
p = 0.017
0.5 1
10
Favors control
100
1. Llovet JM, et al. Lancet. 2003;362:1907-17.

2. Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35:1164-71.
4. DerSimonian R, Laird N. Controlled Clin Trials. 1986;7:177-8.
Supervivencia global con TACE
80
60
Llovet JM, et al.

Chemoembolization
Control
p < 0.0091
40
20
0
100
Probability of survival (%)
Probability of survival (%)
100
80
60
Lo C-M, et al.
Chemoembolization
Control
p = 0.0022
40
20
0
0
12
24
36
48
60
Time since randomization (months)
0
6 12 18 24 30 36 42
Time since randomization (months)
Supervivencia global a 3 aosl: 26%229%1

Sustancial tasa de respuestas (36 meses): 35% 139%2
No diferencias en supervivencia global en el grupo por intencin de tratar entre los respondedores
o no ni con el grupo control1
2. Lo C-M, et al. Hepatology. 2002;35:1164-71.
Indicaciones y contraindicaciones de
TACE
Indicacin
Tratamiento de HCC
estadio intermedio
(BCLC B)
Contraindicaciones
relativas
Contraindicaciones
absolutas
Tamao tumoral 10 cm
Comorbilidades que
afectan a la funcin de un
rgano:
Enfermedad
cardiovascular activa
Enfermedad pulmonar
activa
Varices no tratadas con
alto riesgo de sangrado
Obstruccin de la va biliar
o papila incompetente por
stent o ciruga
Cirrosis descompensada(Child
Pugh B 8) incluyendo:
Ictericia
Encefalopata
Ascitis refractaria
Sndrome hepatorrenal
Tumor extenso con
remplazamiento masivo de
ambos lbulos
Reduccin severa del flujo de
la vena porta
Contraindicaciones tcnicas de
tratamiento intraarterial
heptico
Insuficiencia renal (creatinina
2 mg/dL o CrCl < 30 mL/min)
Raoul J-L, et al. Cancer Treat Rev. 2011;37:212-20
DC BeadTM: an evolving technique toward

improving the treatment of HCC
From
Non-selective
treatment of the
entire liver
parenchyma
From
Homemade
drug-in-oil
emulsions and
embolic agents
(conventional
TACE)
To
Selective
treatment
(segmental
approaches with
microcatheters)
To
Drug-eluting bead
(calibrated
embolic
microsphere)
Lencioni R. Personal communication.

Hong K, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:2563-7.
www.biocompatibles.com.
Conclusiones: TACE en HCC

TACE es el tratamiento estndar en pacientes con HCC estadio
intermedio
Los resultados a largo plazo de TACE pueden no ser satisfactorios
DEBTACE se ha desarrollado para potenciar la llegada del frmaco
al tumor y reducir el paso a la circulacin sistmica
DEBTACE puede aumentar la tolerancia para pacientes con
enfermedad ms avanzada con estadio intermedio de HCC y en
comparacin con TACE convencional
No todos los pacientes con estadio intermedio de HCC son
candidatos a TACE ni a DEB-TACE
1. Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:698-711. 2. Llovet JM, et al. Lancet. 2002;359:1734-9.
3. Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35:1164-71. 4. Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010;44:41-52.
5. Raoul J-L, et al. Cancer Treat Rev. 2011;37:212-20. 6. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2011;53:1020-2.
Manejo del HCC estadio intermedio

no candidato a TACE o que progresa
a TACE y del estadio avanzado
Manejo del HCC estadio intermedio:

pacientes no candidatos o que
progresan a TACE
Eficacia de
sorafenib
Estudio SHARP y AsiaPacfico 1,2
1er y nico estudio aleatorizado,
fase 3 de tratamiento de HCC que
ha tenido resultados positivos1
Recomendacin de
sorafenib
Sorafenib es una opcin cuando el

tratamiento local convencional falla
o est contraindicado3
Guas AASLD4
Sorafenib se recomienda como
primera opcin en pacientes:
Que no se benefician de ciruga,
trasplante, ablacin o TACE
Que todava preservan la funcin
heptica (Child-Pugh A y buen
estado general)
1. Llovett JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90. 2. Cheng A, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.
3. Raoul JL, et al. Cancer Treat Rev. 2011;37:212-20. 4. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010.
http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf.
Algoritmo de manejo de pacientes con

HCC con riesgo intermedio
Patient/disease characteristics
No PVT
No EHS
ChildPugh A or B7
First TACE
CT or MRI
Liver deterioration or
major complications
Second TACE
Disease control
(CR, PR, SD)
Follow-up/3 months
Consider retreatment
with TACE?
CT or MRI
New lesion
Disease
progression
Growth of
existing lesion
Consider
sorafenib
Raoul JL, et al. Cancer Treat Rev. 2011;37:212-20.

HCC
Estadio AC
PS 02, ChildPugh AB
Estadio 0
PS 0, ChildPugh A
1 HCC < 2 cm
Carcinoma in situ
Estadio precoz (A)

1 HCC o 3 ndulos
< 3 cm, PS 0
1 HCC
Reseccin

Multinodular,
Invasin portal,
PS 0
N1, M1, PS 12
3 ndulos 3 cm
Presin portal/
bilirrubina
Crecimiento
Normal
Estadio D
PS > 2, ChildPugh C
Enfermedades
asociadas
No
Trasplante heptico

S
RFA
TACE
Sorafenib

Tratamiento
sintomtico (20%)
Superv < 3 meses

Ensayo SHARP:
Sorafenib prolong la supervivencia glbal en un 31% y el tiempo a la
progresin en un 42% en pacientes con HCC avanzado
Overall survival
Survival probability
Placebo
Median: 7.9 months
(n = 303)
0.75
0.50
0.25
1.00
Probability of progression
Sorafenib
Median; 10.7 months
(n = 299)
1.00
Time to progression
0.75
0.50
Sorafenib
Median; 5.5 months
(n = 299)
0.25
Placebo
Median: 2.8 months
(n = 303)
0
0
10 11 12 13 14 15 16 17
Time from randomization (months)

HR = 0.69
(95% CI: 0.550.87; p < 0.001)
10
11 12

HR = 0.58
(95% CI: 0.450.74; p < 0.001)
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90.
En el ensayo AsiaPacfico:
Sorafenib prolong la supervivencia global en un 47% y el tiempo a la
progresin en un 43% en pacientes con HCC avanzado
Overall survival
Sorafenib
Median: 6.5 months
(95% CI: 5.67.6)
Placebo
Median: 4.2 months
(95% CI: 3.75.5)
0.75
Sorafenib
Median: 2.8 months
(95% CI: 2.63.6)
1.00
Progression-free probability
1.00
Time to progression
0.50
0.25
Placebo
Median: 1.4 months
(95% CI: 1.31.5)
0.75
0.50
0.25
0
0
10
12
14
16
18
20

HR = 0.68
(95% CI: 0.500.93; p = 0.014)
22
10
12
14
16
18
20
22

HR = 0.57
(95% CI: 0.420.79; p < 0.001)
Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.
Efficacy endpoints for the SHARP and

AsiaPacific trials
SHARP trial1
Outcome
AsiaPacific trial2
Sorafenib
(n = 299)
Placebo
(n = 303)
p value
Outcome
Overall survival (mo)
10.7
7.9
< 0.001
Time to symptomatic
progression (mo)
4.1
4.9
0.77
Time to radiologic
progression (mo)
5.5
2.8
< 0.001
Placebo
(n = 76)
p
value
Overall survival (months)
6.5
4.2
0.014
Time to progression
(months)
2.8
1.4
0.0005
Partial response
3.3
1.3
Stable disease
54.0
27.6
35.3
15.8
Best response (%)

Complete response
Level of response (%)

Complete response
NA
Partial response
0.05
Stable disease
71
67
0.17
43
32
0.002
Disease control rate (%)
Sorafenib
(n = 150)
Disease control rate, (%)
0.0019
1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90.

2. Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.
Supervivencia global y Tiempo a la

progresin en el ensayo SHARP en pacientes
tratados con TACE previa
Overall survival
Sorafenib
Median: 11.9 months
95% CI: 8.8N/E
Placebo
Median: 9.9 months
95% CI: 6.814.1
0.75
0.50
0.25
12
16
1.00
Progression-free probability
1.00
Time to progression
Sorafenib
Median: 5.8 months
95% CI: 3.08.3
Placebo
Median: 4.0 months
95% CI: 2.75.5
0.75
0.50
0.25
12
Months
Months
HR = 0.75
(95% CI: 0.491.14)
HR = 0.57
(95% CI: 0.360.91)
16
Galle P, et al. J Hepatol. 2008;50:S372 [abstract 994]. Presented at EASL 2008.
Perfil de toxicidad de los estudios SHARP y

AsiaPacfico
Sorafenib
Efectos
adversos
relacionados
(%)
Todos
SHARP
Placebo
Grado 34
Asia
Pacifico
2
SHARP
Asia
Pacfico
SHARP
Grado 34
Todos
Asia
Pacfico
SHARP1
Asia
Pacfico
Diarrea
39
25
11
11
Anorexia
14
13
<1
<1
Nausea
Sndrome manopie
Alopecia
Disfuncin
heptica
Sangrado
11
11
<1
<1
11
21
45
11
<1
14
25
<1
<1
<1
<1
La mayora de los efectos adversos de sorafenib son manejables y no amenazan

la vida del paciente
AE = adverse event;
HFSR = handfootskin reaction.
1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90

2. Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34
Manejo de los efectos adversos

de sorafenib
Recomendaciones generales
Es importan la evaluacin cuidadosa del pacientes basalmente
antes de iniciar el tratamiento del cncer
Exploracin fsica, anlisis y otras exploraciones si se necesitan
Hallazgos/sntomas de enfermedad heptica ( ascitis, varices esofgicas,
encefalopata, etc)
Contraindicationes para sorafenib
Los pacientes deben estar informados para vigilar los efectos

adversos si aparecen:
Estar alerta a los efectos adversos

Medidas preventivos
24
1. Reig M, et al. Gastroenterol Hepatol. 2010;33:74152.

2. Porta C, et al. Clin Exp Med. 2007;7:127-34.
3. Wood L. Commun Oncol. 2006;3:558-62.
4. Robert C, et al. Lancet Oncol. 2005;6:491-500.
5. Autier J, et al. Arch Dermatol. 2008;144:886-92.
6. Lacouture M, et al. Oncologist. 2008;13:1001-11.
Adverse events: general

guidance
Early intervention and symptomatic treatment may
improve quality of life (QoL)5

facilitate adherence to therapy, optimizing potential benefits of
therapy26
For Grade 1 or 2 adverse events
Symptoms can usually be alleviated with symptomatic treatment or

dose modification, and sorafenib treatment can continue 26
Good communication and support for patients and families by

Health Care Professionals is very important
1. Reig M, et al. Gastroenterol Hepatol. 2010;33:74152.

2. Porta C, et al. Clin Exp Med. 2007;7:127-34.
3. Wood L. Commun Oncol. 2006;3:558-62.
4. Robert C, et al. Lancet Oncol. 2005;6:491-500.
5. Autier J, et al. Arch Dermatol. 2008;144:886-92.
6. Lacouture M, et al. Oncologist. 2008;13:1001-11.
Perfil de toxicidad de los estudios SHARP y

AsiaPacfico
Sorafenib
Efectos
adversos
relacionados
(%)
Todos
SHARP
Placebo
Grado 34
Asia
Pacifico
2
SHARP
Asia
Pacfico
SHARP
Grado 34
Todos
Asia
Pacfico
SHARP1
Asia
Pacfico
Diarrea
39
25
11
11
Anorexia
14
13
<1
<1
Nausea
Sndrome manopie
Alopecia
Disfuncin
heptica
Sangrado
11
11
<1
<1
11
21
45
11
<1
14
25
<1
<1
<1
<1
La mayora de los efectos adversos de sorafenib son manejables y no amenazan

la vida del paciente
AE = adverse event;
HFSR = handfootskin reaction.
1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90

2. Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34
Manejo de sntomas gastrointestinales

Evitar la prdida de peso y la deshidratacin para mantener la QoL
Tratamiento de nuseas y vmitos:
Procorperazina, ondansetron
Comer y beber pequeas contidades en a lo largo del da
Tratamiento de la diarrea1,2
Monitorizar los hbitos intestinales

Evitar picantes y comidad grasa
Evitar fruta y cafena
Mantener ingesta de lquios y la hidratacin
Control de urea y electrolitos
Loprtsmida suele ser efectivo
Bhojani N, et al. Eur Urol. 2008;53:917-30.
Sndrome mano-pie
Vara su severidad y tiende a descender durante el curso del
tratamiento
Es un efecto adverso frecuente en las primeras semanas

Consejo:
Antes de iniciar el tratamiento con sorafenib, eliminar callos y reas

hiperqueratsicas
Mantener la piel bien hidratada con cremas y emolientes
Evitar presin con calcetines de algodn, zapatos anchos, plantillas,
guantes, etc.
Tratamiento1,2
Tratamientos tpicos: cremas y corticoides

Interrupcin del tratamiento y reduccin de dosis cuando se
resuelva
En casos severos o persistentes, suspensin definitiva del

tratamiento
1. Wood LS. Commun Oncol. 2006;3:558-62.

2. Alexandrescu DT, et al. Clin Exp Dermatol. 2007;32:71-74.
Rash
Tpicamente consiste en:
Ppulas (elevaciones de la piel)
Mculas (reas de la piel <1 cm con cambios de color y sin
elevacin)
Una vez que la reaccin dermatolgica se ha tratado, los
sntomas no siempre recurren
Body rash
Maculopapular rash
Facial rash
Wood LS. Commun Oncol. 2006;3:558-62.

Photos courtesy of Elizabeth Manchen, RN, MS, OCN.
Manejo de la fatiga
No siempre se debe a la medicacin
Avisar a los pacientes sobre:
La importancia de permanecer activo, para luego dormir mejor

Mantener el trabajo y las actividades sociales
Descansar cuando sea necesario
Preguntar al mdico o enfermera si no pueden tolerar sus
actividades o si el cansancio empeora
Wood LS. Commun Oncol. 2006;3:558-62.
Manejo de la hipertensin
La hipertensin suele suceder precozmente
En la mayora de los casos se maneja con un frmaco antihipertensivo
La TA debe ser controlada antes de que se inicie el tratamiento con
sorafenib.
Se debe monitorizar semanalmente en las primeras 6 semanas de

tratamiento
En los casos en los que la hipertensin es severa o persistente tras el
tratamiento antihipertensivo, se debe discontinuar sorafenib
temporalmente o de manera permanente
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90.

Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.
Wood L. Comm Oncol. 2006;3:558-62.
Bhojani N, et al. Eur Urol. 2008;53:917-30.
Conclusiones: tratamiento de l a
enfermedad avanzada
El nico frmaco aprobado es Sorafenib
La mayora de los efectos adversos de sorafenib son predecibles y
manejables
Sntomas gastrointestinales: diarrea, nusea, anorexia

Toxicidades cutneas: sndrome mano-pie, rash
Cansancio y prdida de peso
Hipertensin
Algunas consideraciones especiales y precauciones son necesarias

antes y durante el tratamiento con sorafenib
MUCHAS GRACIAS
carmen.guillen@salud.madrid.
org

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Diagnstico y

Ciruga y recurrencia tras la reseccin

Quimioembolizacin transarterial (TACE)

No candidatos o progresin a TACE

Manejo de efectos adversos de sorafenib

Epidemiologa, factores de riesgo,

Incidencia de hepatocarcinoma (HCC):

1,000,000 1,200,000 1,400,000 1,600,000 1,800,000

HCC es el cncer primario ms frecuente en el hgado en adultos 2

Ferlay J, et al. Int J Cancer. 2010;127:28

Cncer primario de hgado.

1. El-Serag HB, et al. Gastroenterology. 2007;132:2557-76.

Cncer de hgado: mortalidad

El cncer de hgado es la segunda causa de muerte por cncer

Factores de riesgo de HCC en el mundo,

Llovet JM, et al. Lancet. 2003;362:1907-17.

Hepatitis B: Riesgo de HCC segn el

Entire cohort (N = 3,653)

Baseline HBV DNA level, copies/mL

Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

Riesgo de HCC en infeccin crnica por

Todos los portadores de VHB, independientemente

Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf. Last accessed November 2010.

Hepatitis C: El virus de la hepatitis C

1. Mitra AK. Epidemiol Rev. 1999;21:180-7.

Revisin sistemtica: resultados de cirrosis

Alcohol: Meta-anlisis del riesgo de HCC

RR (and 95% CI) for selected doses of alcohol intake

Oral cavity and

Corrao G, et al. Prev Med. 2004;38:613-9.

Hay un efecto modificador del riesgo de HCC en pacientes con

1. Wolk A, et al. Cancer Causes Control. 2001;12:13-21.

Cirrosis por hepatitis B1

Consumo de alcohol elevado1

1. Kudo M, et al. Dig Dis.

Incidencia acumulada a los 5 aos de

Hepatitis por virus C

Hepatitis por virus B

Cirrosis biliar primaria

Medidas para la prevencin del HCC

Intervencin en pacientes para la

Control sintomtico, y otras

Manejo del VHB para prevenir la

Koda M, et al. Intern Med. 2009;48:11-7.

Patognesis multifactorial del HCC1

Incremento del riesgo

1. Adapted from Rivenbark AG, Coleman WB.

Farazi PA, DePinho RA. Nat Rev Cancer. 2006;6:674-87.

Criterios diagnsticos de HCC de la EASL

AFP 400 ng/mL

Bruix J, et al. J Hepatol. 2001;35:421-30.

Criterios de diagnstico no-invasivo de

Criterios combinados: una tcnica de imagen combinada con

Bruix J, et al. J Hepatol. 2001;35:421-30.

Guas AASLD: algoritmo diagnstico para

Updated guidelines do not include CEUS due to

Available from: Bruix J, Sherman M. http://www.aasld.org/practiceguidelines/

Estadificacin del HCC

Las guas recomiendan que los sistemas de estadificacin del HCC

Se han desarrollado mltiples sistemas de estadificacin

1. Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-35.

Importancia de la estadificacin tumoral del

El estadio tumoral gua las decisiones clnicas del tratamiento1

Variables incluidas en los diferentes sistemas