VIRUSURI HEPATOTROPE

Hepatita virala = boala infectioasa

caracterizata prin febra, stare
generala modificata, icter, astenie,
inapetenta, somnolenta

I. Clasificare:
1. virusuri cu tropism primar hepatic:

v. hepatitei A (VHA) - picornaviridae

v. hepatitei B (VHB) - hepadnaviridae

v. hepatitei Delta (VHD) - virus defectiv asociat cu

VHB

v. hepatitei C (VHC) - flaviviridae

v. hepatitei E - caliciviridae
2. virusuri cu localizari secundare hepatice:

v. citomegalic

v. herpetic

v. rubeolos

v. Epstein Barr

v. hepatitei A
- fam. picornaviridae gen enterovirus (EV72 )

II. Morfologie structura

Dimensiuni: 27 nm, fara invelis
ARN monocatenar cu sens +
Capsida icosaedrica compusa din 4 proteine (VP1, VP2 , VP3 ,
VP4 )
III. Structura antigenica
1 tip cu 1situs pentru atc. neutralizanti pe VP1
IV. Rezistenta la agentii fizici si chimici
cel mai stabil enterovirus: rezista in fecale > 2 sapt.
distrus la: +370C (3 zile); +1000C (n. min.)
rezistent la: pH 3, solventi organici, detergenti neionici
inactivat de: UV, formol (2-4% - 5 si 1o/oo 3 zile),
betapropiolactona 0,03 %
sensibil la: ribavirin si amantadina
se conserva (ani de zile) la : -200C sau liofilizat

V. Multiplicare
in citoplasma
adsorbtia pe receptori depinde: de pH si electroliti
patrundere prin viropexie (endocitoza)
decapsidare, eliberare ARN viral care are functie de
ARNm la ribozomi
translatia informatiei sinteza poliproteinei gigant
scindare succesiva = P1 din care apar VPO,VP3, VP1
(capsidare); P2 si P3 (replicaze si proteaze pentru
sinteza ARN cu catena apoi replicare catena +);
VPO este scindata in VP4 si VP2
ansamblarea se face in reticulul endoplasmatic
durata ciclu 5-10 ore

VI. Relatii virus celula gazda

1. Cultivare:
culturi de celule:
- crestere dificila: cult. ficat marmota, linii fetale
rinichi maimuta, Vero, diploide umane
- nu are efect citopatic
- uneori infectie persistenta
- identificare atg. v: IF, hibridizare ARN v.
animale: cimpanzei, marmote (hepatita medie
fara icter , cu virus in ficat, bila, ser, fecale)

2. Patogeneza :

cale: orala
incubatia: 15-50zile
replicare intiala: orof. apoi sanguin. Viremia prezenta cu 2 sapt inainte
icter. Infectie intestinala +/- . Multiplicare hepatocit, excretie bila, apoi
fecale (complexe IgA cu atg VHA. Inoc. i.v. la primate Atg. VHA se
detecteaza 2 sapt si in perioada acuta .
leziuni histologice: parenhim hepatic cu leziuni distructive/reparative
(hepatocite cu citoplasma destinsa, fara structura, nuclei mari). In jurul
zonelor de distrugere focare inflamatorii cu aglomerari de celule Kupfer
(fagociteaza resturi cel.) limfocite, neutrofile si eosinofile.
eliminare v.: fecale cu n.zile inante si 7-10 zile dupa icter.
forme clinice: asimptomatice (90%); comuna: prodrom pseudogripal (1-3
saptamini) cu febra, artralgii, astenie, st. gen modificata, greata,
varsaturi, +/- diaree, apoi icter cu urini hipercrome si fecale decolorate
(2-3sapt). Teste biochimice: crestere bilirubina, aminotransferaze (ALT si
AST), fosfataza alcalina, GGT. Revenire dupa per de stare.
- boala este autolimitanta, fara sechele, fara cronicizare
- forma cholestatica
- foarte rar: hiperacuta fulminanta (1%)
- mortalitate: 1,5% (copii <6 ani); 27%

3. Imunitate :

umorala : atc IgM ,IgG si Ig A (neutralizanti anti capsidari ) apar la debutul bolii.
Complexele Atc Atg det distrugeri celulare. IgM dispare dupa 2-12 sapt. , IgG
persista indelungat.

celulara: prezente celulule K si limfocitele T citotoxice (CD8) elimina resturi

hepatocite
4. Diagnosticul de laborator :

produse patologice: materii fecale ,sange

a. examen direct:
- M. E. pe materii fecale in prima sapt . a bolii. Diferentiaza de hepatitele non A non B
- detectia v. in hepatocite (biopsie): IF, ELISA, M.E. doar in infectia experimentala
- ARN viral: hibridizare cu sonde ADN c su ARN ; RT-PCR
b. izolarea: culturi si infectia experimentala se folosesc rar
c. ex.serologic:
- dupa aparitia icter: detectie IgM (persista 10-12 sapt); IgG (persistenta indelungata)
prin ELISA si RIA
d. teste biochimice :
- pigmenti biliari: ser (bilirubina > 5 mg o/oo); urina (urobilinogen >)
- citoliza hepatica: crestere transferaze serice (ALT, AST) si GGT chiar fara icter
- dezechilibrul proteinelor serice: crestere alfa, beta, gamma glob.; scaderea albumine:
inversare raport A/G

5. Epidemiologie:
raspandire universala
evolutie endemo epidemica
sursa: omul bolnav
transmisie: fecal orala (conditii igienice
deficitare); favorizata de rezistenta virusului
in mediu exterior
contagiozitate: maxima in a doua jumatate a
incubatiei (max . 2 saptamini de la debut)
susceptibilitate: generala
imunitate: indelungata (toata viata)

6. Profilaxie:
a. pasiva:
imunoglobuline policlonale/specifice: 0,05 ml/
Kg corp - protectie 3 luni (75 80%)
b. activa vaccinuri:
inactivate (formol): v. din culturi ficat marmota ;
v. din culturi diploide umane (MRC5 - tulpina
HM 175), adsorbit pe hidroxid de Al: admin. 3
doze a 720 u ELISA ( 0 4 saptamini 6/12 luni;
rapel 5 ani)
vii atenuate: in curs de experimentare
sintetice (peptide obtinute prin inginerie
genetica)

Virusul Hepatitei B (V.H.B)

- familia Hepadnaviridae

(gen hepadnavirus) -

1. Caractere morfo-functionale

serul bolnavilor de hepatita are 3 tipuri de particule :

a. virionul complet (particula Dane): sferica, 42nm formata din:

nucleocapsida : aspect de centru dens cu contur hexagonal , 28nm

- genomul viral : mol. ADN circulara, 32 Kb, bicatenar/port. mono c.,
catenele inegale (L =lunga ; S = scurta; catena L sens negativ cu intrerupere
langa catena S = origine replicare). 4 gene (gena S precedata de pre S1 si
preS2 = codifica prot de suprafata/majora HBs; gena C = codifica proteina
HBc; gena P = codifica sinteza ADN polimerazei ; gena X = sinteza proteine
initiatoare a replicarii ADN/Bx
- capsida (simetrie icosaedrica) proteine : HBc (core)/clivaj proteolitic =
proteina solubila Hbe si ADN polimeraza (reverstranscriptaza)
- invelisul viral = lipoproteic, contine proteina majora HBs si doua proteine
minore (PreS1 rol in atasarede hepatocit si PreS2 afinitate pentru
receptorul
albuminic)
b. particule sferice (22nm ) formate din subunitati ale HBs
c. formatiuni filamentoase = agregate ale particulelor sferice

p. sferice si filamentoase nu-s infectioase

conc. virus si substructuri la bolnavi/purtatori = 10 9 /ml

3. Rezistenta la agentii fizici si chimici:

virus rezistent - in ser : 6 luni la + 300C , 10 ore la 600C , -200C = 15 ani
(infectant)
distrus (infectivitate): autoclavare (30 la +128 0C); pH =2,4 (6 ore);
dezinfectante (permanganat K 1o/oo; formol 5%; glutaraldehida 2% la pH
8,4)
4. Multiplicare:
atasare de receptori hepatocit (de albumina serica)
patrundere prin endocitoza
replicare ADN viral (acumulare de atg HBc) etape:
patrundere in nc. celular:
- suprarasucire ADNv, catena L (sens negativ) matrita replicare/polimeraza
cel II rezultind mol ARN cu rol: ARN m ( transportat in citoplasma la
ribozomi si sint.: prot.v. = HBs , HBc , HBx si polimeraza v.); ARN
pregenomic integrat in structurile virale proteice citoplasmatice
transcriere ARN v. pregenomic in ADNv. d.c.( ADN polimeraza v. cu rol de
revers transcriptaza)
nucleocapsidele mature se invelesc la mem. cel., apoi v. complet se elimina
extra celular
uneori sinteze in exces: particule incomplete sferice/filamentoase fara ADN
(proteine HBs)

5. Relatii virus gazda

a. Cultivare:
crestere dificila: linii continui (carcinom
hepatocelular) cu acumulare de atg HBs, fara
efect citopatic
animale: infectii la cimpanzei, giboni, gorile

b. Patogeneza:

patrundere organism prin: solutii de continuitate tegumente/mucoase, manevre medicale invazive

(injectii, transfuzii , tratamente stomatologice, interventii chirurgicale )
replicare in hepatocit (ciclu 10-12 zile)
propagare v. : contiguitate celula/celula si sanguin, se invadeaza intregul parenchim, apoi viremie masiva
incubatie: 6 sapt 6 luni
prodrom: febra, anorexie, slabire
debut: icter, urini hipercrome , scaune decolorate; detectie atg .: HBs si HBe, bilirubinemie >,
transaminaze > (hepatocitoliza)
evolutia bolii depinde de reactia gazdei (umorala si celulara):
- hepatita acuta: reactie intensa cu elim v. si a hepatocite infectate ; hepatita supraacuta fulminanta
(letala prin necroze hepatice intinse). Histologic: lez. parenchim (hepatocite balonizate cu contur
sters si nuclei mari), inflamatorii ( edem, infiltrate: neutrofile, eosinofile si activare cel. Kupfer) si
regenerari (mitoze). Distrugerile > 65 % = letale .
- hepatita cronica (infectie persistenta): se asociaza cu r.i. slab , replicare continua a VHB si toleranta
imuna. Distrugeri limitate dar continui. Histologic:
hepatita cr. activa (necroze , inflamatie periportala) cu detectie de - atg.HBc si HBs (hepatocite) si ADN
v. (sange); hepatita cr. persistenta: hepatocitoliza focala si hiperplazie limfoida cu Atg.HBs
(intracitoplasmatic) si Atc. anti HBc (ser) . Vindecare in 2 ani .
mecanismele persistentei
- dupa vindecarea clinica Atg - HBs (sange) poate persista indelungat : 10-15% la adulti si 30-40% la
copii
- mod: dependent de gazda (varsta : sugarii 90%, adultii 10%); dependent de v. (ADN v. se
mentine in episomi sau integrat in ADN cromozomial gazda cu infectivitate redusa si episoade de reactivare)
cu prezenta de Atc anti HBc
purtatori asimptomatici (reactie gazda absenta): fara manifestari clinice, multplic. > si AtgHBs in sange;
cca 300 miloane in lume

c. Imunitate

raspuns umoral la :Atg HB, HBc si Hbe

- atc anti HBc : de tip IgM ( multiplicare activa , in faza tardiva a incubatiei , max in per de stare,
dispar convalescenta ; de tip IgG : la sf. per. de stare , max conv. , persista toata viata ; apar la
exprimarea atg pe suprafata cel infect.
- atc anti HBs : apar in conv . bolii autolimitante dupa disparitia atg.HBs ( per.= fereastra
serologica), se absorb pe supraf . cel impiedicind atasare de virioni , fac complexe cu atg ce elimina v.,
confera protectie la reinfectie
- atc anti Hbe : apar dupa disparitia atg. Hbe ( fereastra serlogica ) si se evid dupa aparitia IgM anti
HBc

raspuns celular:
- in hepatita experimentala (cimpanzei): acuta (limfocite T citotoxice active fata de atgHBc si HBs
asociate cu CMH I); cronica (purtatori): limfocite citotoxice reactioneaza (vitro ) cu atg HBc si
Hbe
atc. serici pot inhiba citotoxicitatea prin legare de atg HBs si pot in exces fav persistenta

d. Dignosticul de laborator:

p.p. : sange , tesut hepatic (biopsie)

ex direct (rar):
- preparate de tesut hepatic: atg HBc in nc hepatocite si atg Hbs in citoplasma prin IF si ELISA
- ser: particule Dane sferice sau filamentoase la M.E.

imunodiagnostic (evid. in ser a markerilor bolii):

- structuri antigenice sau componente virale in ordinea aparitiei: Atg HBs, ADN polimeraza v., AtgHBe ,
AtgHbc (foarte rar ser), ADN viral
- atc. serici: anti HBc IgM, HBc IgG, Hbe, HBs
- tehnici: ID, CIEF, RFC, LA, ELISA, RIA , hibridizare ADN, PCR, IEM,

detectie ADN polimeraza

- biochimie: ca la hepatita A

e. Epidemiologie:

raspindire universala

evolutie endemica, rar epidemica, purtatori cr: 10-15%

grupe risc: consumatori droguri, hemodializati, homosexuali, personal medical

sursa de v.: omul (bolnav, purtator)

transmisie: Atg HBs se gaseste in toate secretiile si excretiile (c. m infectioase:

sange, sperma, secretii vaginale); prezenta Atg Hbe creste infectiozitatea

cale:
- transfuzii: sange, derivate (plasma, ser, trombina, fibrinogen, hematii conservate,
imunoglobuline)
- seringi, instrumentar, materiale consumabile, aparatura hemodializa
- solutii continuitate: rani, zgarieturi (teg, muc)
- infectie perinatala
- contact homo si heterosexual

incubatie: 45- 180 zile (60-90) dependenta de conc v. si gazda

transmisibilitatea: sangele infectant n sapt. inainte de debut, in timpul bolii, iar

la purtatori ani (Atg HBs si Hbe)

susceptibilitate: generala

rezistenta depinde prezenta atc anti HBs solida

f. Profilaxie:

pasiva: imunoglobuline specifice (0,06 ml /kg corp sau 5ml

adulti) in primele 6-24 ore de la contact infectant; n.n. = 0,5ml
(24 ore ) din mame cu Atg HBs /AtgHBe

activa - vaccinare:
- preparate din plasma: conc mari Atg HBS nu se mai folosesc
(complexe imune)
- tehnologie ADN recombinant: izolarea genei care codifica HBs
(enzime de restrictie), transplantarea genei (recombinare) in cel gazda
-vector (E. coli., Saccaromices cerevisiae, cel de mamifere).
multiplicare odata cu cel., izolare prin dezintegrare cel a atg HBs
urmata de purificare

transplantul poate contine si segm S si PreS 1 & PreS2 si

vectorul poate fi cel de mamifere (CHO celule ovar hamster)
- administrare: 3 doze a 0, 5ml in 2 scheme (1-2-3 luni, rapel I la 1
an, rapel II la 5 ani; 1-2-6 luni, rapel la 5 ani)
- contra indicatii: nu exista
- conversie: 93-95%

Virus Hepatita B

Virus Hepatita

V. HEPATITEI DELTA (VHD)

virus defectiv - coinfectii sau suprainfectii
in hepatitele B (VHB = helper)

1. Morfologie structura:

particula sferica de 35 nm, centru dens, invelita:

- genom ARN monoc. circular (70% baze orientate pereche), nu
are secvente omoloage ADN VHB; proteina asoc si codificata +
atg D (nc. hepatocite , 2 forme: atg HD (27000 - rol in asamblare)
si
Atg HD (24000 - rol in replicare)
- invelis: de la VHB = proteina HBs si Pre S1/Pre S2

structura antigenica = 1 serotip

2. Multiplicare:

transfectia cu ARN -VHD in culturi (carcinom hepatocelular

uman) sau rinichi maimuta: VHB are rol helper la
ansamblarea genom VHD in proteinele de invelis VHB

in hepatocit se detecteaza: ARNv si catene ARN matrite

pentru ARN progen

3. Patogeneza:
patrundere ca VHB dar evol depinde de coinfectie sau suprainfectie :
- la cimpanzeii infectati cu VHB si VHD: replicare in ficat A VHB, apoi
replicare VHD (simptomatologie bifazica). Atc actioneaza pe ambele
virusuri.
- suprainfectia = expunerea unui purtator VHB la o infectie cu VHD. La
interval de 2-6 saptamini apare hepatita acuta (VHB favorizeaza
replicarea VHD). Uneori VHD suprima replicarea VHB (interferenta)
evolutie: cronicizare desi apar atc IgM si IgG
evid. atg HD: nc., citoplasma prin IF; ARN-VHD (sange) prin
hibridizare
VHD creste severitatea hepatitei B: 10-20% forme fulminante, 5090% cronicizare
4. Imunitate:
umorala:
- coinfectie-IgM fata de atg. HBc si anti atg HD in cateva zile de la debut
- suprainfectie: suprapunere markeri VHB cu VHD

5. Diagnosticul de laborator:
produse patologice = sange, tesut hepatic (biopsie)
a. examen direct:
atg HD in nc. si citoplasma prin IF sau ELISA
b. imunodignostic (markeri):
ser :
- atg HD prin RIA, ELISA, Western blot
- atc. IgM si IgG anti atg HD: ELISA, RIA
- ARN-VHD: hibridizare (ADNc sau ARN-ARN)
- IgG durata scurta in coinfectie, dar in suprainfectie
IgM persista indelungat

V. HEPATITELOR NON A, NON B

 agentul infectios transmis parenteral

asemanator hepatitei B
incidenta marre la toxicomani, hemofilici,
transfuzati
evolutie spre ciroza
v. a fost identificat prin inginerie genetica: din
plasma infectata de la cimpanzei (infectati cu
produse patologice de la bolnavi) s-a extras
ARN v. Sinteza ADNc inserat pe bacteriofag
lamda 11 al E. coli, apoi sinteza atg v. identif.
cu ser convalescent sau ser cimpanzeu

1. Morfologie structura
dim. 50-60nm, invelit
genom: ARN monoc. sens +., codifica: proteinele C
(capsidare), M (membrana) si NS1 - NS5 (nestructurale)
capsida icosaedrica
invelis: 2 glicoproteine (E1 si E2)
10 genotipuri si 52subtipuri
2. Patogeneza:
incubatie 4-6 sapt.
90% asimptomatice , doar crestere a transaminazelor
evidentierea tip C prin detectia atc anti VHC
seroconversie in 2-12 luni
50% se cronicizeaza, 20% evolueazaspre ciroza sau
carcinom hepatocelular

3. Diagnosticul de laborator:
examen direct:
ser: evid genom v. prin PCR
imunodiagnostic:
evid. atc anti VHC (fata de atg. obtinute prin inginerie
genetica) prin ELISA confirmare Western blot, PCR
si RIBA (recombinant imunolot)
transaminaze > si atc > mai mult de 6 luni =
cronicizare
4. Tratament:
interferon alfa 2b: 50% scadere ARN si ameliorarea
functii hepatice
ribavirin
20% efecte bune de lunga durata

V. HEPATITEI E (caliciviridae)

- virus transmis fecal oral

- caractere morfofunctionale:
ARN sens , monoc.
dim: 27nm
neinvelit
- patogeneza:
poarta intrare: digestiva, asemanatoare hepatitei A
infectie severa la gravide (10 % decese)
mai frec la adulti tineri
infectie experimentala la primate (virusuri in hepatocite - IF)
nu se cronicizeaza
- epidemiologie:
sporadic, epidemic
raspindire: India, Algeria
sursa: om, cimpanzeu
cale: fecal orala
susceptibilitate: generala
incubatie: 15-64 zile