RESPUESTAS CELULARES AL ESTRS

Y LAS AGRESIONES TXICAS:

ADAPTACIN, LESIN Y MUERTE.

ELENA GONZLEZ CRUZ

INTRODUCCIN A LA PATOLOGA
Estudio de cambios estructurales,
bioqumicos y funcionales que tienen lugar
en las clulas, los tejidos y los rganos
afectados por la enfermedad.
Patologa
general.
Reacciones
habituales de las
clulas y los tejidos
ante los estmulos
lesivos.

Patologa
sistmica.
Alteraciones y los
mecanismos
subyacentes en las
enfermedades
especficas de los

Los 4 aspectos bsicos del proceso

patolgico:

Patoge
nia.

Secuencia
de
episodios
celulares,
bioqumico
sy
moleculare
s que
sucede a la
exposicin
de clulas

Etiolog
a.

Causa de
una
enfermeda
d.

Cambios
morfolgic
os.

Manifestaci
ones
clnicas.

Alteracion
es
estructural
es en
clulas o
tejidos
caracterst
icos de
una
enfermeda

Signos y
sntomas
que
condicionan
la
progresin
de la
enfermedad
.

RESPUESTAS CELULARES AL ESTRS Y

ESTMULOS NOCIVOS

RESPUESTAS CELULARES A LA
LESIN

ADAPTACIONES DEL CRECIMIENTO Y

DIFERENCIACIN CELULAR
Las adaptaciones son cambios reversibles en tamao,
nmero, fenotipo, actividad metablica o funciones de
las clulas, en respuesta a cambios registrados en su
entorno.

HIPERTROFIA
Aumento de tamao de las clulas, como consecuencia
del cual se registra un incremento de tamao del rgano
afectado.
Patol
Fisiol
gica
gica
Mayor
produccin
de
protenas
celulares

HIPERPLASIA
Aumento del nmero de clulas en un rgano o tejido en
respuesta a un estmulo.
Patol
gica
Causadas por acciones
excesivas o
inapropiadas de
hormonas o factores de
crecimiento que actan
sobre clulas diana.

Fisiol
Debida a la accin de
hormonasgica
o factores de
crecimiento, cuando
existe necesidad de
aumentar la capacidad
funcional de rganos
sensibles a hormonas, o
cuando hay necesidad de
un aumento

ATROFIA
Reduccin del tamao de un rgano o tejido por
disminucin de las dimensiones
las
Disminuci y el nmero de
Nutrici
clulas.
n de
Atrofia
n
riego
inadecu
desuso
Prdida
Patolgica
sangune
Atrofia
ada
de
o
por
estimula
Presin
desnerv
cin
acin
endcrin
a
Fisiolgica

METAPLASIA
Cambio de un epitelio maduro por otro

Epitelio cilndrico por un escamoso

PERSPECTIVA GENERAL DE LA
LESIN Y MUERTE CELULARES
La lesin celular se produce cuando las clulas son sometidas a algn tipo de
agresin o estrs de tal magnitud que no son capaces de adaptarse, o cuando
son expuestas a agentes especficamente lesivos o padecen anomalas
intrnsecas.

Lesin
celular
reversible

Lesin
celular
irreversib
le
Necrosi
Apoptos
s
is

CAUSAS DE LESIN CELULAR

Sustancia
Restricci
s
Agentes
n de
qumicas
fsicos
oxgeno
y
frmacos
Reaccio
Agentes
nes
infeccio
inmunol
sos
gicas
Desequi
librios
nutricio
nales

Alteraci
ones
gentic
as

LESI REVERSIBLE
Edema
celular

Cambio
graso

Por disfuncin
de bombas
dependientes
de ATP

Por lesiones
hpxicas,
txicas y
metablicas

Aparici
n de
vacuolas
lipdicas
en el
citoplas
ma

NECROSIS
Es consecuencia de la desnaturalizacin de las
protenas intracelulares y de la digestin enzimtica
de la clula mortalmente lesionada.
Dao
mitocon
drial

Dao
proteic
o

Dao a la
membrana
celular

NECROSIS COAGULATIVA
Preservaci
n de la
arquitectu
ra
Bloqueo
de
protelisis
de clulas
muertas

Textura
firme

Desnatura
lizacin de
enzimas y
protenas

NECROSIS POR LICUEFACCIN

Digestin
de clulas
muertas

Tejido
convertid
o en masa
viscosa
lquida

Producci
n de pus
Verd
e
Pasto
sa

Muerte
leucocitari
a

Hongo
s
Bacteri
as

NECROSIS GANGRENOSA
Suele
aplicarse
a
extremida
Inferior
des
es

Falta de
irrigacin
Necrosis
coagulativ
a
Infeccin
bacteriana
superpues
ta
Gangrena
hmeda

NECROSIS CASEOSA
Acumulacin
Focos de
infeccin
tuberculos
a

Aspecto
blanqueci
no y
disgregabl
e

desestructurada de
clulas fragmentadas y
de residuos granulares
amorfos englobados
por un borde
inflamatorio
diferenciado

NECROSIS GRASA
reas
focales de
Liberaci
destrucci
n de
n de
grasa
lipasas
pancreti
cas
activadas
en la
sustancia
del
pncreas

Pancreatit
is aguda

NECROSIS FIBRINOIDE
En reacciones
inmunitarias
que afectan a
vasos
Aspecto
sanguneos
rosado
claro y
amorfo en
tinciones
Fibrinoid
e
HyE

Depsitos
de
inmunoco
mplejos

 En el paciente vivo, la mayora de las clulas necrticas

y su contenido desaparecen, por digestin enzimtica y
fagocitosis de los residuos por parte de los leucocitos.

Si las clulas necrticas y los tejidos celulares no son

destruidos y reabsorbidos con rapidez, conforman un
medio favorable al depsito de sales de calcio y otros
minerales, lo que facilita la calcificacin. Este
fenmeno, llamado calcificacin distrfica, se trata ms

MECANISMOS DE LESIN CELULAR

La respuesta celular a los estmulos lesivos depende de
la naturaleza, la duracin y la gravedad de la lesin.

Las consecuencias de la lesin celular dependen del

tipo,
el estado y la adaptabilidad de la clula afectada.
En la lesin celular estn implicados varios
mecanismos
bioqumicos que actan sobre diversos componentes
celulares
esenciales

DISMINUCIN DEL ATP

La reduccin de las
concentraciones de
ATP es una causa
fundamental de
muerte celular por
necrosis.

DAO
MITOCONDRIAL
Las mitocondrias
pueden resultar
daadas por
incremento del Ca2+ o
de las especies
reactivas del oxgeno

ACUMULACIN DE RADICALES LIBRES DERIVADOS

DEL OXGENO (ESTRS OXIDATIVO)
Son especies qumicas que tienen un electrn desapareado en
sus orbitales externos. Los electrones desapareados son
altamente reactivos, y atacan y alteran a las molculas
adyacentes, tanto orgnicas como inorgnicas (protenas, lpidos,
hidratos de carbono, cidos nucleicos), muchas de las cuales son
Producidas
componentes esenciales
de
membranas
y ncleos celulares.
Especies

Reactivas
de
Oxgeno
(ERO)

en la
respiracin
mitocondri
Degradado
al el
s por
sistema de
defensa
celular

ESTRS OXIDATIVO
Especies
Reactivas
de
Oxgeno
(ERO)

Radicales
Libres

GENERACIN DE RADICALES LIBRES

Reacciones de
oxidacin-reduccin
que se producen
durante los procesos
metablicos
normales.
El metabolismo
enzimtico de
sustancias qumicas
exgenas o
frmacos puede generar
radicales libres que no
son ERO,
pero ejercen efectos
similares

Absorcin de
energa
radiante.

xido ntrico
(NO)

En leucocitos
activados se
generan con
rapidez series
de
ERO durante la
inflamacin.
Metales de transicin,
como el hierro o el cobre,
donan o aceptan
electrones libres durante
las reacciones
intracelulares y
catalizan la formacin de
radicales libres

ELIMINACIN DE RADICALES LIBRES

Catal
asas

Antioxidantes

Hierro y cobre

Enzimas

Super
xido
dismut
asas

Glutati
n
peroxi
dasa

EFECTOS PATOLGICOS DE LOS

RADICALES LIBRES

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD
DE LAS MEMBRANAS
La prdida temprana de permeabilidad selectiva de las
membranas, causante en ltimo trmino de dao celular patente,
es un rasgo comn a la mayora de las formas de lesin celular.
MECANISMOS DE DAO MEMBRANAL

ERO
Sntesi
s de
lpidos
reduci
da

Incremen
to de la
degradac
in de
fosfolpid
os Anomala
s
citoesqu
elticas

Dao en
membra
nas
mitocond
riales
Dao en

membra
na
plasmti
ca

Lesin
en
membra
nas
lisosmic

DAO DEL ADN Y LAS PROTEINAS

Las clulas tienen mecanismos que reparan los daos
producidos en el ADN, aunque, cuando la afectacin es
demasiado grave para ser corregida (p. ej., tras
exposicin a frmacos que daan el ADN, radiacin o
estrs oxidativo), la clula inicia un proceso de suicidio
programado que concluye con muerte por apoptosis.

CORRELACIONES CLNICOPATOLGICAS: EJEMPLOS

SELECCIONADOS DE LESIN Y
NECROSIS CELULARES

Lesin insqumica e hipxica

Isquem
ia

Es consecuencia de la
hipoxia inducida por la
reduccin
del
flujo
sanguneo.
Tiende a provocar una
lesin de clulas y
tejidos mas rpida y
grave que la hipoxia en
ausencia de isquemia.

MECANISMOS DE LESION CELULAR ISQUMICA

Las consecuencias funcionales de ello son:
El musculo cardiaco deja de contraerse a los 60 s
de la oclusin arterial coronaria.
El citoesqueleto se dispersa, dando lugar a
perdida de caractersticas estructurales, como la
presencia de microvellosidades y la formacin de
vesculas en la superficie celular.
Las figuras de mielina, derivadas de las
membranas celulares en degeneracin se observan
tanto en el citoplasma como extracelularmente.

Respuestas protectoras para el

estrs
Factor 1 inducible por
hipoxia

Induccin transitoria
de hipotermia

Favorece
la
formacin
de
nuevos
vasos
sanguneos.
Estimula las vas de
supervivencia
celular.
Aumenta
la
glucolisis
anaerbica.

Reduce las
demandas
metablicas de las
clulas expuestas a
agresin.
Aminora el edema.
Erradica la
formacin de
radicales libres.
Inhibe la respuesta
inflamatoria del
anfitrin.

Lesin por isquemia-reperfusin

El restablecimiento del flujo sanguneo en los
tejidos
isqumicos
puede
favorecer
la
recuperacin de las clulas si estn lesionadas
de forma reversible, pero, tambin es posible
que exacerbe la lesin e induzca muerte celular.
En consecuencia, en los tejidos reperfundidos
puede continuar la perdida de clulas, aadida
a la de las que estn irreversiblemente daadas
al final de la isquemia.

La respuesta mas probable es que nuevos procesos lesivos se

activan durante la reperfusin, causando la muerte de
clulas. Mediante los siguientes mecanismo:
Estrs oxidativo
La nueva lesin
puede
inciarse
durante
la
reoxigenacin, al
incrementarse la
formacin
de
especies
reactivas
del
oxigeno y del
nitrgeno.

Sobrecarga de
calcio intracelular
La sobrecarga de
calcio favorece la
apertura del poro
de transicin de
la permeabilidad
mitocondrial, con
la
consiguiente
disminucin
de
ATP.

Inflamacin

Sistema de
complemento

Como
resultado
de las seales de
peligro
procedentes de
las
clulas
muertas(citocinas
por macrfagos,
reclutacmiento
de
neutrfilos
circulantes).

Anticuerpos IgM
se depositan en
tejidos
isqumicos.
Cuando el flujo
sanguneo
se
restablece,
las
protenas del C se
unen a los Ac
depositados.

Lesin qumica (txica)

Los productos qumicos inducen lesin celular mediante uno
de los dos mecanismos generales:

Toxicidad
directa
Conversin en
metabolitos
txicos

Algunas sustancias qumicas causan lesin directa

en las clulas, combinndose con componentes
moleculares esenciales.
Las clulas mas afectadas suelen ser las que
absorben, excretan o concentran la sustancia
qumica.

La mayora de los productos qumicos txicos no

son biolgicamente activos en estado natural, han
de transformarse en metabolitos txicos
reactivos, que actan sobre las molculas diana.
Oxidasas de funcin mixta del citocromo P-450
Producen afectacin de la membrana y lesin
celular.

APOPTOSIS
Es un mecanismo de muerte celular inducida
por un proceso de suicidio programado,
estrechamente regulado, en el que las clulas
que van a morir activan enzimas intrnsecas
que degradan el ADN nuclear y las protenas
del ncleo y citoplasma.

Apoptosis en situaciones fisiolgicas

Destruccin de
clulas durante la
embriogenia

Involucin de
tejidos
dependientes de
hormonas tras
supresin
hormonal

Eliminacin de
linfocitos
autorreactivos
potencialmente
nocivos

Perdida de clulas
en poblaciones con
proliferacin
celular

Muerte de clulas
del anfitrin
(inflamacin, tras
una respuesta
inmunitaria).

Apoptosis
en
condicione
s
patolgica
s

Afectacin del ADN

Acumulacin de
protenas mal plegadas

Muerte celular en
determinadas
infecciones
Atrofia patolgica en
rganos
parenquimatosos tras
obstruccin de

Mecanismos de la Apoptosis
Dos vas diferenciadas convergen en la activacin de caspasas: la
mitocondrial y la de los receptores de muerte.
Va
intrnseca
(mitocondria
l)
de la
apoptosis

Antiapoptsicas: BCL2, BCLX, y

MCL1 (membranas mitocondriales
externas, citosol y en el RE).
Preapoptsicas: BAX y BAK
(membrana mitocondrial externa;
permeabilidad).
Sensoras: BAD, BIM, BID, Puma y
Noxa (sensores del estrs y el dao
celular).

Citocromo c-- APAF-1-

Va
extrnse
ca
(iniciada
por
receptor
es de
muerte)
de la
apoptosi
s

Receptores de muerte TNF

(interacciones
protenaprotena): activan las cascadas
inflamatorias.
TNF de tipo 1 y una protena
relacionada (Fas).
El ligando de Fas se expresa en
los
LT
que
reconocen
autoantgenos.
FasL Fas FADD (dominio de
muerte asociado a Fas).

Correlaciones clnico-patolgicas:
la apoptosis en la salud y en la
Carencia de factores
de crecimiento
enfermedad
Clulas dependientes de hormonas que son privadas de su
hormona correspondiente .

Dao del ADN

Exposicin de clulas a radiacin o quimioterapia. TP53

Mal plegamiento de proteinas

Proteinas no plegadas o mal plegadas se acumulan en el RE
por mutaciones hereditarias o agresiones.

Apoptosis inducida por la familia de receptores de TNF

- El FasL de los LT se une a la Fas de un mismo linfocito o de
otros prximos.

Apoptosis mediada por linfocitos T citotxicos

- Reconocen Ac extraos
- Tras su activacin secretan perforinas (granzimas)

Trastornos asociados a la
desregulacin de la apoptosis
Trastornos asociados a apoptosis defectuosa e
incremento de la supervivencia celular: clulas
portadoras de mutaciones en TP53
Trastornos autoinmunitarios
Trastornos asociados al aumento de la apoptosis y
exceso de muerte celular: enfermedades
neurodegenerativas, lesin isqumica y muerte de
clulas infectadas por virus

NECROPTOSIS
Es la forma de muerte celular que se asemeja morfolgicamente a la necrosis, y
desde el punto de vista mecanicista, a la apoptosis.

Es estimulada por ligamento de TNFR1 y por protenas vricas de virus de

ADN y ARN.

Es independiente de las caspasas, mientras que depende de la sealizacin

por parte del complejo de RIP1 y RIP3.

Los episodios terminales comprenden permeabilizacin de membranas

lisosmicas, generacin de ERO, afectacin mitocondrial y reduccin de ATP.

Se produce durante la formacin de la placa epifisaria del hueso de los mamferos,

y se asocia a muerte celular en pancreatitis aguda, esteatohepatitis,
enfermedades neurodegenerativas

Piroptosis

Clulas
infectadas por
microbios

Complejo
multiprotenico
inflamasoma

Activacin de la
caspasa 1, que
escinde la
forma
precursora de
la IL-1

La caspasa 1 y
la caspasa 11,
estrechamente
relacionadas,
causan la
muerte celular

Edema de las
clulas, perdida
de integridad
de las
membranas
celulares y
liberacin de
mediadores
inflamatorios

AUTOFAGIA
Es un proceso en el que la clula ingiere su propio contenido.
Comporta liberacin de material citoplasmtico hacia los
lisosomas para su degradacin.
autofagia mediada por chaperonas (translocacin directa a
travs de la membrana lisosmica por accin de protenas
chaperonas).
Microautofagia (invaginacin de la membrana lisosmica para
la liberacin de material).
Macroautofagia: implica secuestro y transporte de porciones
de citosol en una vacuola de doble membrana (autofagosoma).

Autofagia implicada en las

enfermedades humanas
Cncer: promueve el
crecimiento tumoral

Trastornos
neurodegenerativos:
desregulacin de la
autofagia, la
formacin de
autofagosomas se
acelera (E. Alzheimer).

Enfermedades
infecciosas: patgenos
degradados
(micobacterias:
shigella y VHS-1)

Enfermedades
inflamatorias
intestinales: E. de
Crohn (colitis ulcerosa)

Acumulaciones intracelulares
Las principales formas de acumulaciones intracelulares anmalas
son:
Eliminacin
inadecuada de una
sustancia normal por
defectos en el
mecanismo de
empaquetamiento y
transporte (cambio
graso heptico)

Acumulacin de una
sustancia endgena
anmala por defectos
genticos o adquiridos

Falta de degradacin
de un metabolito por
carencias enzimticas
hereditarias

Depsito o
acumulacin de una
sustancia exgena
anmala cuando la
clula carece de la
maquinaria enzimtica
necesaria para
degradarla

LIPIDOS
Esteato
sis

Acumulaciones
anmalas
de
triglicridos en
las
clulas
parenquimatos
as
Hgado,
corazn,
musculo
rin.

Causas:
toxinas,
desnutricin
protenica, DM,
obesidad y
anoxia

Colesterol y steres de colesterol

Ateroesclero
sis

Xantomas

Clulas de
musculo
liso
y
macrfago
s
estn
llenas de
vacuolas
lipdicas.
Clulas
espumosa
s;
produccin
de
ateromas
de
colesterol

Acumulaci
n
intracelula
r
de
colesterol
en
macrfago
s.
Tejido
conjuntivo
subepitelia
l de la piel
y
los
tendones
(clulas
espumosa

Colesterolos
is
Acumulaci
n focal de
macrfago
s cargados
de
colesterol.
Lmina
propia de
la vescula
biliar.

E. de
NiemannPick, tipo C
Tesaurism
osis
lisosmica
causada
por
mutacione
s
que
afectan
una
enzima
implicada
en
el
trafico de
colesterol.

Protenas
Las acumulaciones intracelulares de protenas aparecen como
gotculas redondeadas esosinfilas, vacuolas o agregados en el
citoplasma.
Obedecen a distintas causas:

Reabsorcin de
gotculas en
tbulos renales
proximales

Protenas
secretadas
normales
generadas en
cantidades
excesivas

Acumulacin de
protenas
citoesquelticas

Transporte
intracelular
defectuoso y
secrecin de
protenas
esenciales

Agregacin de
protenas
anmalas

Cambio hialino
Alteracin en las clulas o en el
espacio extracelular que da un
aspecto homogneo, vtreo y
rosado a los cortes histolgicos
de
rutina
(teidos
con
hematoxilina o eosina).
Acumulacin intracelular de
protenas (deposito hialino
intracelular)
Hipertensin
y
Diabetes
mellitus de larga duracin.
Las paredes de las arteriolas,
sobre
todo
renales,
se
hialinizan, como consecuencia
de las protenas plasmticas
extravasadas.

Glucgeno
En
macrfagos
de
pacientes
con
alteraciones
en
las
enzimas
lisosmicas
que
degradan
el
glucgeno.
- Diabetes Mellitus

Pigmentos
Pigment
os
exgeno
s

Carbn: pigmento exgeno mas comn (polvo

de carbn). Captado por macrfagos en los
alveolos, transportado a los ganglios linfticos
de la regin traqueobronquial.
Las acumulaciones de este pigmento
oscurecen los tejidos pulmonares (antracosis).
Reaccin fibroblstica, incluso enfisema

Tatuajes: forma localizada de pigmentacin.

Fagocitados por macrfagos drmicos.

Pigmentos endgenos
Lipofuscina: pigmento
insoluble, es un signo
indicador de lesin por
radicales libres y
peroxidacin lipdica
(pardo-amarillento)

Melanina: pigmento
pardo-negro. Se forma
cuando la enxima
tirosinasa cataliza la
oxidacin de la tirosina
en los melanocitos
(dihidroxifenilalanina)

cido homogentsico:
pigmento negro
presentes en
pacientes con
alcaptonuria
(ocronosis).

Hemosiderina: deriva
de hg, pigmento de
color amarillo dorado
pardo, granular o
cristalino, formas de
almacenamiento de
hierro.

Calcificacin patolgica
Deposito anmalo en los tejidos de sales de calcio, con cantidades
menores de sales de hierro, magnesio y otros minerales.

Calcificacin
distrfica

Calcificacin
metastsica

reas de necrosis: coagulativo, caseoso o

licuefactivo

Afecta tejidos normales siempre que haya

hipercalcemia

Valvulopata clcica y ateroesclerosis

Causas: aumento de la secrecin de hormona

paratiroidea, resorcin de tejido seo,
trastornos relacionados con la vitamina D e
Insuficiencia renal

Provoca disfuncin orgnica

Afecta tejidos intersticiales de mucosa

gstrica, riones, pulmones, arterias
sistmicas y venas pulmonares