CICLO DE LA

GLUCOLISIS
ANAEROBIA Y CICLO
DE KREBS
DARWIN JOSE ACOSTA THERAN
GERMAN EMILIO ANGULO HERNANDEZ
PEDRO LUIS AHUMADA RODRIGUEZ
JUAN JOSE AVILA GUERRERO
JHOAN SEBASTIAN BADILLO

GLUCLISIS ANAEROBIA

IMPORTANCIA BIOMEDICA
CASI TODOS LOS TEJIDOS TIENEN AL MENOS CIERTO
REQUERIMIENTO DE GLUCOSA. EN EL CEREBRO, EL
REQUERIMIENTO ES CONSIDERABLE, E INCLUSO EN AYUNO
PROLONGADO EL CEREBRO NO PUEDE SATISFACER MS DE
ALREDEDOR DE 20% DE SUS NECESIDADES DE ENERGA A
PARTIR DE CUERPOS CETNICOS. LA GLUCLISIS, LA
PRINCIPAL VA PARA EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA,
OCURRE EN EL CITOSOL DE TODAS LAS CLULAS. ES
SINGULAR, POR CUANTO PUEDE FUNCIONAR DE MANERA
AEROBIA O ANAEROBIA, SEGN LA DISPONIBILIDAD DE
OXGENO Y LA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES.
LOS ERITROCITOS, QUE CARECEN DE MITOCONDRIAS,
DEPENDEN POR COMPLETO DE LA GLUCOSA COMO SU
COMBUSTIBLE METABLICO Y LA METABOLIZAN MEDIANTE

SIN EMBARGO, OXIDAR GLUCOSA MS ALL DEL

PIRUVATO
(EL
PRODUCTO
TERMINAL
DE
LA
GLUCLISIS)
REQUIERE
TANTO
OXGENO
COMO
SISTEMAS
DE
ENZIMAS
MITOCONDRIALES:
EL
COMPLEJO DE PIRUVATO DESHIDROGENASA, EL CICLO
DEL CIDO CTRICO Y LA CADENA RESPIRATORIA. LA
GLUCLISIS ES LA PRINCIPAL RUTA PARA EL
METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y LA PRINCIPAL VA
PARA EL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA, GALACTOSA
Y OTROS CARBOHIDRATOS DERIVADOS DE LA DIETA.
LA
CAPACIDAD
DE
LA
GLUCLISIS
PARA
PROPORCIONAR ATP EN AUSENCIA DE OX GENO TIENE
ESPECIAL IMPORTANCIA, PORQUE ESTO PERMITE AL
MSCULO ESTRIADO TENER UN DESEMPEO A CIFRAS
MUY ALTAS DE GASTO DE TRABAJO CUANDO EL
APORTE DE OXGENO ES INSUFICIENTE, Y PERMITE A
LOS TEJIDOS SOBREVIVIR A EPISODIOS DE ANOXIA.

SIN EMBARGO, EL MSCULO CARDIACO, QUE EST

ADAPTADO PARA EL DESEMPEO AEROBIO, TIENE
ACTIVIDAD GLUCOLTICA RELATIVAMENTE BAJA, Y
POCA
SUPERVIVENCIA
ENCONDICIONES
DE
ISQUEMIA. LAS ENFERMEDADES EN LAS CUALES
HAY DEFICIENCIA DE LAS ENZIMAS DE LA
GLUCLISIS (P. EJ., PIRUVATO CINASA) SE
OBSERVAN
SOBRE
TODO
COMO
ANEMIAS
HEMOLTICAS O, SI EL DEFECTO AFECTA EL
MSCULO
ESTRIADO
(P.
EJ.,
FOSFOFRUCTOCINASA), COMO FATIGA. EN LAS
CLULAS CANCEROSAS EN CRECIMIENTO RPIDO,
LA GLUC LISIS PROCEDE A UN NDICE ALTO,
FORMANDO GRANDES CANTIDADES DE PIRUVATO,
EL CUAL ES REDUCIDO HACIA LACTATO Y
EXPORTADO.

ESTO PRODUCE UN AMBIENTE LOCAL HASTA

CIERTO PUNTO CIDO EN EL TUMOR, MISMO QUE
PUEDE TENER INFERENCIAS PARA LA TERAPIA DEL
CNCER.
ELLACTATO
SE
USA
PARA
GLUCONEOGNESIS
EN
EL
HGADO
(CAP.
20),PROCESO COSTOSO EN CUANTO A ENERGA,
DEL
CUAL
DEPENDE
GRAN
PARTE
DEL
HIPERMETABOLISMO QUE SE OBSERVA EN LA
CAQUEXIA POR CNCER. LA ACIDOSIS LCTICA SE
PRODUCE POR VARIAS CAUSAS, ENTRE ELLAS
ACTIVIDAD
ALTERADA
DE
LA
PIRUVATO
DESHIDROGENASA,
ESPECIALMENTE
EN
LA
DEFICIENCIA DE TIAMINA (VITAMINA B1 ).

LA GLUCLISIS PUEDE
FUNCIONAR EN CONDICIONES
ANAEROBIAS
EN LAS PRIMERAS
INVESTIGACIONES DE LA
GLUCLISIS QUED DE MANIFIESTO QUE LA
FERMENTACIN EN LEVADURAS ERA SIMILAR A
LA DESINTEGRACIN DE GLUCGENO EN EL
MSCULO. FUE EVIDENTE QUE CUANDO UN
MSCULO
SE
CONTRAE
EN
UN
MEDIO
ANAEROBIO, ESTO ES, UNO A PARTIR DEL CUAL
SE EXCLUYE EL OXGENO, EL GLUCGENO
DESAPARECE YAPARECE LACTATO; CUANDO SE
ADMITE
OXGENO,
TIENE
LUGAR
LA
RECUPERACIN AEROBIA, Y YA NO SE PRODUCE
LACTATO.

NO OBSTANTE, SI OCURRE CONTRACCIN EN

CONDICIONES AEROBIAS, NO HAY ACUMULACIN
DE LACTATO, Y EL PIRUVATO ES EL PRINCIPAL
PRODUCTO TERMINAL DE LA GLUCLISIS. EL
PIRUVATO SE OXIDA MS HACIA CO2 Y AGUA.
CUANDO
HAY
CARENCIA
DE
OXGENO,
LA
REOXIDACIN MITOCONDRIAL DE NADH FORMADO
DURANTE LA GLUCLISIS EST ALTERADA, Y EL
NADH SE REOXIDA AL REDUCIR PIRUVATO A
LACTATO, DE MODO QUE SE PERMITE QUE
PROCEDA LA GLUCLISIS. SI BIEN LA GLUC LISIS
PUEDE OCURRIR EN CONDICIONES ANAEROBIAS,
ESTO TIENE UN PRECIO, PUESTO QUE LIMITA LA
CANTIDAD DE ATP FORMADO POR CADA MOL DE
GLUCOSA OXIDADA,

DE MODO QUE DEBE METABOLIZARSE MUCHA MS

GLUCOSA EN CONDICIONES ANAEROBIAS QUE EN
CONDICIONES AEROBIAS.
EN
LEVADURAS
Y
ALGUNOS
OTROS
MICROORGANISMOS, EL PIRUVATO FORMADO EN
LA GLUCLISIS ANAEROBIA NO SE REDUCE A
LACTATO, SINO QUE SE DESCARBOXILA Y REDUCE
A ETANOL.

LAS REACCIONES DE LA
GLUCLISIS CONSTITUYEN LA
PRINCIPAL VA DE UTILIZACIN
DE GLUCOSA
LA ECUACIN GENERAL
PARA LA GLUCLISIS DE
GLUCOSA A LACTATO ES COMO SIGUE:

TODAS LAS ENZIMAS DE LA GLUCLISIS (FIGURA

18-2) SE ENCUENTRAN ENEL CITOSOL. LA
GLUCOSA ENTRA A LA GLUCLISIS POR MEDIO DE
FOSFORILACIN
HACIA
GLUCOSA
6FOSFATO,
CATALIZADA POR LA HEXOCINASA, USANDO ATP
COMO EL DONADOR DE FOSFATO.

EN CONDICIONES FISIOLGICAS, LA FOSFORILACIN DE GLUCOSA

HACIA GLUCOSA-6-FOSFATO PUEDE CONSIDERARSE IRREVERSIBLE.
LA HEXOCINASA ES INHIBIDA DE MANERA ALOSTRICA POR SU
PRODUCTO, LA GLUCOSA 6FOSFATO. EN TEJIDOS QUE NO SON EL
HGADO (Y EN LAS CLULAS DE LOS ISLOTES PANCRETICOS), LA
DISPONIBILIDAD DE GLUCOSA PARA GLUCLISIS (O PARA SNTESIS
DE GLUCGENO EN EL MSCULO, Y LIPOGNESIS EN EL TEJIDO
ADIPOSO) SE CONTROLA MEDIANTE TRANSPORTE HACIA LA CLULA,
QUE A SU VEZ EST REGULADO POR LA INSULINA.

LA HEXOCINASA TIENE AFINIDAD ALTA (KM BAJA)

POR LA GLUCOSA, Y EN EL H GADO EST SATURADA
EN CONDICIONES NORMALES Y, AS, ACTA A UN
NDICE CONSTANTE PARA PROPORCIONAR GLUCOSA
6FOSFATO PARA SATISFACER LAS NECESIDADES
HEPTICAS. LAS CLULAS DEL HGADO TAMBIN
CONTIENEN UNA ISOENZIMA DE LA HEXOCINASA, LA
GLUCOCINASA, QUE TIENE UNA KM MUCHO MS ALTA
QUE LA CONCENTRACIN INTRACELULAR NORMAL DE
GLUCOSA. LA FUNCIN DE LA GLUCOCINASA EN EL
HGADO ES ELIMINAR GLUCOSA DE LA SANGRE
DESPUS DE UNA COMIDA, PROPORCIONANDO
GLUCOSA 6FOSFATO EN UNA CANTIDAD SUPERIOR A
LOS REQUERIMIENTOS PARA LA GLUCLISIS, QUE SE
USA
PARA
LA
SNTESIS
DE
GLUCGENO
Y
LIPOGNESIS.

LA GLUCOCINASA TAMBIN SE ENCUENTRA EN LAS CLULAS

DE LOS ISLOTES PANCRETICOS, DONDE FUNCIONA PARA
DETECTAR
CONCENTRACIN
ALTA
DE
GLUCOSA;
LOS
METABOLITOS HACIA ADELANTE DE LA GLUCOSA 6FOSFATO
FORMADA ESTIMULAN LA SECRECIN DE INSULINA. LA
GLUCOSA 6FOSFATO ES UN IMPORTANTE COMPUESTO EN LA
UNIN
DE
VARIAS
VAS
METABLICAS:
GLUCLISIS,
GLUCONEOGNESIS, LA VA DE LA PENTOSA FOSFATO,
GLUCOGNESIS Y GLUCOGENLISIS. EN LA GLUCLISIS SE
CONVIERTE
EN
FRUCTOSA
6FOSFATO
MEDIANTE
LA
FOSFOHEXOSA
ISOMERASA,
QUE
COMPRENDE
UNA
ISOMERIZACIN ALDOSA-CETOSA.

ESTA
REACCIN
VA
SEGUIDA
POR
OTRA
FOSFORILACIN CATALIZADA POR LA ENZIMA
FOSFOFRUCTOCINASA
(FOSFOFRUCTOCINASA-1)
QUE FORMA FRUCTOSA 1,6BISFOSFATO. EN
CONDICIONES
FISIOLGICAS
PUEDE
CONSIDERARSE
QUE
LA
REACCIN
DE
LA
FOSFOFRUCTOCINASA
ES
FUNCIONALMENTE
IRREVERSIBLE; ES INDUCIBLE, EST SUJETA A
REGULACIN
ALOSTRICA,
Y
TIENE
UNA
PARTICIPACIN IMPORTANTE EN LA REGULACIN
DEL NDICE DE GLUCLISIS. LA ALDOLASA
(FRUCTOSA 1,6BISFOSFATO ALDOLASA) DIVIDE A
LA FRUCTOSA 1,6BISFOSFATO EN DOS TRIOSA
FOSFATOS, EL GLICERALDEHDO 3FOSFATO Y LA
DIHIDROXIACETONA
FOSFATO.
LA
ENZIMA
FOSFOTRIOSA
ISOMERASA
INTERCONVIERTE

LA GLUCLISIS CONTINA CON LA OXIDACIN DE

GLICERALDEH
DO3FOSFATO
A
1,3
BISFOSFOGLICERATO. LA ENZIMA QUE CATALIZA ESTA
OXIDACIN,
GLICERALDEHDO
3-FOSFATO
DESHIDROGENASA, ES DEPENDIENTE DEL NAD. DESDE
EL PUNTO DE VISTA ESTRUCTURAL CONSTA DE CUATRO
POLIPPTIDOS
IDNTICOS
(MONMEROS)
QUE
FORMAN UN TETRMERO. EN CADA POLIPPTIDO HAY
CUATRO GRUPOS SH, DERIVADOS DE RESIDUOS
CISTENA DENTRO DE LA CADENA POLIPEPTDICA. UNO
DE LOS GRUPOS SH SE ENCUENTRA EN EL SITIO
ACTIVO DE LA ENZIMA. EL SUSTRATO INICIALMENTE SE
COMBINA CON ESTE GRUPO SH, LO QUE FORMA UN
TIOHEMIACETAL QUE SE OXIDA HACIA UN TIOL STER;
LOS HIDRGENOS ELIMINADOS EN ESTA OXIDACIN SE
TRANSFIEREN AL NAD+. EL TIOL STER DESPUS PASA
POR FOSFORLISIS; SE AGREGA FOSFATO INORGNICO
(PI ), LO QUE FORMA 1,3BISFOSFOGLICERATO, Y EL

EN LA REACCIN SIGUIENTE, CATALIZADA POR LA

FOSFOGLICERATO CINASA, EL FOSFATO SE TRANSFIERE
DESDE EL 1,3BISFOSFOGLICERATO HACIA ADP, LO QUE
FORMA ATP (FOSFORILACIN EN EL MBITO DE SUSTRATO)
Y 3-FOSFOGLICERATO. DADO QUE SE FORMAN DOS
MOLCULAS DE TRIOSA FOSFATO POR CADA MOLCULA DE
GLUCOSA QUE PASA POR GLUCLISIS, EN ESTA REACCIN
SE FORMAN DOS MOLCULAS DE ATP POR CADA MOLCULA
DE GLUCOSA QUE PASA POR GLUCLISIS. LA TOXICIDAD
DEL ARSNICO DEPENDE DE LA COMPETENCIA DEL
ARSENATO CON EL FOSFATO INORGNICO (PI ) EN ESTA
REACCIN
ANTERIOR
PARA
DAR
1ARSENO3
FOSFOGLICERATO, QUE SE HIDROLIZA DE MANERA
ESPONTNEA HACIA 3FOSFOGLICERATO SINFORMAR ATP.
LA
FOSFOGLICERATO
MUTASA
ISOMERIZA
EL
3
FOSFOGLICERATO HACIA 2FOSFOGLICERATO. ES PROBABLE
QUE EL 2,3BISFOSFOGLICERATO (DIFOSFOGLICERATO, DPG)
SEA UN INTERMEDIARIO EN ESTA REACCIN.

EL PASO SUBSIGUIENTE ES CATALIZADO POR LA

ENOLASA, Y COMPRENDE UNA DESHIDRATACIN, LO
QUE FORMA FOSFOENOLPIRUVATO. LA ENOLASA ES
INHIBIDA POR EL FLUORURO, Y CUANDO SE OBTIENEN
MUESTRAS DE SANGRE PARA MEDICIN DE GLUCOSA,
SE DEBEN RECOLECTAR EN TUBOS QUE CONTIENEN
FLUORURO A FIN DE INHIBIR LA GLUCLISIS. LA
ENZIMA TAMBIN DEPENDE DE LA PRESENCIA DE MG2+
O MN2+. EL FOSFATO DEL FOSFOENOLPIRUVATO SE
TRANSFIERE HACIA EL ADP MEDIANTE LA PIRUVATO
CINASA PARA FORMAR DOS MOLCULAS DE ATP POR
CADA MOLCULA DE GLUCOSA OXIDADA. LA REACCIN
DE LA PIRUVATO CINASA ES EN ESENCIA IRREVERSIBLE
EN CONDICIONES FISIOLGICAS, DEBIDO EN PARTE AL
GRAN CAMBIO DE ENERGA LIBRE INVOLUCRADO, Y EN
PARTE A QUE EL PRODUCTO INMEDIATO DE LA
REACCIN CATALIZADA POR ENZIMA ES EL ENOL
PIRUVATO,
QUE
PASA
POR
ISOMERIZACIN
ESPONTNEA HACIA PIRUVATO, DE MODO QUE EL

EL
ESTADO
REDOX
DEL
TEJIDO
AHORA
DETERMINA CUL DE DOS VAS SE SIGUE. EN
CONDICIONES ANAEROBIAS, EL NADH NO SE
PUEDE REOXIDAR POR MEDIO DE LA CADENA
RESPIRATORIA A OXGENO. EL NADH REDUCE EL
PIRUVATO HACIA LACTATO, LO CUAL ES
CATALIZADO
POR
LA
LACTATO
DESHIDROGENASA.
HAY
DIFERENTES
ISOENZIMAS DE LACTATO DESHIDROGENASA
ESPECFICAS
PARA
TEJIDO,
QUE
TIENEN
IMPORTANCIA CLNICA. LA REOXIDACIN DE
NADH POR MEDIO DE LA FORMACIN DE
LACTATO PERMITE QUE LA GLUCLISIS PROCEDA
EN AUSENCIA DE OXGENO AL REGENERAR
SUFICIENTE NAD+ PARA OTRO CICLO DE LA
REACCIN CATALIZADA POR GLICERALDEHDO 3

EL
PIRUVATO
ES
CAPTADO
HACIA
LAS
MITOCONDRIAS,
YDESPUS
DE
DESCARBOXILACIN OXIDATIVA HACIA ACETIL
COA, EL CICLO DEL CIDO CTRICO LO OXIDA
HACIA CO2. LOS EQUIVALENTES REDUCTORES
PROVENIENTES DEL NADH FORMADO EN LA
GLUCLISIS
SON
CAPTADOS
HACIA
LAS
MITOCONDRIAS PARA OXIDACIN POR MEDIO DE
UNO
DE
LOS
DOS
TRANSBORDADORES
(LANZADERAS).

LOS TEJIDOS QUE FUNCIONAN

EN CONDICIONES HIPXICAS
PRODUCEN LACTATO

LO ANTERIOR ES CIERTO PARA EL MSCULO

ESTRIADO, EN PARTICULAR LAS FIBRAS BLANCAS,
DONDE EL NDICE DE GASTO DE TRABAJO Y, POR
ENDE, LANECESIDAD DE FORMACIN DE ATP,
PUEDE EXCEDER EL NDICE AL CUAL SE PUEDE
CAPTAR OXGENO Y UTILIZARLO. LA GLUCLISIS EN
LOS ERITROCITOS SIEMPRE TERMINA EN LACTATO,
PORQUE LAS REACCIONES SUBSIGUIENTES DE
OXIDACIN DE PIRUVATO SON MITOCONDRIALES, Y
LOS ERITROCITOS CARECEN DE MITOCONDRIAS.

OTROS TEJIDOS QUE EN CIRCUNSTANCIAS NORMALES

OBTIENEN GRAN PARTE DE SU ENERGA DE LA
GLUCLISIS Y PRODUCEN LACTATO SON EL CEREBRO,
EL TUBO DIGESTIVO, LAMDULA RENAL, LA RETINA Y
LA PIEL. LA PRODUCCIN DE LACTATO TAMBIN SE
INCREMENTA EN EL CHOQUE SPTICO; ASIMISMO,
MUCHOS CNCERES PRODUCEN LACTATO. EL HGADO,
LOS RIONES Y EL CORAZN POR LO GENERAL CAPTAN
LACTATO Y LO OXIDAN, PERO LO PRODUCEN EN
CONDICIONES DE HIPOXIA.
CUANDO LA PRODUCCIN DE LACTATO ES ALTA, COMO
EN EL EJERCICIO VIGOROSO, EL CHOQUE SPTICO Y LA
CAQUEXIA POR CNCER, GRAN PARTE SE UTILIZA EN
EL HGADO PARA GLUCONEOGNESIS, LO QUE LLEVA A
UN INCREMENTO DEL NDICE METABLICO PARA
PROPORCIONAR EL ATP Y GTP NECESARIOS.

EL AUMENTO DEL CONSUMO DE OXGENO COMO

RESULTADO DE INCREMENTO DE LA OXIDACIN DE
COMBUSTIBLES
METABLICOS
PARA
PROPORCIONAR EL ATP Y GTP NECESARIOS PARA
LA GLUCONEOGNESIS SE OBSERVA COMO DEUDA
DE OXGENO DESPUS DE EJERCICIO VIGOROSO.
EN
ALGUNAS
CIRCUNSTANCIAS
LLEGA
A
FORMARSE LACTATO EN EL CITOSOL, PERO
DESPUS ENTRA EN LA MITOCONDRIA PARA SER
OXIDADO HACIA PIRUVATO PARA METABOLISMO
ANTERGRADO. ESTO PROPORCIONA UNA VA
PARA LA TRANSFERENCIA DE EQUIVALENTES
REDUCTORES DESDE EL CITOSOL HACIA LA
MITOCONDRIA PARA LA CADENA DE TRANSPORTE
DE
ELECTRONES
ADEMS
DE
LOS

LA GLUCLISIS EST
REGULADA
EN TRES PASOS QUE
INVOLUCRAN
AUNQUE LA MAYOR PARTE DE LAS REACCIONES DE
LA GLUCLISIS
SON REVERSIBLES, TRES SON EN
REACCIONES
GRAN MEDIDA EXERGNICAS Y, POR ENDE, DEBEN
DESEQUILIBRADAS
CONSIDERARSE
IRREVERSIBLES DESDE EL PUNTO
DE VISTA FISIOLGICO. ESTAS REACCIONES,
CATALIZADAS
POR
LA
HEXOCINASA
(Y
GLUCOCINASA),
FOSFOFRUCTOCINASA
Y
PIRUVATO CINASA, SON LOS PRINCIPALES SITIOS
DE REGULACIN DE LA GLUCLISIS.

LA FOSFOFRUCTOCINASA EST SIGNIFICATIVAMENTE

INHIBIDA A CONCENTRACIONES INTRACELULARES
NORMALES
DE
ATP;
ESTA
INHIBICIN
PUEDE
ALIVIARSE CON RAPIDEZ MEDIANTE 5AMP QUE SE
FORMA A MEDIDA QUE EMPIEZA A ACUMULARSE ADP,
LO QUE SEALA LA NECESIDAD DE NDICE DE
GLUCLISIS AUMENTADO. LAS CLULAS QUE TIENEN
LA
CAPACIDAD
DE
GLUCONEOGNESIS
(QUE
REVIERTEN LA VA GLUCOLTICA, CAP. 20) TIENEN
DIFERENTES ENZIMAS QUE CATALIZAN REACCIONES
PARA REVERTIR ESTOS PASOS IRREVERSIBLES;

GLUCOSA-6-FOSFATASA, FRUCTOSA 1,6-BISFOSFATASA Y,

PARA REVERTIR LA REACCIN DE LA PIRUVATO CINASA,
PIRUVATO
CARBOXILASA
Y
FOSFOENOLPIRUVATO
CARBOXICINASA. LA FRUCTOSA ENTRA A LA GLUC LISIS
MEDIANTE FOSFORILACIN HACIA FRUCTOSA 1FOSFATO,
Y EVITA LOS PRINCIPALES PASOS REGULADORES; DE
ESTE MODO, DA POR RESULTADO LA FORMACIN DE
MS PIRUVATO (Y ACETILCOA) QUE EL NECESARIO PARA
LA FORMACIN DE ATP. EN EL HGADO Y EL TEJIDO
ADIPOSO, ESTO LLEVA A AUMENTO DE LA LIPOGNESIS,
Y UNA INGESTIN ALTA DE FRUCTOSA PUEDE SER UN
FACTOR EN LA APARICIN DE OBESIDAD.

EN LOS ERITROCITOS ES
POSIBLE EVITAR EL PASO POR
EL PRIMER SITIO DE
FORMACIN DE ATP EN LA
GLUCLISIS
EN LOS ERITROCITOS, ES FACTIBLE EVITAR
HASTA CIERTO GRADO EL PASO PORLA
REACCIN
CATALIZADA
POR
LA
FOSFOGLICERATO
CINASA
MEDIANTE
LA
REACCIN
DE
LA
BISFOSFOGLICERATO
MUTASA, QUE CATALIZA LA CONVERSIN DE
1,3BISFOSFOGLICERATO
EN
2,3
BISFOSFOGLICERATO,

SEGUIDA
POR
HIDRLISIS
HACIA
3
FOSFOGLICERATO Y PI , CATALIZADA POR LA 2,3BIS FOSFOGLICERATO FOSFATASA. ESTA VA
ALTERNATIVA COMPRENDE RENDIMIENTO NETO
NULO DE ATP POR GLUCLISIS. SIN EMBARGO,
SIRVE
PARA
PROPORCIONAR
2,3
BISFOSFOGLICERATO, QUE SE UNE A LA
HEMOGLOBINA,
LO
QUE
DISMINUYE
SU
AFINIDAD POR EL OX GENO Y, AS, HACE QUE EL
OXGENO EST DISPONIBLE CON MS FACILIDAD
PARA LOS TEJIDO.

LA OXIDACIN DEL PIRUVATO HACIA

ACETIL-COA ES LA RUTA IRREVERSIBLE
DESDE LA GLUCLISIS HACIA EL CICLO
DEL CIDO CTRICO
EL PIRUVATO, FORMADO
EN
EL
CITOSOL,
ES
TRANSPORTADO HACIA LA
MITOCONDRIA MEDIANTE
UN
SIMPORTADOR
(SYMPORTER) DE PROTN.

DENTRO DE LA MITOCONDRIA, SE DESCARBOXILA

DE
MANERA
OXIDATIVA
HACIA
ACETILCOA
MEDIANTE UN COMPLEJO DE MLTIPLES ENZIMAS
RELACIONADO CON LA MEMBRANA MITOCONDRIAL
INTERNA.
ESTE
COMPLEJO
DE
PIRUVATO
DESHIDROGENASA ES ANLOGO AL COMPLEJODE
CETOGLUTARATO DESHIDROGENASA DEL CICLO
DEL
CIDO
CTRICO.
EL
PIRUVATO
ES
DESCARBOXILADO
POR
LA
PIRUVATO
DESHIDROGENASA COMPONENTE DEL COMPLEJO
ENZIMTICO HACIA UN DERIVADO HIDROXIETILO
DEL ANILLO TIAZOL DE TIAMINA DIFOSFATO UNIDO
A ENZIMA QUE, A SU VEZ, REACCIONA CON
LIPOAMIDA OXIDADA, EL GRUPO PROSTTICO DE
LA
DIHIDROLIPOIL
TRANSACETILASA,
PARA
FORMAR ACETIL LIPOAMIDA.

. LA TIAMINA ES LA VITAMINA B1 Y, CUANDO HAY

DEFICIENCIA, EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA EST
ALTERADO, Y HAY ACIDOSIS LCTICA Y PIRVICA
IMPORTANTES (Y QUE EN POTENCIA PONEN EN
PELIGRO LA VIDA). LA ACETIL LIPOAMIDA REACCIONA
CON LA COENZIMA A PARA FORMAR ACETILCOA Y
LIPOAMIDA REDUCIDA. LA REACCIN SE COMPLETA
CUANDO LA LIPOAMIDA REDUCIDA SE VUELVE A
OXIDAR
MEDIANTE
UNA
FLAVOPROTENA,
LA
DIHIDROLIPOIL DESHIDROGENASA, QUE CONTIENE
FAD. POR LTIMO, LA FLAVOPROTENA REDUCIDA SE
OXIDA MEDIANTE NAD+ QUE, A SU VEZ,

TRANSFIERE EQUIVALENTES REDUCTORES

CADENA RESPIRATORIA. LA REACCIN ES:

LA

EL COMPLEJO DE PIRUVATO DESHIDROGENASA

CONSTA DE VARIAS CADENAS POLIPEPTDICAS DE
CADA UNA DE LAS TRES ENZIMAS COMPONENTES,
Y LOS INTERMEDIARIOS NO SE DISOCIAN, SINO QUE
PERMANECEN UNIDOS A LAS ENZIMAS. ESE
COMPLEJO DE ENZIMAS, EN EL CUAL LOS
SUSTRATOS PASAN DESDE UNA ENZIMA HACIA LA
SIGUIENTE, AUMENTA EL NDICE DE REACCIN Y
PREVIENE REACCIONES COLATERALES, LO QUE
AUMENTA LA EFICIENCIA GENERAL.

LA PIRUVATO
DESHIDROGENASA EST
REGULADA MEDIANTE
INHIBICIN POR PRODUCTO
TERMINAL Y MODIFICACIN
LA PIRUVATO COVALENTE
DESHIDROGENASA ES INHIBIDA POR
SUS PRODUCTOS, ACETILCOA Y NADH. TAMBIN
EST
REGULADA
POR
FOSFORILACIN
(CATALIZADA
POR
UNA
CINASA)
DE
TRES
RESIDUOS SERINA SOBRE EL COMPONENTE
PIRUVATO DESHIDROGENASA DEL COMPLEJO DE
MLTIPLES ENZIMAS,

LO QUE DA POR RESULTADO DECREMENTO DE LA

ACTIVIDAD, Y POR DESFOSFORILACIN (CATALIZADA
POR UNA FOSFATASA) QUE CAUSA UN AUMENTO DE
LA
ACTIVIDAD.
LA
CINASA
SE
ACTIVA
POR
INCREMENTOS DE LAS PROPORCIONES [ATP]/[ADP],
[ACETILCOA]/[COA], Y [NADH]/[NAD+]. DE ESTE
MODO, LA PIRUVATO DESHIDROGENASA Y, POR ENDE,
LA GLUCLISIS, SON INHIBIDAS CUANDO SE DISPONE
DEATP ADECUADO (Y COENZIMAS REDUCIDAS PARA
LA FORMACIN DE ATP), Y TAMBIN CUANDO LOS
CIDOS GRASOS SE ESTN OXIDANDO.

EN
EL
AYUNO,
CUANDO
AUMENTAN
LAS
CONCENTRACIONES DE CIDO GRASO LIBRE, HAY UN
DECREMENTO DE LA PROPORCIN DE LA ENZIMA EN
LA
FORMA
ACTIVA,
LO
QUE
LLEVA
A
UNA
PRESERVACIN DE CARBOHIDRATO. EN EL TEJIDO
ADIPOSO, DONDE LA GLUCOSA PROPORCIONA ACETILCoA PARA LIPOGNESIS, LA ENZIMA SE ACTIVA EN
RESPUESTA A INSULINA.

LA OXIDACIN DE LA
GLUCOSA DA HASTA 32 MOL
DE ATP EN CONDICIONES
AEROBIAS, PERO SLO 2 MOL
EN AUSENCIA DE O2

CUANDO UN MOL DE GLUCOSA ES OBJETO DE

COMBUSTIN EN UN CALORMETRO HACIA CO2 Y
AGUA, SE LIBERAN UNOS 2 870 KJ COMO CALOR.
CUANDO LA OXIDACIN OCURRE EN LOS TEJIDOS,
SE GENERAN ALREDEDOR DE 32 MOL DE ATP POR
CADA MOLCULA DE GLUCOSA OXIDADA HACIA
CO2 Y AGUA.

IN VIVO, LA G PARA LA REACCIN DE ATP

SINTASA SE HA CALCULADO COMO CERCANA A
51.6 KJ. RESULTA QUE LA ENERGA TOTAL CAPTADA
EN EL ATP POR CADA MOL DE GLUCOSA OXIDADA
ES DE 1 651 KJ, O ALREDEDOR DE 58% DE LA
ENERGA DE COMBUSTIN. LA MAYOR PARTE DEL
ATP
SE
FORMA
MEDIANTE
FOSFORILACIN
OXIDATIVA ORIGINADA POR LA REOXIDACIN DE
COENZIMAS
REDUCIDAS
POR
LA
CADENA
RESPIRATORIA; EL RESTO SE FORMA POR
FOSFORILACIN EN EL MBITO DE SUSTRATO.

ASPECTOS CLNICOS
LA INHIBICIN DEL
METABOLISMO DEL PIRUVATO
LLEVA A ACIDOSIS LCTICA
LA
ARSENITA
Y
LOS
IONES
MERCRICOS
REACCIONAN CON LOS GRUPOS SH DEL CIDO
LIPOICO,
E
INHIBEN
LA
PIRUVATO
DESHIDROGENASA,
COMO
LO
HACE
UNA
DEFICIENCIA DE TIAMINA EN LA DIETA, LO QUE
PERMITE QUE SE ACUMULE PIRUVATO. MUCHOS
ALCOH LICOS TIENEN DEFICIENCIA DE TIAMINA
(TANTO POR LLEVAR UNA DIETA INADECUADA
COMO
PORQUE
EL
ALCOHOL
INHIBE
LA
ABSORCIN DE TIAMINA) Y A MENUDO PRESENTAN

LOS PACIENTES CON DEFICIENCIA HEREDITARIA DE

PIRUVATO DESHIDROGENASA, QUE PUEDE SER EL
RESULTADO DE DEFECTOS EN UNO O MS DE LOS
COMPONENTES DEL COMPLEJO DE ENZIMAS,
TAMBIN PRESENTAN ACIDOSIS LCTICA, EN
PARTICULAR DESPUS DE UNA CARGA DE
GLUCOSA. DEBIDO A LA DEPENDENCIA DEL
CEREBRO
DE
LA
GLUCOSA
COMO
UN
COMBUSTIBLE, ESTOS DEFECTOS METABLICOS
POR LO GE NERAL CAUSAN ALTERACIONES
NEUROLGICAS.

LA DEFICIENCIA HEREDITARIA DE ALDOLASA A Y LA

DEFICIENCIA
DE
PIRUVATO
CINASA
EN
LOS
ERITROCITOS CAUSAN ANEMIA HEMOLTICA. LOS
PACIENTES CON DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOCINASA
MUSCULAR TIENEN BAJA CAPACIDAD PARA HACER
EJERCICIO, EN PARTICULAR SI ESTN RECIBIENDO
DIETAS CON ALTO CONTENIDO DE CARBOHIDRATOS. AL
PROPORCIONAR LPIDO COMO UN COMBUSTIBLE
ALTERNATIVO, POR EJEMPLO, DURANTE LA INANICIN,
CUANDO LOS CIDOS GRASOS LIBRES Y LOS CUERPOS
CETNICOS EN LA SANGRE ESTN AUMENTADOS, LA
CAPACIDAD PARA DESEMPEAR TRABAJO MEJORA.

DEFICIENCIA DE
PIRUVATO
DESHIDROGENASA

EL COMPLEJO DE LA PIRUVATO
DESHIDROGENASA EST FORMADO
FUNDAMENTALMENTE POR MLTIPLES
COPIAS DE 3 COMPONENTES O ENZIMAS
(SUSTANCIA PROTEICA CAPAZ DE ACTIVAR
UNA REACCIN QUMICA DEFINIDA):

- E1 O PIRUVATO DESCARBOXILASA, QUE ES

LA QUE TIENE MAYOR SIGNIFICACIN
FUNCIONAL

- E2 O DIHIDROLIPOIL TRANSACETILASA

- E3 O DIHIDROLIPOIL DESHIDROGENASA

E1

E2
E3
PD
H

ESTE COMPLEJO ENZIMTICO ES IMPORTANTE

EN TODOS LOS TEJIDOS CON ACTIVIDAD
METABLICA Y JUEGA UN PAPEL FUNDAMENTAL
PARA
UN
CORRECTO
DESARROLLO
DEL
CEREBRO, PUESTO QUE STE, EN CONDICIONES
NORMALES,
OBTIENE
LA
ENERGA
QUE
NECESITA PARA SU FUNCIONAMIENTO DE LA
OXIDACIN AERBICA DE LA GLUCOSA.

EL DFICIT DE PIRUVATO DESHIDROGENASA ES

LA CAUSA MS FRECUENTE DE ACIDOSIS
LCTICA PRIMARIA.

3 TIPOS
1.- SUBUNIDAD E1.
EL MS GRAVE
INICIO NEONATAL

ACIDOSIS LCTICA MORTAL, LESIONES QUSTICAS EN LA

SUSTANCIA
BLANCA
Y
AGENESIA
(DESARROLLO
DEFECTUOSO, O FALTA DE ALGUNA PARTE DE UN RGANO)
DEL CUERPO CALLOSO.

NIOS MAYORES, PRESENTAN UNA ACIDOSIS MENOS

SEVERA, CON MAYOR ACTIVIDAD ENZIMTICA Y ATAXIA
(CARENCIA DE LA COORDINACIN DE MOVIMIENTOS
MUSCULARES) CON LAS DIETAS RICAS EN HIDRATOS DE
CARBONO; LA INTELIGENCIA PUEDE SER NORMAL Y LOS
PACIENTES
PRESENTAN
RASGOS
FACIALES
CARACTERSTICOS SIMILARES A LOS DEL SNDROME

2.- SUBUNIDAD E2.

-

EXTRAORDINARIAMENTE RARA

SE HA DESCRITO UN CASO ASOCIADO A RETRASO

MENTAL MUY PROFUNDO.
3.- SUBUNIDAD E3.
SE COMPORTA COMO UN CUADRO DE ACIDOSIS
LCTICA TIPICA
- SE CARACTERIZA POR VMITOS, IRRITABILIDAD,
LETARGIA (CARENCIA DE ENERGA), HIPOTONA (TONO
ANORMALMENTE DISMINUIDO DEL MSCULO), CRISIS
CONVULSIVAS,
ATAXIA,
MOVIMIENTOS
OCULARES
ANORMALES, ATROFIA (DISMINUCIN DE VOLUMEN Y
PESO DE UN RGANO) PTICA Y COMA. PUEDE EXISTIR
RETRASO PSICOMOTOR (RETRASO EN LA ADQUISICIN

EL CICLO DEL CIDO

CTRICO(KREBS)

FUNCIONES DEL CICLO DE

KREBS

PRODUCE LA MAYOR PARTE DEL DIXIDO DE

CARBONO EN LOS TEJIDOS ANIMALES.

ES LA MAYOR FUENTE DE COENZIMAS QUE

IMPULSAN LA PRODUCCIN DE ATP EN LA CADENA
RESPIRATORIA.

DIRIGE EL EXCESO DE ENERGA HACIA LA

BIOSNTESIS DE CIDOS GRASOS, POR LO CUAL
PERMITE EL ALMACENAMIENTO ENERGTICO.

PROPORCIONA PRECURSORES PARA LA BIOSNTESIS

DE PROTENAS Y CIDOS NUCLEICOS.

SUS COMPONENTES REGULAN DIRECTAMENTE

(PRODUCTO- PRECURSOR) O INDIRECTAMENTE

LAS REACCIONES DEL CICLO

DEL CIDO CTRICO LIBERAN
EQUIVALENTES REDUCTORES
Y CO
2 LA ACETIL-COA Y EL
LA REACCIN INICIAL
ENTRE
OXALOACETATO PARA FORMAR CITRATO EST
CATALIZADA POR LA CITRATO SINTASA, QUE
FORMA UN ENLACE DE CARBONO-CARBONO ENTRE
EL CARBONO METILO DE LA ACETILCOA Y EL
CARBONO
CARBONILO
DEL
OXALOACETATO
(FIGURA 17-3). EL ENLACE TIOSTER DE LA CITRILCOA RESULTANTE SE HIDROLIZA, LO QUE LIBERA
CITRATO Y COASH, UNA REACCIN EXOTRMICA.

LA ENZIMA ACONITASA (ACONITATO HIDRATASA)

ISOMERIZA EL CITRATO HACIA ISOCITRATO; LA
REACCIN
OCURRE
EN
DOS
PASOS:
DESHIDRATACIN
HACIA
CIS-ACONITATO,
Y
REHIDRATACIN HACIA ISOCITRATO. AUN CUANDO
EL CITRATO ES UNA MOLCULA SIMTRICA, CON
LA
ACONITASA
REACCIONA
DE
MANERA
ASIMTRICA, DE MODO QUE LOS DOS TOMOS DE
CARBONO QUE SE PIERDEN EN REACCIONES
SUBSIGUIENTES DEL CICLO NOSON LOS QUE SE
AADIERON PROVENIENTES DE LA ACETIL-COA.

TAL
CONDUCTA
ASIMTRICA
DEPENDE
DE
CANALIZACIN: TRANSFERENCIA DEL PRODUCTO
DE LA CITRATO SINTASA DE MANERA DIRECTA
HACIA EL SITIO ACTIVO DE LA ACONITASA, SIN
ENTRAR EN SOLUCIN LIBRE. ESTO PROPORCIONA
INTEGRACIN DE LA ACTIVIDAD DEL CICLO DEL
CIDO CTRICO Y EL SUMINISTRO DE CITRATO EN
EL CITOSOL COMO UNA FUENTE DE ACETIL-COA
PARA LA SNTESIS DE CIDO GRASO. EL CITRATO
SLO EST DISPONIBLE EN SOLUCIN LIBRE PARA
SER TRANSPORTADO DESDE LAS MITOCONDRIAS
HACIA EL CITOSOL PARA LA SNTESIS DE CIDOS
GRASOS CUANDO LA ACONITASA ES INHIBIDA POR
LA
ACUMULACIN
DE
SU
PRODUCTO,
EL
ISOCITRATO.

EL VENENO FLUOROACETATO SE ENCUENTRA EN

ALGUNOS VEGETALES Y SU CONSUMO PUEDE SER
MORTAL PARA ANIMALES QUE PASTAN. ALGUNOS
COMPUESTOS FLUORADOS QUE SE USAN COMO
AGENTES ANTICNCER Y COMO SUSTANCIAS
QUMICAS INDUSTRIALES (INCLUSO PLAGUICIDAS)
SE METABOLIZAN HACIA FLUOROACETATO. EL
VENENO FLUOROACETATO ES TXICO PORQUE LA
FLUOROACETIL-COA
SE
CONDENSA
CON
OXALOACETATO PARA FORMAR FLUOROCITRATO,
QUE INHIBE LA ACONITASA, LO QUE HACE QUE SE
ACUMULE CITRATO. EL ISOCITRATO PASA POR
DESHIDROGENACIN
CATALIZADA
POR
LA
ISOCITRATO DESHIDROGENASA PARA FORMAR, EN
UN INICIO, OXALOSUCCINATO,

QUE PERMANECE UNIDO A ENZIMA Y PASA POR

DESCARBOXI LACIN HACIA -CETOGLUTARATO.
LA DESCARBOXILACIN REQUIERE IONES MG2+ O
MN2+. LA ISOCITRATO DESHIDROGENASA TIENE
TRES ISOENZIMAS. UNA, QUE USA NAD+, SLO SE
ENCUENTRA EN MITOCONDRIAS; LAS OTRAS DOS
USAN NADP+ Y SE UBICAN EN LAS MITOCONDRIAS
Y EN EL CITOSOL. LAOXIDACIN DEL ISOCITRATO
ENLAZADA A LA CADENA RESPIRATORIA PROCEDE
CASI POR COMPLETO POR MEDIO DE LA ENZIMA
DEPENDIENTE DENAD+.

EL -CETOGLUTARATO PASA POR DESCARBOXILACIN

OXIDATIVA EN UNA REACCIN CATALIZADA POR UN
COMPLEJO DE MLTIPLES ENZIMAS SIMILAR AL
INVOLUCRADO EN LA DESCARBOXILACIN OXIDATIVA
DEL PIRUVATO. EL COMPLEJO DE -CETOGLUTARATO
DESHIDROGENASA
REQUIERE
LOS
MISMOS
COFACTORES QUE EL COMPLEJO DE PIRUVATO
DESHIDROGENASA DIFOSFATO DE TIAMINA, LIPOATO,
NAD+, FAD Y COA Y ORIGINA LA FORMACIN DE
SUCCINIL-COA. EL EQUILIBRIO DE ESTA REACCIN
FAVORECE A TAL GRADO LA FORMACIN DE SUCCINILCOA, QUE DEBE CONSIDERARSE UNIDIRECCIONAL
DESDE EL PUNTO DE VISTA FISIOLGICO.

COMO SUCEDE CON LA OXIDACIN DEL PIRUVATO,

LA ARSENITA INHIBE LA REACCIN, LO QUE HACE
QUE
SE
ACUMULE
EL
SUSTRATO,
CETOGLUTARATO. ALTAS CONCENTRACIONES DE
AMONIACO INHIBEN LA DESHIDROGENASA DE CETOGLUTARATO. LA SUCCINIL-COA SE CONVIERTE
EN SUCCINATO MEDIANTE LA ENZIMA SUCCINATO
TIOCINASA (SUCCINIL-COA SINTETASA); SE TRATA
DELNICO EJEMPLO EN EL CICLO DEL CIDO
CTRICO DE FOSFORILACIN EN EL MBITO DE
SUSTRATO.

LOS
TEJIDOS
EN
LOS
CUALES
OCURRE
GLUCONEOGNESIS (EL HGADO Y LOS RIONES)
CONTIENEN DOS ISOENZIMAS DE SUCCINATO
TIOCINASA, UNA ESPECFICA PARA DIFOSFATO DE
GUANOSINA (GUANOSN DIFOSFATO; GDP) Y LA
OTRA PARA ADP. EL TRIFOSFATO DE GUANOSINA
(GUANOSN TRIFOSFATO; GTP) FORMADO SE USA
PARA LA DESCARBOXILACIN DE OXALOACETATO
HACIA
FOSFOENOLPIRUVATO
EN
LAGLUCONEOGNESIS,
Y
PROPORCIONA
UN
ENLACE REGULADOR ENTRE LA ACTIVIDAD DEL
CICLO DEL CIDO CTRICO Y EL RETIRO DE
OXALOACETATO PARA LA GLUCONEOGNESIS. LOS
TEJIDOS NO GLUCONEOGNICOS SLO TIENEN LA
ISOENZIMA QUE USA ADP.

CUANDO
LOS
CUERPOS
CETNICOS
SE
ESTN
METABOLIZANDO EN TEJIDOS EXTRAHEPTICOS, HAY
UNA REACCIN ALTERNATIVA CATALIZADA POR LA
SUCCINIL-COA-ACETOACETATO-COA
TRANSFERASA
(TIOFORASA), QUE COMPRENDE TRANSFERENCIA DE
COA DESDE LA SUCCINIL-COA HACIA EL ACETOACETATO,
LO QUE FORMA ACETOACETIL-COA Y SUCCINATO.
EL METABOLISMO ANTERGRADO DE SUCCINATO, QUE
LLEVA A LA REGENERACIN DE OXALOACETATO, ES LA
MISMA SECUENCIA DE REACCIONES QUMICAS QUE
OCURRE EN LA -OXIDACIN DE CIDOS GRASOS:

DESHIDROGENACIN PARA FORMAR UN DOBLE ENLACE

DE CARBONO-CARBONO, ADICIN DE AGUA PARA
FORMAR
UN
GRUPO
HIDROXILO,
Y
DESHIDROGENACIN ADICIONAL PARA DAR EL GRUPO
OXO DEL OXALOACETATO. LA PRIMERA REACCIN DE
DESHIDROGENACIN, QUE FORMA FUMARATO, ES
CATALIZADA POR LA SUCCINATO DESHIDROGENASA,
QUE EST UNIDA A LA SUPERFICIE INTERNA DE LA
MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA. LA ENZIMA
CONTIENE FAD Y PROTENA HIERRO-AZUFRE (FE:S),Y
REDUCE DE MANERA DIRECTA LA UBIQUINONA EN LA
CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES.

LA FUMARASA (FUMARATO HIDRATASA) CATALIZA

LA ADICIN DE AGUA A TRAVS DEL DOBLE
ENLACE DEL FUMARATO, LO QUE PRODUCE
MALATO.
LA
MALATO
DESHIDROGENASA
CONVIERTE A ESTE LTIMO EN OXALOACETATO,
UNA REACCIN QUE REQUIERE NAD+. AUNQUE EL
EQUILIBRIO DE ESTA REACCIN FAVORECE CON
FUERZA AL MALATO, EL FLUJO NETO ES HACIA EL
OXALOACETATO DEBIDO A LA ELIMINACIN
CONTINUA DE ESTE LTIMO (PARA FORMAR
CITRATO,
COMO
UN
SUSTRATO
PARA
LA
GLUCONEOGNESIS,
O
PARA
PASAR
POR
TRANSAMINACIN HACIA ASPARTATO), Y A LA
REOXIDACIN CONTINUA DE NADH.

POR CADA VUELTA DEL CICLO

DEL CIDO CTRICO SE
FORMAN
10 ATP
COMO RESULTADO
DE OXIDACIONES
CATALIZADAS POR
LAS DESHIDROGENASAS DEL CICLO DEL CIDO
CTRICO, SE PRODUCEN TRES MOLCULAS DE NADH Y
UNA DE FADH2 POR CADA MOLCULA DE ACETIL-COA
CATABOLIZADA EN UNA VUELTA DEL CICLO. ESTOS
EQUIVALENTES REDUCTORES SE TRANSFIEREN HACIA
LA
CADENA
RESPIRATORIA,
DONDE
LA
REOXIGENACIN
DE
CADA
NADH
ORIGINA
LA
FORMACIN DE ~2.5 ATP, Y DE FADH2 , ~1.5 ATP.
ADEMS, 1 ATP (O GTP) SE FORMA MEDIANTE
FOSFORILACIN EN EL MBITO DE SUSTRATO
CATALIZADA POR LA SUCCINATO TIOCINASA

LAS VITAMINAS DESEMPEAN

FUNCIONES CLAVE EN EL
CICLO DEL CIDO CTRICO
CUATRO DE LAS VITAMINAS B (CAP. 44) SON
ESENCIALES EN EL CICLO DEL CIDO CTRICO Y,
POR ENDE, EN EL METABOLISMO PRODUCTOR DE
ENERGA: 1) LA RIBOFLAVINA, EN FORMA DE
FLAVINA ADENINA DINUCLETIDO (FAD), UN
COFACTOR
PARA
LA
SUCCINATO
DESHIDROGENASA; 2) NIACINA, EN FORMA DE
NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLETIDO (NAD), EL
ACEPTOR DE ELECTRN PARA LA ISOCITRATO
DESHIDROGENASA,

TIAMINA (VITAMINA B1 ), COMO DIFOSFATO DE

TIAMINA,
LA
COENZIMA
PARA
LA
DESCARBOXILACIN EN LA REACCIN DE CETOGLUTARATO DESHIDROGENASA, Y 4) CIDO
PANTOTNICO, COMO PARTE DE LA COENZIMA A,
EL
COFACTOR
FIJO
A
RESIDUOS
CIDO
CARBOXLICOS ACTIVOS COMO ACETILCOA Y
SUCCINIL-COA.

EL CICLO DEL CIDO CTRICO

DESEMPEA UNA FUNCIN
CRUCIAL EN EL METABOLISMO
EL CICLO DEL CIDO CTRICO NO SLO ES UNA VA
PARA LA OXIDACIN DE UNIDADES DE DOS CARBONOS,
SINO QUE TAMBIN ES UNA VA IMPORTANTE PARA LA
INTERCONVERSIN DE METABOLITOS QUE SURGEN POR
TRANSAMINACIN Y DESAMINACIN DE AMINOCIDOS,
Y PROPORCIONA LOS SUSTRATOS PARA LA SNTESIS DE
AMINOCIDOS MEDIANTE TRANSAMINACIN, AS COMO
PARA GLUCONEOGNESIS
Y SNTESIS DE CIDOS
GRASOS. DADO QUE FUNCIONA EN PROCESOS TANTO
OXIDATIVOS COMO SINTTICOS, ES ANFIBLICO.

EL CICLO DEL CIDO CTRICO

PARTICIPA EN LA
GLUCONEOGNESIS,
TODOS TRANSAMINACIN
LOS INTERMEDIARIOS DEL CICLOYSON EN
POTENCIA GLUCOGNICOS, PORQUE PUEDEN DAR
LUGAR A OXALOACETATO
Y, POR ENDE, A PRODUCCIN
DESAMINACIN
NETA DE GLUCOSA (EN HGADO Y RIONES, LOS

RGANOS QUE REALIZAN LA GLUCONEOGNESIS. LA

ENZIMA CLAVE QUE CATALIZA LA TRANSFERENCIA NETA
HACIA
AFUERA
DEL
CICLO
HACIA
LA
GLUCONEOGNESIS
ES
LA
FOSFOENOLPIRUVATO
CARBOXICINASA,
LA
CUAL
CATALIZA
LA
DESCARBOXILACIN
DE
OXALOACETATO
HACIA
FOSFOENOLPI RUVATO;

EL GTP ACTA COMO EL DONADOR DE FOSFATO EL

GTP QUE SE REQUIERE PARA ESTA REACCIN ES
PROPORCIONADO (EN EL HGADO Y LOS RIONES)
POR LA ISOENZIMA DEPENDIENTE DE GDP DE LA
SUCCINATO TIROSINASA. ESTO ASEGURA QUE EL
OXALOACETATO NO SE RETIRE DEL CICLO PARA
GLUCONEOGNESIS SI ESTO LLEVARA A LA DISMI
NUCIN DE INTERMEDIARIOS DEL CICLO DEL
CIDO CTRICO Y, POR ENDE, GENERACIN
REDUCIDA DE ATP.

LA TRANSFERENCIA NETA HACIA EL CICLO OCURRE

COMO RESULTADO DE VARIAS REACCIONES. ENTRE
LAS MS IMPORTANTES DE ESAS REACCIONES
ANAPLERTICAS,
EST
LA
FORMACIN
DE
OXALOACETATO MEDIANTE LA CARBOXILACIN DE
PIRUVATO,
CATALIZADA
POR
LA
PIRUVATO
CARBOXILASA. ESTA REACCIN ES IMPORTANTE
PARA
MANTENER
UNA
CONCENTRACIN
ADECUADA DE OXALOACETATO PARA LA REACCIN
DE CONDENSACIN CON ACETIL-COA. SI ESTA
LTIMA SE ACUMULA, ACTA COMO ACTIVADOR
ALOSTRICO DE LA PIRUVATO CARBOXILASA Y
COMO
INHIBIDOR
DE
LA
PIRUVATO
DESHIDROGENASA, LO QUE ASEGURA UN APORTE
DE OXALOACETATO.

EL LACTATO, UN IMPORTANTE SUSTRATO PARA LA

GLUCONEOGNESIS, ENTRA AL CICLO POR MEDIO DE
OXIDACIN
HACIA
PIRUVATO
Y
DESPUS
CARBOXILACIN HACIA OXALOACETATO. EL GLUTAMATO
Y LA GLUTAMINA SON SUSTRATOS ANAPLERTICOS
IMPORTANTES PORQUE DAN -CETOGLUTARATO COMO
RESULTADO DE LAS REACCIONES CATALIZADAS POR LA
GLUTAMINASA Y LA GLUTAMATO DESHIDROGENASA. LA
TRANSAMINACIN DE ASPARTATO LLEVA DIRECTAMENTE
A LA FORMACIN DE OXALOACETATO, Y DIVERSOS
COMPUESTOS QUE SON METABOLIZADOS PARA DAR
PROPIONIL COA, QUE PUEDE SER CARBOXILADA E
ISOMERIZADA
A
SUCCINIL
COA,
TAMBIN
SON
SUSTRATOS ANAPLERTICOS IMPORTANTES

LAS
REACCIONES
DE
AMINOTRANSFERASA
(TRANSAMINASA) FORMAN PIRUVATO A PARTIR DE
ALANINA, OXALOACETATO A PARTIR DE ASPARTATO,
Y-CETOGLUTARATO A PARTIR DE GLUTAMATO.
DADO QUE ESTAS REACCIONES SON REVERSIBLES, EL
CICLO TAMBIN SIRVE COMO UNA FUENTE DE
ESQUELETOS DE CARBONO PARA LA SNTESIS DE
ESTOS
AMINOCIDOS.
OTROS
AMINOCIDOS
CONTRIBUYEN A LA GLUCONEOGNESIS PORQUE SUS
ESQUELETOS
DE
CARBONO
DAN
ORIGEN
A
INTERMEDIARIOS DEL CICLO DEL CIDO CTRICO.

LA ALANINA, CISTENA, GLICINA, HIDROXIPROLINA,

SERINA, TREONINA Y TRIPTFANO DAN PIRUVATO; LA
ARGININA, HISTIDINA, GLUTAMINA Y PROLINA DAN CETOGLUTARATO; LA ISOLEUCINA, METIONINA Y
VALINA
DAN
SUCCINIL-COA;
LA
TIROSINA
Y
FENILALANINA DAN FUMARATO. EL CICLO DEL CIDO
CTRICO EN S NO PROPORCIONA UNA VA PARA LA
OXIDACIN COMPLETA DE ESQUELETOS DE CARBONO
DE AMINOCIDOS QUE DAN LUGAR A INTERMEDIARIOS
COMO -CETOGLUTARATO, SUCCINILCOA, FUMARATO
Y OXALOACETATO, PORQUE ESTO RESULTA EN UN
INCREMENTO DE LA CANTIDAD DE OXALOACETATO.

POR
FOSFORILACIN
Y
CARBOXILACIN
A
FOSFOENOLPIRUVATO (A EXPENSAS DE GTP) Y
DESPUS POR DESFOSFORILACIN HACIA PIRUVATO
(CATALIZADA
POR
LA
PIRUVATO
CINASA)
Y
DESCARBOXILACIN OXIDATIVA HACIA ACETIL COA
(CATALIZADA POR LA PIRUVATO DESHIDROGENASA).
CIDOS GRASOS DE CADENA CORTA FORMADOS
MEDIANTE
FERMENTACIN
BACTERIANA,
TIENE
ESPECIAL
IMPORTANCIA
LA
CONVERSIN
DE
PROPIONATO, EL PRINCIPAL PRODUCTO GLUCOGNICO
DE LA FERMENTACIN EN EL RUMEN, EN SUCCINIL-COA
POR MEDIO DE LA VA DE LA METILMALONIL-COA .

EL CICLO DEL CIDO CTRICO

PARTICIPA EN LA SNTESIS DE
CIDOS GRASOS
LA ACETIL-COA, FORMADA A PARTIR DEL PIRUVATO
MEDIANTE
LA
ACCIN
DE
LA
PIRUVATO
DESHIDROGENASA, ES EL PRINCIPAL SUSTRATO
PARA LA SNTESIS DE CIDOS GRASOS DE CADENA
LARGA EN NO RUMIANTES (FIGURA 17-5). (EN
RUMIANTES, LA ACETIL-COA SE DERIVA DE
MANERA DIRECTA DEL ACETATO.) LA PIRUVATO
DESHIDROGENASA
ES
UNA
ENZIMA
MITOCONDRIAL, Y LA SNTESIS DE CIDOS
GRASOS ES UNA VA CITOSLICA; LA MEMBRANA
MITOCONDRIAL ES IMPERMEABLE A ACETIL-COA;

ESTA LTIMA SE PONE A DISPOSICIN EN EL

CITOSOL A PARTIR DEL CITRATO SINTETIZADO EN
LA MITOCONDRIA, TRANSPORTADO HACIA EL
CITOSOL,
Y
DIVIDIDO
EN
UNA
REACCIN
CATALIZADA POR LA ATP-CITRATO LIASA (FIGURA
17-5). EL CITRATO SLO EST DISPONIBLE PARA
TRANSPORTE HACIA AFUERA DE LA MITOCONDRIA
CUANDO LA ACONITASA ES INHIBIDA POR SU
PRODUCTO Y, POR ENDE, SATURADA CON SU
SUSTRATO, DE MODO QUE EL CITRATO NO PUEDE
CANALIZARSE DIRECTAMENTE DESDE LA CITRATO
SINTASA HACIA LA ACONITASA. ESTO ASEGURA
QUE EL CITRATO SE USE PARA LA SNTESIS DE
CIDOS GRASOS SLO CUANDO HAY UNA
CANTIDAD ADECUADA PARA ASEGURAR ACTIVIDAD

PARTICIPACIN DEL CICLO DEL

CIDO CTRICO EN LA SNTESIS
DE CIDOS GRASOS A PARTIR DE
GLUCOSA.

LA REGULACIN DEL CICLO

DEL CIDO CTRICO DEPENDE
PRINCIPALMENTE DE UN
APORTE DE COFACTORES
EN CASI TODOS
LOS TEJIDOS, DONDE LA FUNCIN
OXIDADOS
PRIMARIA DEL CICLO DELCIDO CTRICO YACE EN
EL METABOLISMO PRODUCTOR DE ENERGA, EL
CONTROL RESPIRATORIO POR MEDIO DE LA
CADENA RESPIRATORIA Y LA FOSFORILACIN
OXIDATIVA REGULA LA ACTIVIDAD DEL CICLO DEL
CIDO CTRICO.

DE ESTE MODO, LA ACTIVIDAD ES INMEDIATAMENTE

DEPENDIENTE DEL APORTE DE NAD+ QUE, A SU VEZ,
DEBIDO AL ESTRECHO ACOPLAMIENTO ENTRE LA
OXIDACIN Y FOSFORILACIN, DEPENDE DE LA
DISPONIBILIDAD DE ADP Y, POR ENDE, FINALMENTE DEL
NDICE DE UTILIZACIN DE ATP EN TRABAJO QUMICO Y
FSICO. ADEMS, ENZIMAS INDIVIDUALES DEL CICLO
ESTN REGULADAS. LOS SITIOS MS PROBABLES PARA
REGULACIN SON LAS REACCIONES NO DE EQUILIBRIO
CATALIZADAS POR LA PIRUVATO DESHIDROGENASA,
CITRATO SINTASA, ISOCITRATO DESHIDROGENASA Y CETOGLUTARATO DESHIDROGENASA.

LAS DESHIDROGENASAS SON ACTIVADAS POR

CA2+, QUE AUMENTA DE CONCENTRACIN
DURANTE LA CONTRACCIN MUSCULAR Y
SECRECIN POR OTROS TEJIDOS, CUANDO HAY
AUMENTO DE LA DEMANDA DE ENERGA. EN UN
TEJIDO COMO EL CEREBRO, QUE DEPENDE EN SU
MAYOR
PARTE
DE
CARBOHIDRATOS
PARA
ELAPORTE DE ACETIL-COA, EL CONTROL DEL
CICLO DEL CIDO CTRICO PUEDE OCURRIR EN
LA
PIRUVATO
DESHIDROGENASA.
VARIAS
ENZIMAS SE EN CARGAN DE LA SITUACIN EN
CUANTO A ENERGA, COMO SE DEMUESTRA POR
LAS PROPORCIONES [ATP]/[ADP] Y [NADH]/
[NAD+].

DE ESTE MODO, HAY INHIBICIN ALOSTRICA DE LA

CITRATO SINTASA POR EL ATP Y ACIL-COA GRASA DE
CADENA LARGA. LA ACTIVACIN ALOSTRICA DE LA
ISOCITRATO DESHIDROGENASA DEPENDIENTE DE NAD,
MITOCONDRIAL, POR ADP, ES CONTRARRESTADA POR
ATP Y NADH. EL COMPLEJO DE -CETOGLUTARATO
DESHIDROGENASA EST REGULADO DE LA MISMA
MANERA
QUE
LA
PIRUVATO
DESHIDROGENASA
(FIGURA 18-6). LA SUCCINATO DESHIDROGENASA ES
INHIBIDA
POR
EL
OXALOACETATO,
Y
LA
DISPONIBILIDAD
DE
ESTE
LTIMO,
SEGN
SE
CONTROLA POR LA MALATO DESHIDROGENASA,
DEPENDE DE LA PROPORCIN [NADH]/[NAD+].

DADO QUE LA KM PARA OXALOACETATO DE LA

CITRATO SINTASA ES DEL MISMO ORDEN DE
MAGNITUD
QUE
LA
CONCENTRACIN
INTRAMITOCONDRIAL, ES PROBABLE QUE LA
CONCENTRACIN DE OXALOACETATO CONTROLE
EL NDICE DE FORMACIN DE CITRATO. QUEDA
POR RESOLVER CULES DE ESTOS MECANISMOS
SON IMPORTANTES IN VIVO.

LA HIPERAMONEMIA, COMO OCURRE EN LA ENFERMEDAD

HEPTICA AVANZADA Y EN VARIAS ENFERMEDADES
GENTICAS (RARAS) DEL METABOLISMO DE AMINOCIDOS,
LLEVA A PRDIDA DEL CONOCIMIENTO, COMA Y
CONVULSIONES, Y PUEDE SER MORTAL. ESTO SE DEBE AL
RETIRO DE -CETOGLUTARATO PARA FORMAR GLUTAMATO
(LO
CUAL
ES
CATALIZADO
POR
LA
GLUTAMATO
DESHIDROGENASA) Y DESPUS GLUTAMINA (LO CUAL ES
CATALIZADO POR LA GLUTAMINA SINTETASA), LO QUE DA
PIE A CONCENTRACIONES REDUCIDAS DE TODOS LOS
INTERMEDIARIOS DEL CICLO DEL CIDO CTRICO Y, POR
ENDE, MENOR GENERACIN DE ATP

EL
EQUILIBRIO
DE
LA
GLUTAMATO
DESHIDROGENASA
EST
FINAMENTE
ESTABLECIDO, Y LA DIRECCIN DE LA REACCIN
DEPENDE DE LA PROPORCIN DE NAD+:NADH
YLA
CONCENTRACIN
DE
IONES
AMONIO.
ADEMS,
EL
AMONIACO
INHIBE
LA
CETOGLUTARATO
DESHIDROGENASA,
Y
POSIBLEMENTE
TAMBIN
LA
PIRUVATO
DESHIDROGENASA.

ACIDURIA FUMRICA (FA)

LA ACIDURIA FUMRICA (FA) ES UN TRASTORNO

AUTOSMICO RECESIVO DEL METABOLISMO QUE
SE CARACTERIZA HABITUALMENTE POR UNA
APARICIN TEMPRANA PERO SIN SIGNOS CLNICOS
ESPECFICOS:
HIPOTONA,
DETERIORO
PSICOMOTOR
GRAVE,
CONVULSIONES,
DIFICULTADES
RESPIRATORIAS,
EN
LA
ALIMENTACIN Y FRECUENTES MALFORMACIONES
CEREBRALES, JUNTO CON FACIES PECULIAR.
ALGUNOS PACIENTES PRESENTAN SLO UN
DFICIT INTELECTUAL MODERADO.
LA FA ES MUY POCO FRECUENTE, Y HASTA LA
FECHA SE HAN DESCRITO MENOS DE 100 CASOS.

MANIFESTACIONES CLINICAS
LOS RECIN NACIDOS SON FRECUENTEMENTE
MICROCEFLICOS
Y
PUEDEN
PRESENTAR
DISMORFISMO FACIAL. LA ENCEFALOPATA GRAVE
SE
MANIFIESTA
CON
DIFICULTAD
EN
LA
ALIMENTACION, RETRASO EN EL CRECIMIENTO,
HIPOTONA,
LETARGIA
Y
CONVULSIONES
EPILPTICAS. EN LOS CASOS MS GRAVES LAS
PUNTUACIONES DE APGAR AL NACIMIENTO SON
BAJAS JUSTO DESPUS DEL NACIMIENTO, Y PUEDE
CONTINUAR
CON
BRADICARDIA
Y
FALLO
RESPIRATORIO.

LA MAYORA DE LOS NIOS NO CONSIGUEN FIJAR

LA VISTA Y SON INCAPACES DE HABLAR O ANDAR.
LOS
INDIVIDUOS
AFECTADOS
CON
MENOR
GRAVEDAD SOBREVIVEN A LA INFANCIA, AUNQUE
LA MAYORA MUESTRA UN DFICIT COGNITIVO
SIGNIFICATIVO. SE HA INFORMADO QUE ALGUNOS
PACIENTES
PRESENTAN
SLO
DFICITS
COGNITIVOS
MODERADOS.
TAMBIN
SE
HA
DESCRITO UN INCREMENTO DE RIESGO PARA
CIERTOS
TUMORES,
EN
PARTICULAR,
LEIOMIOMATOSIS FAMILIAR.

CAUSAS DE LA FA
LA FA EST CAUSADA POR MUTACIONES EN EL
GENFH(1Q42.1) QUE CODIFICA PARA LA FUMARATO
HIDRATASA,
UNA
ENZIMA
QUE
CATALIZA
LA
TRANSFORMACIN DEL FUMARATO A MALATO EN EL
CICLO DE KREBS. SE HA INFORMADO QUE LAS
DELECIONES
COMPLETAS
DEFHSON
MORTALES,
MIENTRAS QUE LOS INDIVIDUOS AFECTADOS CON
MENOR
GRAVEDAD
RETIENEN
CIERTA
ACTIVIDAD
ENZIMTICA
RESIDUAL.

PREBAS Y EXAMENES
LA CROMATOGRAFA DE CIDOS ORGNICOS MUESTRA UNA
EXCRECIN DEL CIDO FUMRICO EXCRETADO, A MENUDO
ASOCIADO CON CIDO SUCCNICO Y CIDO
ALFACETOGLUTRICO. OTROA HALLAZGOS COMUNES SON
HIPERLACTACIDEMIA E HIPERAMONEMIA MODERADA. EL
DIAGNSTICO PUEDE CONFIRMARSE MIDIENDO LA ACTIVIDAD
DE LA FUMARATO HIDRATASA EN LEUCOCITOS O CULTIVO DE
FIBROBLASTOS. LA RM CEREBRAL REVELA UNA VARIEDAD DE
ANOMALAS QUE INCLUYEN ATROFIA CEREBRAL,
VENTRCULOS AGRANDADOS Y ESPACIOS DE LQUIDO
CEFALORRAQUDEO (CSF) EXTRA-AXIAL AMPLIADOS,
RETRASO EN LA MIELINIZACIN PARA LA EDAD,
ADELGAZAMIENTO DEL CUERPO CALLOSO Y UN TALLO
CEREBRAL ANORMALMENTE PEQUEO.

TAMBIN PUEDEN OBSERVARSE MALFORMACIONES

DEL DESARROLLO INCLUYENDO POLIMICROGIRIA
BILATERAL Y AUSENCIA DEL CUERPO CALLOSO.
UN NIVEL ELEVADO DE CIDO FUMRICO EN ORINA
PUEDE ESTAR CAUSADO POR ESTRS METABLICO;
POR LO TANTO, LOS TEST PARA LA ACIDURIA
FUMRICA DEBEN REPETIRSE DESPUS DE QUE EL
PACIENTE SE HAYA ESTABILIZADO. EL DIAGNSTICO
DIFERENCIAL INCLUYE POLIMICROGIRIA Y SNDROME
DE LEIGH (CONSULTE ESTOS TRMINOS).

TRATAMIENTO
PARA LOS PACIENTES FA TAN SOLO EST
DISPONIBLE EL TRATAMIENTO SINTOMTICO. LA
GASTROSTOMA PUEDE SER NECESARIA PARA
FACILITAR LA ALIMENTACIN EN RECIN NACIDOS.
LAS
TERAPIAS
PARA
CONTROLAR
LAS
CONVULSIONES NO DEBEN INCLUIR UNA DIETA
CETOGNICA,
CONTRAINDICADA
PARA
ESTA
FAMILIA DE DEFECTOS ENZIMTICOS.

La fisioterapia para reducir la escoliosis y mejorar

la movilidad puede ser beneficiosa en algunos
casos. Se requiere educacin especial y terapia
ocupacional para intentar mejorar las habilidades
motoras y el desarrollo del lenguaje en los casos
afectados con menor gravedad. Para los pacientes
que sobreviven a largo plazo, se requieren test
tumorales regulares.

PRONOSTICO
EL PRONSTICO ES DESFAVORABLE, EXCEPTO PARA
AQUELLOS PACIENTES CON DETERIORO COGNITIVO
MODERADO. LA PRDIDA COMPLETA DE LA ACTIVIDAD
ENZIMTICA ES FATAL DURANTE LA INFANCIA CON
INCAPACIDADES
PSICOMOTORAS
GRAVES:
LA
COMUNICACIN
VERBAL
Y
LA
MOVILIDAD
INDEPENDIENTE QUEDA LIMITADA. SE HA INFORMADO
DE QUE ALGUNOS CASOS MS LEVES HAN SOBREVIVIDO
MS
TIEMPO,
UN
DIAGNSTICO
QUE
EST
PROBABLEMENTE SUBESTIMADO.