Farmacoterapia

Farmacoterapia de
de
artritis
artritis reumatoide:
reumatoide:
corticosteroides
corticosteroides

Mg. Ernesto Ral

Torres Vliz

2016 - I

Fisiologa general de los

sistemas endocrino y
metablico

El sistema endocrino regula una gran cantidad de actividades del organismo. Consta de una serie de
glndulas que segregan hacia la sangre sustancias que afectan la funcin de los tejidos diana en
otra parte del organismo. Las glndulas del sistema endocrino y metablico son: el hipotlamo, la
hipfisis, tiroides, las suprarrenales, las gnadas, los islotes de Langherans del pncreas y las
paratiroides

Funcin endocrina:
Adaptacin al estrs

Factores reguladores:
Hormona hipotalmica
liberadoras de corticotropina
(CRH), Hormona
adrenocorticotropica (ACTH),
hipoglicemia, estrs.
rgano endocrino /
hormona:
Suprarrenales /
glucocorticoides, adrenalina.
Tejidos diana: Muchos
tejidos: SNC, hgado, msculo
esqueltico, tejido adiposo,
linfocitos, fibroblastos, sistema
cardiovascular

Glndulas suprarrenales

Sndrome General
de adaptacin
En

1930 Selye describi la

existencia de un sistema
fisiolgico de defensa basado
en la liberacin y acciones de
los
corticosteroides
(y
adrenalina)
producidos en
situaciones de estrs.
En 1855, Addison mostr
estado de hipofuncin (perros
adrenalectomizados).
En

1932, Cushing mostr

estado de hiperfuncin (tumor
suprarrenal)

Eje hipotlamo - hipfisis glndula

Sistema de retroalimentacin negativa.
El exceso de hormonas circulantes conlleva a inhibicin
hipotalmica e hipofisiaria.
El dficit de hormonas circulantes conlleva a activacin
hipotalmica e hipofisiaria.

BIOSNTESIS

Sntesis: a partir de
colesterol, que es captado
por la glndula desde la
sangre, o sintetizado a
partir de Acetil-CoA
Secrecin: no en grnulos
Mecanismo de accin:
receptores nucleares.

Mediodia

medianoche

GLUCOCORTICOIDES NATURALES. ACCIONES

El cortisol es el glucocorticoide principal

en
humanos.
Circula
unido
a
transcortina
El cortisol es imprescindible para la vida
porque tiene acciones metablicas
directas:
Estimula la proteolsis (sobre todo
muscular)
Estimula la liplisis
Estimula la gluconeognesis
heptica.
Inhibe la utilizacin de glucosa de
otros tejidos, lo que facilita su
disponibilidad en el cerebro y
corazn.

0tras acciones de los glucocorticoides naturales

Antiinflamatorias
Inhiben las reacciones locales.
Reducen la liberacin de enzimas.
Disminuyen la proliferacin de
fibroblastos.
Inmunosupresoras
Inhiben la produccin de IL-1 y 2
Inducen apoptosis de linfocitos T
Actividad mineralocorticoide
Conducta: sueo, insomnio, euforia
Desarrollo: induccin enzimas digestivas y
surfactante pulmonar.

Un modelo de la interaccin de un esteroide, S (por ejemplo, el cortisol), y su receptor, RG, y los acontecimientos
posteriores en una clula diana. El esteroide est presente en la sangre en forma unida a la globulina de unin a
corticosteroides, CBG, pero entra en la clula como la molcula libre. El receptor intracelular est unido a protenas
estabilizantes, incluyendo dos molculas de protena de choque trmico (HSP90 y HSP70) y varios (IP). Este complejo
receptor es incapaz de activar la transcripcin. Cuando el complejo se une una molcula de cortisol, se crea un
complejo inestable y las molculas de HSP y molculas asociadas se liberan. El complejo esteroide-receptor es capaz
de entrar en el ncleo, se unen al elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE) en el gen, y regula la transcripcin
por la ARN polimerasa II y factores de transcripcin asociados. Una variedad de factores reguladores (no mostrado)
puede participar en la facilitacin (coactivadores) o inhibicin (corepresores) de la respuesta a los esteroides. El ARNm
resultante se edita y se exportan al citoplasma para la produccin de la protena que provoca la respuesta final
hormona.

GLUCOCORTICOIDES SEMISINTTICOS
Se

obtienen
a
partir
de
modificaciones introducidas a partir
de la molcula del cortisol y se han
dirigido
a
tratar
de
obtener
glucocorticoides de:
Efecto
prolongado y mayor
potencia,
Con
mayor
actividad
antiinflamatoria y menor efecto
mineralocorticoide
Actividad
tpica
o
local
(beclometasona-asma).

Activacin
inmunolgica
EFECTOS
PRIMARIOS Y
SECUNDARIOS
DE LOS
CORTICOIDES

Mecanismo de accin antiinflamatoria de

los corticosteroides en el asma. Los
genes inflamatorios son activados por
estmulos inflamatorios (IL-1, el TNF-,
etc), lo que resulta en la activacin de IKK
(inhibidor de la cinasa de I-B), que
activa el factor de transcripcin nuclear
factor B (NF- B). Un dmero de proteinas
p50 y p65 sufre translocacin al ncleo y se
une a sitios especficos de reconocimiento
B y tambin a coactivadores, tales como
protena transportadora de CREB (CBP),
que tienen actividad intrnseca de histona
acetiltransferasa (HAT). Esto ocasiona la
acetilacin de histonas y en consecuencia
incrementa la expresin de los genes que
codifican mltiples protenas inflamatorias.
Los receptores citoslicos de
glucocorticoides (GR) se unen a los
corticosteroides, los complejos ligandoreceptor sufren translocacin hacia el
ncleo y se unen a coactivadores para
inhibir la actividad HAT de dos maneras:
directa y, ms importante an, mediante el
reclutamiento del histona desacetilasa -2
(HDAC2), que invierte la acetilacin de
histonas , dando lugar a la supresin de
genes inflamatorios activados.

Efectos de los corticosteroides en las

clulas estructurales e inflamatorias en las
vas respiratorias

PERFIL FARMACOLGICO DE LOS PRINCIPALES

ESTEROIDES CORTICALES

Actividad
clucocorticoide

Actividad
mineralocorticoide

Equival. de
actividad
antiinflamatoria
mg.

Cortisol

20

Cortisona

0.8

0.8

Prednisona

Prednisolona

Semivida
plasmtica
(min)

Duracin del efecto

(horas

20 -240

90

Corto (8-12)

25

20-300

90

Corto (8-12)

0.8

5-60

200

Intermedio (18-36)

0.8

5-60

200

Intermedio (18-36)

Metilprednisolona

4-48

200

Intermedio (18-36)

Triamcinolona

4-60

200

Intermedio (18-36)

Dexametasona

25

0.8

0,75--9

300

Largo (36-54

Betametasona

25-30

0.6

0,6-7,2

300

Largo (36-54

Aldosterona

0,3

300

-----

15

Corto (1-4)

Fludrocortisona

10

125

0,1

0,05-0,2

200

Intermedio (18-36)

Corticoide

Dosis/da (mg)

Usos clnicos de los GC

Trastornos suprarrenales:
Insuficiencia cortical suprarrenal crnica grave (Enfermedad de Addison).
Insuficiencia suprarrenal aguda que acompaa a choque profundo, infeccin o
traumatismo.
En ciertos tipos de hiperplasia suprarrenal congnita en donde la ACTH estimula la
sntesis de formas anormales de corticosteroides. La administracin de un GC normal
exgeno suprime la secrecin de ACTH lo suficiente para reducir la formacin de
esteroides anormales

Algunas indicaciones teraputicas del uso de glucocorticoides en trastornos no

suprarrenales.
Trastornos

Ejemplos.

Reacciones alrgicas

Edema angioneurtico, asma, picadura de abejas, dermatitis de

contacto, reacciones a frmacos, rinitis alrgica, enfermedad del
suero, urticaria

Desordenes vasculares de la
colgena

Arteritis de clulas gigantes, lupus eritematosos, sndromes mixtos

del tejido conjuntivo, polimiositis, polimialgia reumtica, artritis
reumatoide, arteritis temporal.

Enfermedades
oculares

Uvetis aguda, conjuntivitis alrgica, coroiditis, neuritis ptica

Enfermedades
gastrointestinales

Enfermedad inflamtoria intestinal, esprue no tropical, necrosis

heptica subaguda

Hematolgicos

Anemia hemoltica adquirida, prpura alrgica aguda, leucemia,

anemia hemoltica autoinmunitaria, purpura trombocitopnica
idioptica, mieloma mltiple.

Inflamacin
Sistmica

Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda, septicemia

(El tratamiento sostenido con dosis moderadas acelera la
recuperacin y disminuye la mortalidad)

Infecciones

Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda, septicemia

Algunas indicaciones teraputicas del uso de glucocorticoides en

trastornos no suprarrenales.
Trastornos

Ejemplos

Condiciones inflamatorias de Artritis, bursitis, tendosinovitis

huesos y articulaciones
Neurolgicos

Edema cerebral (se administran grandes dosis de dexametasona a

los pacientes despus de la operaciones cerebrales para disminuir
al mnimo el edema en el posoperatorio) esclerosis mltiple

Trasplante de rganos

Prevencin y tratamiento del rechazo (inmunodepresin)

Enfermedades
pulmonares

Neumona por aspiracin, Asma bronquial, prevencin del

sindrome de insificiencia respiratoria del lactante, sarcoidosis

Desordenes renales

Sndrome nefrtico,

Enfermedades de la piel

Dermatitis atpica, dermatosis, liquen simple crnico,

(neurodermatosis localizada), micosis fungoide, pnfigo,
dermatitis seborreica, serositis

Enfermedad tiroidea

Exoftalmia maligna, tiroiditis subaguda

Diversos

Hipercalcemia, mal de montaa

Efectos adversos
de los GC.

La
toxicidad
causada
por
administracin crnica limita su uso.
Los EA pueden predecirse de la
extensin
de
sus
propiedades
fisiolgicas. Algunos comprometen la
vida y en general comprenden:

Supresin suprarrenal (por bloqueo

de la secrecin de ACTH)

Efectos metablicos.
Retencin de sal y psicosis.
Aumento de la susceptibilidad de las
infecciones.
Adelgazamiento de la piel, facilidad
para que se produzcan equimosis,
dificultad para la cicatrizacin de
heridas
Aumento de la grasa abdominal.
Cara de luna llena y joroba de bfalo

Mtodos para reducir efectos adversos

Aplicacin local (cremas, inhaladores).

Duracin de tratamiento corto (3 a 7 das)
Retiro gradual de la dosificacin despus de lograr una respuesta
teraputica. (en tratamiento largo)
Teraputica de das alternos (para reducir el bloqueo de la
hipfisis).
Una estrategia para minimizar los efectos adversos del tratamiento con GC
consiste en la dosificacin intermitente, por ejemplo, en enfermedades
alrgicas, en su administracin de das alternos, esta estrategia aprovecha la
diferencia que existe entre la semivida farmacodinmica de los distintos
efectos de los GC. Se ha demostrado que los GC pueden inhibir fenmenos
alrgicos cuando se administran cada 48 horas. Mientras que la inhibicin de
la hipfisis tiene una duracin menor, incluso con la misma dosis media, la
administracin de GC cada dos das puede conseguir el efecto teraputico
deseado y producir insuficiencia suprarrenal iatrognica en menor medida
que con dosis ms frecuentes

INHBIDORES DE LA SINTESIS y ANTAGONISTAS DE

GLUCOCORTICOIDES
Usados en el caso de exceso de
actividad glucocorticoide (sndrome de
Cushing)
METIRAPONA: Inhibe el paso terminal en
la sntesis de cortisol (se acumulan los
precursores (17-hidroxiprogesterona) con
actividad
andrognica
(hirsutismo
en
mujeres) o mineralocorticoide.
KETOCONAZOL Y AMINOGLUTETIMIDA:
Inhiben la esteroidegnesis en mltiples
puntos (inhibicin de la enzimas de la
familia citocromo P-450). Entre ellos el
punto de partida que implica la escisin de
la cadena lateral de colesterol, as como
importantes pasos en la biosntesis de
andrgenos y cortisol. Se usan en cncer
prosttico y mamario.
Trilostano
Abiratenona
Mifepristona (antagonista del receptor)

Antagonistas de mineralocorticoides

Espironolactona
Eplerenona
Drospirenona

Gracias por su
atencin