ANEMIA APLSICA

DRA. BEATRIZ CORTS HERRERA

RESIDENTE DE HEMATOLOGA DE SEGUNDO AO

ANEMIA APLSICA
Definicin
Disminucin marcada de la produccin de clulas sanguneas
Hematopoyesis reducida

Reticulocitopenia
(<40,000)

Anemia
(<10g/dl)

Neutrofilos
(<1500)

Plaquetas
(<50,000)

ANEMIA APLSICA
Definicin

Adquiridos 70-80% idiopticos.

Anemias aplsicas congnitas:

Anemia de Fanconi

Sndrome de Shwachman-Diamond

Sndrome de Pearson

Disqueratosis Congnita.

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HISTORIA

Paul Ehrlich 1988

Mujer joven embarazada que muri de anemia severa y
neutropenia.
Autopsia revel una mdula grasa sin hematopoyesis

Chauffard 1904

Morbilidad era resultado de la pancitopenia en especial la

neutropenia y trombocitopenia.

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HISTORIA

El desarrollo de instrumentos para biopsia percutnea de mdula sea

fue hasta mediados de 1920.

Diagnstico preciso.

1972: Thomas y colaboradores:

Cura de la anemia aplsica: trasplante de donador relacionado.

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Epidemiologa

El Estudio Internacional de la Anemia Aplsica y Agranalucitosis

2 por 1,000,000 personas por ao.

Alta frecuencia: 10 y 25 aos de edad

Masculino y femenino r 1:1

Segundo pico: 65 a 69 aos de edad

Lejano Oriente:
7 por 1,000,000 en partes de China
4 por 1,000,000 en Tailandia
5 por 1,000,000 en Malasia
7 por 1,000,000 en descendientes Asiticos que viven en
Canad.

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Etiologa y patognesis

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis
Disminucin de la formacin de las clulas sanguneas en la
mdula sea.

Unidad formadora de
colonias de granulocitos
y macrfagos (CFU-GM)

Unidad formadora
eritroide (BFU-E)

Clulas CD34+

Anemia aplsica

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Etiologa y patognesis
Supresin inmune celular o humoral de las clulas
hematopoyticas de la mdula
Toxicidad directa de las clulas madre o clulas
hematopoyticas pluripotenciales
Mecanismos
responsables de AA

Defecto en el microambiente estromal medular necesario

para el desarrollo de las clulas hematopoyticas
Dao en la produccin o liberacin de factores de crecimiento
esenciales en los multilinajes hematopoyticos

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis

Linfocitos T citotxicos autorreactivos.

Primaria

Secundaria

Compartimiento celular: los linfocitos T

atacan a las clulas hematopoyticas
CD34+

Otros factores:
Polimorfismo de genes de
las citocinas.
Sobreexpresin de la
perforina en mdula
Disminucin de la expresin
de la protena asociada a
SLAM (SAP).

Disminucin de las clulas T

reguladoras CD4+, CD25+
Contribuyen a la expansin
de los kinfocitos CD8 y
CD28+

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Etiologa y patognesis

DROGAS:

Cloranfenicol: efecto mielosupresivo que afecta sobre todo el ADN

mitocondrial, sensibilidad heredada a los intermediarios txicos
nitrosos

Riesgo 1 en 20,000

25 veces mayor que la poblacin general.

Dosis dependiente

Individuos con predisposicin inmunolgica o metablica.

DOSIS
TIEMPO DE EXPOSICIN
COMBINACIN DE
DROGAS

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis

TOXICOS QUMICOS:

Benceno: solvente y empleado en la manufactura de qumico, drogas,

colorantes y explosivos.

Organofosforados

DDT

Lindano

Tolueno (TNT), destilados de petrleo

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Etiologa y patognesis

Eliane M. Nelson H. Alexandre B. et al. Incidence and risk factors of aplastic anemia in Latin American

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis

Eliane M. Nelson H. Alexandre B. et al. Incidence and risk factors of aplastic anemia in Latin American

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis

Eliane M. Nelson H. Alexandre B. et al. Incidence and risk factors of aplastic anemia in Latin American

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis

VIRUS:

VIRUS DE HEPATITIS
No A, B, C, D, E, G

Ms de 200 casos relacionados

4-12 semanas de resolucin de la hepatitis
10% despus del ao del diagnstico de hepatitis
Jvenes 12-18 aos
2/3 son hombres
Supervivencia es corta 10 semanas.

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Etologa y patognesis

36 casos AAAH en un periodo de 15 aos.

Diagnstico de hepatitis se present mnimo 6 meses antes del

diagnstico de AA.

Mediana de 32 das (rango 5-171 das)

Fueron seronegativos para virus de hepatitis A, C, D y E

2 casos fueron positivos para virus de hepatitis B (HBsAg y HBcAg), un

caso fue positivo para ambos anticuerpos, 18 casos positivos para
anticuerpo de superficie

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis

CARACTERISTCAS INMUNOLOGICAS:

Proporcin de CD4, CD8 y CD25 en sangre perifrica:

CD4 menor (mediana 20.5+-12.8%) vs CD8 (mediana 47.2+-18.9)

CD8 mayor que en pacientes AANAH (mediana 34.3+-14.8% p<0.05).

Ratio de CD4/CD8 mediana de 0.52+-0.46 menor a AANAH 1.2+-0.72

p<0.05.

CD4CD25 fue menor con respecto a AANAH mediana de 1.7+-0.8% vs

4.2+-2.1% p<0.05.

Huaquan Wang, Meifeng Tu, Rong Fu, et al The Clinical and Immune Characteristics of Patients with
Hepatitis-Associated Aplastic Anemia in China. Plos one, 2014; 9(5)

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis

NIVELES DE CITOQUINAS:

CITOCINAS

AAAH

AANAH

IL-2

7.2+-3.1ng/ml

5.6+-2.5ng/ml p<0.05

TNF alfa

3.1+-1.1ng/dl

2.3+-1.5ng/ml p<0.05

Huaquan Wang, Meifeng Tu, Rong Fu, et al The Clinical and Immune Characteristics of Patients with
Hepatitis-Associated Aplastic Anemia in China. Plos one, 2014; 9(5)

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis

CONCLUSIONES:

Hepatitis A, B, C, D. E, G y otros virus como Parvovirus B19, CMV, VEB,

hepatitis no A-E, han sido relacionados en la patogenia de AA.

Se observaron alteraciones en el subtipos de las clulas T con

incremento de CD8+, disminucin CD4+, con incremento de IL-2, TNF
alfa.

El tratamiento inmunosupresor juega una papel importante en estos

pacientes, por los hallazgos, respuesta 70.4% despus de 6 meses

Supervivencia a 2 aos fue de 16.6% vs 83.2% p<0.01

Huaquan Wang, Meifeng Tu, Rong Fu, et al The Clinical and Immune Characteristics of Patients with
Hepatitis-Associated Aplastic Anemia in China. Plos one, 2014; 9(5)

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis

VIRUS DE EPSTEIN-BARR:

4 a 6 semanas de la infeccin

Mononucleosis infecciosa subclnica

Linfocitos reactivos en sangre perifrica

Serologa positiva de infeccin reciente.

VEB en clulas de la mdula sea

Efecto directo vs respuesta inmunolgica

TIS recuperan funcin medular.

Virus de inmunodeficiencia humana
Herpes- 6

ANEMIA APLSICA
Etiologa y patognesis
Factores de crecimiento y estroma:
Defectos variables en la funcin de las clulas estromales.
Cultivos de fibroblastos de pacientes con AA tienen una produccin
subnormal de citosinas.
Como la IL-1 (estimulador temprano de hematopoyesis).
Factor estimulante de colonias de granulocitos, TPO, EPO son usualmente
elevados.
Conclusin:
Disminucin de la produccin de citosinas por estroma
Repuesta limitada a los factores de crecimiento.

ANEMIA APLSICA
Caractersticas clnicas
ANEMIA:
Palidez
Fatiga
Disnea
ANEMIA APLSICA

NEUTROPENIA O
MONOCITOPENIA
Fiebre
Infeccciones

TROMBOCITOPENI
A
Petequias
Equimosis
Epistaxis
Menorragia
Sangrados
inexplicables

EXPLORACIN
FSICA
Irrelevante

ANEMIA APLSICA
Caractersticas de laboratorio

Varios grados de pancitopenia: SANGRE PERIFRICA

Anemia <10g/dl
Macrocitos VCM elevado

Neutrfilos <500

Reticulocitopenia <1% o <

40,000

Plaquetas <30,000

ANEMIA APLSICA
Caractersticas de laboratorio

MDULA SEA:

Aspirado de MO:
Nichos hematopoyticos: vacos, espacios llenos de grasa, pocas clulas
hematopoyticas.
Linfocitos, clulas plasmticas, macrfagos, clulas mastoides estn
presentes.
Hot spots: nichos hematopoyticos con celularidad o hipercelularidad

Megacariocitos reducidos.

ANEMIA APLSICA
ASPIRADO DE MDULA SEA

ANEMIA APLSICA
Caractersticas de laboratorio

BOPSIA DE MDULA SEA:

Hipocelular: Grupo de Estudio Internacional para Anemia Aplsica

Menos del 25% de la celularidad
Menor del 50% de la celularidad con menos 30% clulas
hematopoyticas

ANEMIA APLSICA

ESTUDIOS A REALIZAR EN PACIENTES DE

ABORDAJE CON ANEMIA APLSICA

ANEMIA APLSICA
Diagnstico diferencial

DIAGNSTICOS DIFERENCIALES:

Sndrome de falla medular congnitos

Sndrome mielodisplsico hipoplsico (5-10%)

Hemoglobinuria paroxstica nocturna 18-40%

Fase aplsica LLA

ANEMIA APLSICA
Clasificacin

CRITERIOS DE CAMITA:

Barone A, Lucarelli A, Onofrillo D, et al. Diagnosis and management of acquired aplastic anemia in childhood. Guidelines from the
Marrow Failure Study Group of the Pediatric Haemato-Oncology Italian Association (AIEOP). Blood Cell, Molecules and Diseases

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Manejo inicial:

Medidas de confort

Uso de antibiticos

Transfusiones

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Especifico:

Trasplante alognico de
donador relacionado de
clulas madres
hematopoyticas

Tratamiento
inmunosupresor:
Globulina Antitimocito
GAT + ciclosporina.

Restauracin de la hematopoyesis

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Tratamiento de soporte:

Transfusiones: lo menos administradas y reducidos en CMV

Concentrados eritrocitarios: Anemia sintomtica o Hb<8gr/dl
asintomtica
Lecucorreducidos: disminuir las sensibilizacin por leucocitos y
plaquetas
Irradiados: reaccin injerto contra husped relacionado a transfusin.

Quelantes de
hierro

Esta contraindicado la transfusin de concentrados eritrocitarios de

familiares. (antgenos de histocompatibilidad menor)
Barone A, Lucarelli A, Onofrillo D, et al. Diagnosis and management of acquired aplastic anemia in childhood. Guidelines from the
Marrow Failure Study Group of the Pediatric Haemato-Oncology Italian Association (AIEOP). Blood Cell, Molecules and Diseases

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Plaquetas:
Menor de 10,000 con manifestaciones de sangrado
Menor a 20,000 en caso de fiebre o sepsis
Menor 50,000 en caso de procedimiento quirrgico
Se prefiere utilizar plaquetas de un solo donante para disminuir la
sensibilizacin a HLA o antgenos plaquetarios.
Leucorreducidos: evitar refractariedad plaquetaria 15%

Barone A, Lucarelli A, Onofrillo D, et al. Diagnosis and management of acquired aplastic anemia in childhood. Guidelines from the
Marrow Failure Study Group of the Pediatric Haemato-Oncology Italian Association (AIEOP). Blood Cell, Molecules and Diseases

ANEMIA APLSICA
Tratamiento
Neutropenia y fiebre:
Hospitalizados y aislados
Dieta libre de vegetales y frutas frescas, como una fuente de
contaminacin bacteriana.
Realizar cultivos de faringe, esputo, sangre, urinario, heces y lesiones
sospechosas.
Iniciar manejo antimicrobiano emprico

Barone A, Lucarelli A, Onofrillo D, et al. Diagnosis and management of acquired aplastic anemia in childhood. Guidelines from the
Marrow Failure Study Group of the Pediatric Haemato-Oncology Italian Association (AIEOP). Blood Cell, Molecules and Diseases

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Trasplante de clulas madre hematopoyticas:

Tratamiento de eleccin supervivencia a 5 aos >90%

Donador hermano histocompatible

AAM dependiente de transfusiones, AAS, AAMS

Fuente de mdula sea

Nios o adolescentes.

Acondicionamiento con ciclofosfamida y GAT

ANEMIA APLASICA
Tratamiento
Supervivencia a 3 aos:
<20 aos 88%+-1%
>20 aos 76%+-1%
<20 aos 70%+-2%
>20 aos 63+-2%

MC Pasquini, Z Wang: Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Fuente del injerto:

Sangre perifrica: SG a 5 aos es de 73%

Mdula sea: SG a 5 aos de 85%

EICH: 27% en sangre perifrica vs 12% en mdula sea.

Por lo que se recomienda como fuente del injerto en pacientes AA: mdula
sea.

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Tratamiento inmunosupresor:

Globulina antitimocito (GAT) conejo o caballo + ciclosporina

Reducir la clulas T citotxicas, mediante apoptosis a travs de la
vas FAS y FNT, con liberacin de factores de crecimiento de la
clulas T
Caballo: 15 a 40mg/kg/da de 4 a 10 das

Conejo 3.5 a 5mg/kg/da por 5 das.

Tratamiento a base de glucocoritcoides

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Supervivencia a 2 aos y 10 aos

fue significativamente mejor en
paciente con GAT equina vs GAT
conejo:
2 aos: 96% vs 87% p<0.05
10 aos: 92% vs 84% p<0.05

ANEMIA APLSICA
Tratamiento
Respuesta global al tratamiento:
3 meses: 46 vs 42% (p=0.05) caballo vs conejo
6 meses: 61% vs 55% (p=1.0)
No hubo diferencia significativa.
Supervivencia libre de trasplante.
2 aos: 99% vs 91% caballo vs conejo
10 aos: 95% vs 88%
P(<0.02)

GAT de conejo fue una factor adverso para la supervivencia global HR 3.56 p=0.003
Causando una profunda inmunosupresin y responsable de la alta incidencia en
infeccciones.

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Tratamiento inmunosupresor:

Acelera la destruccin de plaquetas.

Reduce la cuenta total de neutrfilos

Incrementa los requerimientos de transfusin durante los das 4-10.

Enfermedad del suero: 7 y 10 da

Picos febriles
Rash cutneo
Artralgias
Incremento de la dosis de glucocorticoides 10-17 da de tratamiento

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Ciclosporina
Inhibe la produccin de IL-2 por lo linfocitos T
Previene la expansin de las clulas T citotxicas en respuesta
a la IL-2

Dosis de 5 a 10mg/kg/da cada 12 horas

Duracin 4- 6 meses

Manteniendo unos niveles de 150 a 300ng/ml

Efectos adversos: falla renal, hipertensin arterial, manifestaciones

neurolgicas

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Tratamiento inmunosupresor combinado

GAT 40mg/kg/da por 4 das
Ciclosporina 10-12 mg/kg/da por 6 meses
Metilprednisolona 1mg/kg/da por dos semanas

Respuesta a 3 meses: 60%

Respuesta a 6 meses: 61%

Respuesta a 1 ao: 58%

Supervivencia a 7 aos de 66% (p=0.01)

Recada a 5 aos del 35%

Rosenfeld S. Follmann Dean, Nunez O, Young N. Antithymocyte globulin and ciclosporine for severe
aplastic anemia: Asociation between hematologic response and long-term outcome. JAMA

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Andrgenos:
Estimulan la produccin de eritropoyetina
Estimulando la eritropoyesis

Anemia aplsica moderada

37 pacientes menores de 18 aos recibieron Danazol dosis de 300600mg/da con una duracin de 12 meses.
Respuesta global de 46% a una mediana de tres mes
Supervivencia global a 5 aos 41% vs 92% TCPH p=0.001

Jaime- Prez JC, Colunga.Pedraza P, Gmez Ramirez C, et al. Danazol as first.line therapy for aplstic
anemia. Annals of Hematology 201190(5):523-527

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Estanozolol 0.1mh/kg/da pacientes AANS

Seguimiento a una mediana de 52 meses:

6 pacientes (5.3%) progresaron a AAS

93 (81.6%) continuaron AANS

15 (13.2%) tuvieron remisin completa.

Conclusin: los pacientes tratados solo con andrgenos tienen una

pobre respuesta a ellos con riesgo de progresin de la enfermedad.

Wang SC, Li YS, Chen XJ, et al. 114 children with acquired non-severe aplstic anemia benfitted from

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

Estudio de fase 2:

25 pacientes con anemia aplsica refractaria a TIS

Eltrombopag a una dosis 50 mg da mxima de 150mg da

12 semanas.
11 pacientes (44%) tuvieron respuesta al menos una lnea clulas
despus de 12 semanas, con mnimos efectos.
9 pacientes no requirieron de transfusiones de plaquetas
(incremento de plaquetas 44,000 por ml3).
6 pacientes mejoraron sus niveles de Hb (mediana 4.4g/dl)
9 tuvieron incremento de neutrfilos (mediana 1350 ml3)
Biopsias medulares mostraron normalizacin de las tres lneas
hematopoyticas.

ANEMIA APLSICA
Tratamiento

10 pacientes tratados eltrombopag: 25mg/da, escalndolo a 50300mg/da.

60% respondieron (6 pacientes):

4 pacientes repuesta a plaquetas a las 12 semanas.

6 pacientes respuesta a plaquetas y neutrfilos 16 semanas

Mediana de seguimiento de 75 semanas de iniciar el tratamiento

Algoritmo de tratamiento para

anemia aplsica

GRACIAS!!!!!!!!!!