UNIVERSITATEA DIN BUCURESTI

CICLUL 1. LICENTA IN BIOCHIMIE

Biochimie metabolica

L.Stryer, Biochemistry, W.H.Freeman Co, ed 4, .. 1995,..

T.M. Devlin, Textbook of Biochemistry, Wiley-Liss, 1993
D. Voet, J. G. Voet, Biochemistry John Wiley & Sons, 1990
D. Iordachescu, Metabolism, Editura Univ Bucuresti, 1985

Metabolismul - reactii chimice ce au loc in celulele vii permit celulelor sa

creasca, sa se reproduca, sa-si mentina structurile, prin care raspund la
modificari ale conditiilor de mediu
Reactiile chimice -organizate in cai metabolice (sinteza/scindarea
metabolitilor) secvente de reactii catalizate de enzime
Catabolism vs Anabolism

Catabolismul set de cai metabolice scindarea moleculelor

(exogene sau endogene) in
molecule mai mici (procese
oxidative) cu eliberare de
energie (procese exergonice)
stocata in ATP
Catabolismul poate fi total (cu
formare de CO2, H2O si ATP la
organisme/tesuturi aerobe,
bogate in mitocondrii) si partial

(cu formare de piruvat, lactat, uree, in organisme anaerobe fermentatii sau

in tesuturi sarace in mitocondrii -tesut muscular neted) notiunea de
3
deseuri metabolice

Catabolismul aerob al glucozei

C6H12O6 + 6 O2 + 38 (ADP+P1)

6CO2 + 44 H2O + 38 ATP

Catabolismul anaerob al glucozei

C6H12O6 + 2 (ADP+Pi)
fermentatia lactica

2 CH3-CH(OH)-COOH + 2 ATP

Evolutia metabolismului de la atmosfera primitiva (reducatoare) a

Terrei (au aparut fermentatiile) spre atmosfera oxigenata care a
favorizat aparitia catabolismelor aerobe superioare energetic

Catabolismul compusilor exogeni (lipide, glucide, proteine din

hrana) este diferit de catabolismul compusilor endogeni prin
secventa de reactii, enzime, repartitia intracelulara
4

Catabolismul proteinelor, lipidelor si glucidelor

exodogene = Digestie

Catabolismul
proteinelor
endogene

protein

Anabolismul set de reactii metabolice (caracter reductiv, au loc prioritar

in citosol) ce conduc la sinteza de noi molecule din unitati structurale de
baza utilizand energia unui compus macroergic (procese endergonice)

Glicogenogeneza
Gluconeogeneza
etc
6

Caile anabolice si catabolice sunt concomitente si interdependente

2nA (piruvat)

+ 4n ATP

+ 2n ADP

+ 2n GTP

+ 2n NAD+

+ 2n NADH

ATP

n B ( C6 glucoza)

nB
NADH
NAD+

(B)n (glicogen)

Anabolism citosol, consumator

de ATP, GTP, NADH ( reduceri)

(B)n

glicogenoliza

glicogenosinteza

+ 2 ATP/mol
glucoza

glicoliza

gluconeogeneza

2n A (C3
piruvat,lactat)

Catabolism citosol, formator de ATP,

consumator de NAD+ (oxidari)
7

8
Glicoliza pana la piruvat 10 reactii, 3 ireversibile catalizate de enzime
reglatoare distincte, 7 reactii catalizate de enzime comune cu
gluconeogeneza
Glucogeneogeneza de la piruvat 11 reactii, 4 ireversibile catalizate de enzime
reglatoare distincte , 7 reactii catalizate de enzime comune cu glicoliza

Enzimele reglatoare asigura ireversibilitatea celor 2 cai metabolice si stabilesc

care flux metabolic predomina intr-un tesut la un moment dat (semnal
hormonal) sau care flux metabolic predomina intr-un anumit tip de tesut
pentru mentinerea homeostazia nivelului glucozei
Gluconeogenaza predomina in
ficat, glicoliza in muschi
Gluconeogeneza sinteza de
glucide (glucoza) din surse
neglucidice: piruvat si lactat
(60%);
aminoacizi
(20%),
glicerol (20 %)
8

CH3-(CH2)2n-CO~SCoA
N etape de -oxidare

(n+1) CH3-CO~SCoA
O etapa de -oxidare
Catabolismul acizilor grasi (2n+2 atomi de carbon)- are loc in mitocondrie consta in n runde de -oxidare, in fiecare runda se elibereaza o molecula de
acetil CoA si participa cate 1 mol de FAD si 1 mol NAD+
Acetil CoA este ulterior oxidata total (la CO2 si H2O) cu eliberarea energiei
necesare sintezei ATP (prin fosforilarea ADP)

Biosinteza acizilor grasi

10

(n + 1) CH3-CO~SCoA

CH3-(CH2)2n-CO~SCoA
Are loc in citosol sub actiunea unui complex multienzimatic acid gras sintaza
prin adaugarea, in fiecare runda de alungire, a unui rest cu 2 atomi de carbon
purtat de ACP-SH (acyl carrier protein) si nu de CoA-SH, in conditii reductive
2 moli NADPH/runda.
Anabolismul si catabolismul acizilor grasi: in compartimente intracelulare si
cu enzime diferite

Strategia metabolismului

11

Reactiile cailor catabolice si anabolice sunt cuplate prin intermediul ATP,

NAD si FAD

12

Reversibilitate metabolica vs Reversibilitate chimica

13

Metabolism central vs metabolisme particulare

Exista cai metabolice care au loc in toate tipurile de celule animale (chiar
si vegetale), dar decurg cu viteze diferite metabolism central

Citosol

Glicoliza

Glucoza

Apare virtual in toate celulele

Lactat
(muschi)

Piruvat
Etanol+CO2

Mitocondrie

(drojdii)
acetil CoA

Are loc in citosol

Glucoza este degradata la 2 moli
piruvat cu formarea a 2 moli ATP
Soarta piruvatului este diferita in
diverse tipuri celulare; fiecare
organ are un profil metabolic
propriu
Glicoliza anaroba
glucoza

lactat

Glicoliza aeroba
glucoza

piruvat

14
Functii specifice ale glicolizei in diferite tesuturi

Eritrocit glicoliza anaeroba glucoza

lactat ca sursa de energie (ATP)

Muschi scheletici sursa de energie in timpul exercitiului intens (ATP)

Tesut adipos sursa de glicerol P pentru sinteza TAG
sursa de acetil-CoA pentru sinteza acizilor grasi
Ficat sursa de acetil-CoA pentru sinteza acizilor grasi
sursa de glicerol P pentru sinteza triacilglicerolilor (TAG)
Creier glucoza este combustibil metabolic unic, consuma cca 120 g/zi
glucoza - ce reprezinta 60 % din glucoza utilizata de intregul organism in
stare de repaus
glicoliza aeroba: glucoza

piruvat

acetil CoA

CO2, H2O, ATP

Glucoza patrunde in dferite celule prin intermediul unor transportori

diferiti: a1, a2, a4
Fosforilarea enzimatica a glucozei: b
Glicoliza glucozo 6-fosfat piruvat: d
Decarboxilarea oxidativa a piruvatului cu formarea acetil-CoA: f
Ciclul Krebs: g
Eliberarea lactatului din celula: e
Sinteza acizilor grasi din acetil CoA: j
Sinteza (h) si degradarea (i) glicogenului
15

16

GLUCOZA
a1

GLUCOZA

Pentoze
c

Glucozo-6P

d
Piruvat
Lactat
A) ERITROCIT

LACTAT

17
GLUCOZA
a1

B) CREIER

GLUCOZA

Pentoze

Glucozo-6-P

b
d

Piruvat

Acetil CoA
g

CO2

GLUCOZA

18

a4

Pentoze

GLUCOZA

b
G-6-P

Glicogen

d
f

Piruvat

Acetil CoA
g

Lactat
CO2

C) CELULA MUSCULARA
SANGE
LACTAT

e'

GLUCOZA
a4

Pentoze

GLUCOZA
b
G-6-P

d
f

Piruvat

Acetil CoA
j
D) ADIPOCIT

ACIZI GRASI

19

GLUCOZA

GLUCOZA

a2

Pentoze

GLUCOZA
b
Glucozo-6-P

d
Acetil CoA

j
LIPIDE

Piruvat
CO2

Glicogen

i
Lactat

e'

E) HEPATOCIT

20

Metabolisme particulare asigura o functie particulara unui tesut

21

Functia
principala
a
tesutului
muscular contractia musculara
Structura celulelor musculare adaptate
consumului de energie vs adipocite
care stocheaza energie

3 tipuri de celule musculare cu structura si

metabolism diferit

3 Tipuri de fibre musculare de baza: I, IIa si IIb

Tipul I, fibre cu un metabolism oxidativ lent,
numite si slow-twitch fibers bogate in
mitocondrii si mioglobina (muschi rosii),
depind de respiratia celulara pt productia de
ATP, sursa majora de energie acizii grasi,
rezistenti la efort, muschii posturii (picioare).
Continut scazut in enzime glicolitice
O2

MbO2

Mitocondrii

Metabolism oxidativ

Tipul II b comune la om, numite fast-twitch, sarace in mitocondrii si

mioglobina (muschi albi), bogate in glicogen care sufera glicoliza la lactat
(dau senzatia de oboseala) pentru productia de ATP, depind de creatin
fosfat, dominante in muschii cu miscari rapide (pleoape)
Tipul II a mai putin comun la om si primate, un hibrid intre fibrele tip I si
IIb.
22

23
ATP este sursa primara de energie care
sustine contractia musculara. Totusi o
fibra musculara contine prea putin ATP
pt a sustine o contractie prelungita.
Exista 3 surse de realimentare a fibrei
musculare cu ATP: creatin fosfatul,
glicogenul si respiratia celulara in cazul
fibrelor cu multe mitocondrii.

Sistemul fosfagen permite tamponarea

nivelului ATP muscular, realimentarea
cu ATP a fibrei musculare.
Nivelul creatin fosfatului este de 10 ori
mai mare decat nivelul ATP
Creatin-P este mai bogat in energie
decat ATP si permite fosforilarea ADP
sub actiunea creatin kinazei

24

Metabolism in Muscle
Glucose
Glycogen
Glycogenolysis
Ca2+
PKa

Lactate

No O2

BCAA
Ile, Val

Glycolysis

G6P

Fatty acids

-Oxidation
Ca2+
PDH

Pyruvate

Acetyl-CoA

Krebs
cycle
Ca2+
ISDH, KGDH

Electron
Transport
Chain

Production of ATP
Eric Niederhoffer
SIU-SOM

In muschi exista cai metabolice

centrale, dar reglarea fluxului
metabolic este particulara
Se remarca rolul activator al
ionilor de Ca2+, modulator si al
contractiei musculare
In muschi exista si o catabolizare
particulara
a
aminoacizilor
ramificati BCAA (branched-chain
amino acids) care alimenteaza
ciclul Krebs (cale catabolica
centrala)

Turnover metabolic = Renoirea metabolitilor

25

Viteza cu care biomoleculele sunt degradate si apoi biosintetizate din nou

Half-life timp de injumatatire prin similitudine cu izotopii
Life span perioada de supravietuire a unei celule (eritrocite 120 zile; PMN
6 ore)
Ex turnoverul unei proteine variaza de la cateva minute la cateva
saptamani; proteinele structurale se renoiesc mai lent decat proteinele cu
rol dinamic
- turnoverul unei proteine reglatoare scurt (minute), permite reactii
adaptative la modificari in conditiile de mediu
- viteza de hidroliza a unei proteine poate fi invers corelata cu
stabilitatea structurii ei tertiare, proteinele nepliate sau pliate gresit sunt
degradate rapid
- turnoverul proteinelor variaza cu starea fiziologica, stilul de viata, in
conditii patologice

Energetica reactiilor biochimice

aA + bB

cC + dD

G = G o + RT ln [C]c[D]d

G o - variatia libera standard; 1 M; pH 0

o - variatia libera standard; 1 M; pH 7
G o

[A]a[B]b
G # Go
G <0 reactie spontana

G >0 reactie ce necesita aport energetic

G=0 reactie de echilibru
Cuplarea reactiilor biochimice
A

B+C

BD
A

D+C

26

G 1o + 13 kCal/mol
G 2o

- 20 kCal/mol

G to - 7 kCal/mol

spontan!

Compusi macroergici rol in cuplare

27

Fosfoenol piruvat (-14,8)

Glucozo 1-P (-5,0)
Carbamil fosfat (-12,3)

+ ADP

ATP
Glucozo 6-P (-3,8)

1,3-difosfoglicerat (-11,8)

Creatin fosfat (-10,8)

X-P + ADP X + ATP

Glicerol P (-2,2)

Lipmann ~ P

KINAZE

Y + ATP Y-P + ADP

28

29
Adenozin trifosfat (ATP)
Hidroliza ATPaze
- 7,3 Kcal/mol
Sinteze chimice, transport activ,
contractie musculara

Alti compusi macroergici

Acetil CoA (donor de grupari acetil)

S-adenozil metionina
(donor de grupare metil)
UDP-glucoza (donor de grupare
glucozil)

30

31

DH2 + NAD+

D + NADH+H+

Transport ion hidrura :H-

Alti compusi macroergici

32

Ansamblu respirator II

Ansamblu respirator I
NADH+H + O2

NAD+ + H2O + 52,6 Kcal/mol

Mecanisme de reglare metabolica

E.coli ~ 1000 reactii concomitente, interdependente, in spiritul maximei
economii
Sa consideram o cale metabolica:

semnal

E2-P

(-)
E1
A

A
1

E2
B

C
3

Fluxul caii metabolice poate fi reglat de:

P
4
FAD FADH2

1. accesibilitatea lui A viteza de transport

2. E1 enzima alosterica feedback inhibitie prin P
3. E2 enzima modulata covalent prin fosforilare (protein kinaza)
4. Capacitatea de refacere a unei coenzime (FAD)

33

5. Controlul expresiei genice

La eucariote
controlul expresiei
genice se realizeaza
la diferite niveluri.
Controlul transcriptional mecanism
major (1)
La procariote
controlul transcriptional mai bine cunoscut (simplu); mRNA policistronic,
gene organizate in operoni ce permit biosinteza coordonata a unor proteine.
initierea procesului de transcriptie este realizata la nivelul secventelor
promotor recunoscute si contactate de RNA polimeraza.
interactia RNA polimerazei cu promotorul este reglata de proteine
accesorii: activator si represor (factori de transcriptie)
proteinele represor (sau activator) se leaga la secvente operator
(adiacente promotorului)
34

Operonul lac
la E.coli

necesar pentru transportul si metabolismul lactozei

la E.coli si alte bacterii enterice; reglat de accesibilitatea glucozei si lactozei
contine 3 gene structurale (lacZ, lacY, and lacA), o
reg promotor, una terminator, o reg operator. LacZ
codifica -galactozidaza, enzima intracelulara care
scindeaza Lac la Glc si Gal. LacY codifica - galactozid permeaza, proteina
membranara ce transporta Lac in celula; LacA codifica - galactozid transacetilaza (transfera gr. Acetil de la Acetil CoA pe galactozizi);
Numai lacZ si lac Y participa la catabolismul lactozei

35

In reglarea operonului lac este

implicata o proteina represor
codificata de gena lacI din
vecinatatea operonului lac
Daca lactoza lipseste din mediul
de crestere, proteina represor se
leaga puternic la secventa
operator ceea ce interfera in
legarea RNA polimerazei la reg
promotor, astfel ca mRNA ce
codifica LacZ
si LacY este
exprimat la niveluri scazute.
Lactoza, derivati sau analogi ai lactozei induc activarea operonului lac se
leaga la proteina represor si-i modifica forma, disociaza de pe secventa
operator permitand RNA polimerazei sa transcrie genele lac, conducand la
niveluri crescute de proteine codificate de operonul lac
36

Izopropil- -D-tiogalactozid,
inductor sintetic al operonului lac, nu este substrat al galactozidazei si este transportat printr-un mecanism
diferit
Lactoza [galactozo-(1->4)
-glucoza], este transformata in izomerul ei allolactoza [galactozo-(1->6)glucoza] chiar de catre galactozidaza,
este
inductorul din interiorul
celulei

O-nitrofenil galactozid
substrat in vitro al galactozidaza

Fenil- -D-galactoza
substrat al -galactozi
dazei, dar nu inductor
Au permis elucidarea mecanismului inductiei enzimatice
37

38

CAP
(cAMP
activator
protein) este un factor de
transcriptie activator.

[Glc] mica, [Lac] mare

[cAMP] este mare (semnal al lipsei subst.nutritive), cAMP formeaza un
complex cu CAP, care se leaga la DNA, activeaza RNA polimeraza si
stimuleaza transcriptia genelor lac
Lactoza
operator

allo-lactoza; se leaga la represor, care se detaseaza de pe

40

Lipofili
steroidici, tiroidieni
pot strabate membrana celulara
actioneaza asupra nucleului celular

Hormoni

Hidrofili
derivati din aminoacizi, peptide, proteine
nu pot strabate membrana celulara
actioneaza prin intermediul unor receptori si
mesageri secundari
la nivelul citoplasmei (efecte metabolice) si
nucleului (regleaza expresia genica)

Hormoni lipofili

Progesteron

Prepara uterul pt implantarea embrionului; mentinerea

sarcinii

Estradiol

Prepara uterul pt a
primi blastocistul,
controlul contractiei
uterine, generarea
secretiei mamare

Testosteron

Diferentierea si cresterea tractului reprod.

masculin,
stimularea
carac. sex. sec mascul,
cresterea m scheletice

Cortisol

Metabolismul glucidelor, lipidelor si proteinelor,

efecte anti-inflamatoare si imunosupresive
41

Aldosteron

3,5,3-triiodtironina
3,5,3-triiodtironina
1,25-dihidroxi colecalci-

(Hormon tiroidian T3)

ferol (derivat de la
vitamna D3

Creste consumul de O2, activi

tatea cordului, stimuleaza gli
coliza si biosinteza proteica

Regleaza echilibrul
hidromineral, resorb
tia ionilor in rinichi
Rol in metabolismul Ca2+
si P, mineralizarea
oaselor

42

Hormoni hidrofili, derivati de la aminoacizi - catecolaminele

Partea medulara a gl. suprarenale
secreta in sange adrenalina si
cantitati mici de noradrenalina
(normal, neurotransmitator)
Adrenalina (epinefrina) creste
glicemia stimuland catabolismul
glicogenului in ficat si muschi

Adrenalina creste presiunea sangvina, contractia

musculaturii
netede,
medicament in tratarea
stopului cardiac
43

Hormoni hidrofilici - peptidici si proteici

Glucagon

glicogenoliza ficat, eliberare AG din TAG in tes.adipos

Insulina

stimularea preluarii glucozei in tes musc si adipos, catabolismul

44

glucidelor, stocarea TAG in tes adipos, sinteza prot, proliferare celulara

Gastrina

secretia HCl si pepsinei in stomac

Secretina

stimuleaza secretia proteazelor pancretice

ACTH

biosinteza in hipofiza anterioara, stimularea formarii corticosteroizilor in cortexul gl. suprarenale, eliberarea ac.grasi din tes adipos

FSH

stimularea cresterii oocitelor din folicul

TSH

eliberarea tiroxinei (T4) si T3 din glanda tiroida

TSH-RH format in hipotalamus, stimuleaza sinteza si eliberarea TSH in hipofiza anterioara

Vasopresina hormon anti-diuretic, format in hipofiza posterioara, resorbtia apei
din rinichi, contractia vaselor de sange mici
PTH

format in gl. paratiroide, creste calcemia, demineralizarea oaselor

Celulele producatoare
hormoni din pancreas

de

45

Glucagonul

46

Hormon sintetizat in pancreas ca raspuns la un stimul hipoglicemic

Actioneaza in special asupra ficatului stimuland glicogenoliza:
Glicogen

Glucoza

eliberare in sange

La om
Peptida de 29 resturi de aminoacizi, cu structura primara:
NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-AspSer- Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Asn-Thr-COOH.

Insulina

47

51 aminoacizi, 5808 Da

Hormon sintetizat si secretat de pancreas, eliberat in sange, cand

organismul este bine hranit, actioneaza in principal asupra
hepatocitelor, adipocitelor si celulelor musculare
Sinteza glicogenului din glucoza
Hormon anabolic
ce induce

Stocarea combustibililor metabolici

sub forma de glicogen
Sinteza triacilglicerolilor si stocarea
lor in adipocite
Substitutia Asn Gly
conduce la un Long
acting insulin analog

48
Sinteza insulinei

49

Glucagonul
sintetizat de pancreas ca raspuns
la o stare de hipoglicemie
stimuleaza scindarea glicogenului
(ficat)
eliberarea glucozei in sange
Insulina
sintetizata de pancreas ca raspuns
la o stare de hiperglicemie
stimuleaza formarea glicogenului
din glucoza (ficat)
este scoasa glucoza din sange
(intra in ficat, muschi, rinichi,
adipocite)

Analogi hormonali: agonisti si antagonisti

50

Pot rezulta prin modificarea hormonilor

Antagonistii derivati ai hormonilor ce se leaga la un receptor, il blocheaza,
nu poate initia o semnalizare aplicatii farmaceutice si medicale deoarece
interfera in anumite cai de semnalizare in cazul unor dereglari hormonale
antagonistii cu o afinitate mai mare pentru receptor decat hormonul pot fi
medicamente deoarece necesita cantitati mici in aplicatiile terapeutice
propranololul se leaga cu o afinitate de 3 decat epinefrina la receptorul
-adrenergic utilizat ca un beta blocant neselectiv in tratamentul
hipertensiunii, blocheaza actiunea epinefrinei asupra receptorilor 1 si 2adrenergici
Agonistii analogi hormonali care se leaga specific la receptor si initiaza
semnalizarea similar cu hormonul aplicatii pentru cei care au o afinitate mai
mare pt receptor decat hormonul
isoproterenol similar structural cu epinefrina actioneaza asupra
receptorilor - inhalat ca aerosol pt tratamentul astmului

51

Semnalizarea endocrina, paracrina si autocrina

53

Forme de comunicare intercelulara

Semnalizarea endocrina hormonul
sintetizat de celule specializate,
exportat prin exocitoza in mediul
extracelular (sange/limfa) hormonul
este distribuit/indepartat in/ din
intregul organism via circulatie
Semnalizarea paracrina mediatorul (local) parcurge o distanta
relativ
mica
dintre
celula
producator si celula tinta prin
difuzie pasiva.
Semnalizarea autocrina o celula
secreta un agent autocrin ce se leaga
la receptori autocrini de pe aceeasi
celula, inducand modificari in
aceasta

54

Receptorii hormonilor
Receptorul hormonal [HR] este o proteina de pe suprafata celulei sau din
interiorul acesteia ce leaga un hormon specific si induce modificari importante
in celula
Recunoasterea hormonilor de catre receptori
Hormonii produsi de celule specializate, transportati prin sange, induc
efecte numai pe un anumit tip celular celula tinta - care contine un receptor
cognate
HR recunoaste specific si leaga hormonul cognate pe baza
complementaritatii chimice
Legarea hormonului la HR celulei tinta induce o cascada intracelulara de
reactii si in final un raspuns biochimic definit
Cascada intracelulara contine o suma de proteine de semnalizare care
contin cel putin 2 parti un modul receiver - reglator (discriminarea unui
semnal input) si un modul transmitter functional (emisia unui semnal output)

Doua clase de receptori hormonali

HRs transmembranari leaga H prin
domeniu extracelular. Modificarile
induse de legarea H se transmit
domeniului transmembranar si apoi
domeniului intracelular ce induce
reactii ulterioare in celula tinta.
HRs localizati intracelular recunosc
hormoni care intra in celula prin
difuzie pasiva. Receptorii nucleari
sunt de fapt activatori ai transcriptiei
controlati de liganzi. Hormonul
actioneaza ca un ligand activator;
HR activat stimuleaza activitatea
transcriptionala a genelor care contin
elemente DNA specifice pentru
receptor
55

Interactia dintre hormon si receptor

56

Interactii necovalente, similare celor dintre enzima si substrat, punti de

hidrogen, interactii electrostatice, van der Waals, prin care R leaga H cu o mare
afinitate:
H hormon; R receptor; HR
complex hormon-receptor

valoarea constantei de echilibru, KD, 10-6 10-12 M

La un semnal extern creste sinteza si eliberarea H din tesutul endocrin, creste
nivelul H circulant creste concentratia complexului H-R de la suprafata/
interiorul celulei tinta creste nivelul de activare a componentelor downstream
din calea de semnalizare
O modificare in afinitatea receptorului pentru hormon poate fi realizata prin
fosforilarea proteinei receptor.
Concentratia receptorului de la suprafata celulei poate scadea prin degradarea
sau internalizarea lui ambele procese afectand semnalizarea pe termen lung.