Dra.

Manuela Lujn Velsquez

Dpto de Microbiologa y Parasitologa

Desde el siglo XVII se emplean frmacos para el

tratamiento de enfermedades infecciosas.
Por ejemplo: Quinina para el paludismo

Emetina para la amebiasis

Quimioterapia como ciencia se inicia con Paul Erlich

(siglo XX)
- formul los principios de toxicidad selectiva
- identific relaciones qumicas especficas entre
los microbios patgenos y el frmaco
- observ el desarrollo de la resistencia a
frmacos
- formul la funcin teraputica combinada
- 1900-1915 descubri el Salvarsan, tratamiento contra

Sfilis

1929- Fleming descubre la penicilina

1932-25 Domagk. Descubre la accin del rojo de prontosilo
(primera sulfamida) sobre neumococo y otro estreptococos
poca dorada de la quimioterapia
1940. Woods descubre el mecanismo de accin de las
sulfamidas
1941- Chain y Florey purifican la penicilina, se aplica en
la prctica.
1944- Waskman descubre la estreptomicina. poca
dorada de los antibioticos ( quimioterpicos naturales )
1948- se asla la primera cefalosporina
1952- se asla la tetraciclina
1967- descubre la gentamicina
Dcada de los 70- nuevos Aminoglucsidos

ANTIMICROBIANOS :

Son sustancias naturales, sintticos o semi-sintticos

con capacidad de inhibir el crecimiento de bacterias,
virus u hongos.
Antimicrobianos :

QUIMIOTERAPICOS
ANTIBIOTICOS

Estos agentes pueden afectar a los microorganismos de

dos maneras:
a.

Inhibiendo su crecimiento (Efecto microbiosttico).

b.

Matndolas

(Efecto microbicida).

Los quimioterpicos son sustancias con

actividad antimicrobiana (microbicida o
microbiosttica) con toxicidad suficientemente
baja como para poder ser administrados a un
organismo por la va adecuada, hasta alcanzar y
mantener concentraciones eficaces en los
tejidos.

Sustancias qumicas sintticas

Ehrlich concibe la idea de usar compuestos

qumicos de sntesis como Balas mgicas"
selectivas hacia microorganismos, pero
inofensivas para las personas o animales
superiores.

En 1909 descubre que el salvarsn es efectivo

contra la sfilis.

Acua el trmino "quimioterapia

Un agente quimioterpico efectivo:

a. Debe

tener toxicidad selectiva (Destruir o

prevenir la actividad del microorganismo sin
daar las clulas del individuo).

b. Debe ser capaz de entrar en contacto con el

microorganismo penetrando clulas y
tejidos a concentraciones efectivas.
c. No debe alterar los mecanismos de defensa
naturales del individuo.

A. INHIBIDORES EN LA RUTA DE BIOSINTESIS DEL

TETRAHIDROFOLATO (THF)
THF es lo que se denomina habitualmente "donador
de unidades de 1 tomo de carbono", y los seres
vivos lo requieren en ciertas rutas biosintticas:
Biosntesis de los aminocidos Met, Gly.
Las Eubacterias lo necesitan para el grupo formilo del
fMet-ARNt (el ARNt incorpora la formil-metionina al
comienzo de la protena).
Biosntesis de las purinas y pirimidinas, y sobre todo del
dTMP.
Biosntesis del pantotnico.

SULFAMIDAS (=SULFONAMIDAS)
para-aminobencenosulfonamida).
funcionan como anlogos de metabolitos,

actuando
como inhibidores competitivos respecto de cierta
enzima
derivados la llamada familia de las sulfamidas.

sulfapiridina (por unin del grupo piridina)

sulfatiazol
(con el grupo tiazol)
sulfadiazina (con el grupo pirimidina)
sulfaguanidina.

Mecanismo de accin de las sulfamidas

Las sulfamidas tienen un
Su accin antibacteriana

efecto bacteriosttico.
se debe al hecho de que
funcionan como anlogos estructurales del cido paraaminobenzoico (PABA).
inhibiendo competitivamente por el acceso a la enzima
dihidropteroil-sintetasa

SULFONAS
Son derivados de la dapsona (4,4'-diamino-difenilsulfona).
Aunque no se usa contra la mayora de infecciones, ha
encontrado una importante aplicacin en el tratamiento de
la lepra (producida por Mycobacterium leprae); de hecho es
el quimioterpico de eleccin para esta enfermedad.
Probablemente su mecanismo de accin est basado en
actuar como competidor del PABA.

PARA-AMINOSALICILICO (PAS)

Es uno de los agentes que se emplean para el tratamiento de

la tuberculosis (provocada por M. tuberculosis).

Alcanza el interior de los monocitos y macrfagos, que son

las clulas donde penetra el bacilo tuberculoso (que es un
parsito intracelular)

Al igual que las sulfonas el PAS, parece actuar como

competidores del PABA.

INHIBIDORES DE LA DIHIDROFOLATOREDUCTASA (DHFR)

El ltimo paso en la sntesis del THF es la reduccin del

dihidroflico (DHF), catalizado por la dihidrofolatoreductasa (DHFR). Esta reaccin es inhibida por dos
quimioterpicos:
el metotrexato, que al ser txico no encuentra aplicacin
clnica;
el trimetoprm, que tiene un uso clnico, sobre todo en
terapia sinrgica junto con el sulfometoxazol (una
sulfamida).
Este doble quimioterpico se emplea contra infecciones
urinarias recurrentes, bronquitis crnicas por neumococos,
y algunas infecciones de Salmonella y Shigella.

B. ISONIAZIDA

Es la hidrazida del cido isonicotnico (INH).

Es un anlogo estructural de dos vitaminas: la nicotinamida y el

piridoxal.

Tiene efecto bactericida incluso a bajas concentraciones (1m g/ml) e

incluso intracelularmente ( Mycobacterium) y en general contra
bacterias cido-alcohol resistentes (Nocardia, Corynebacterium).

Mecanismo de accin:
- Ejerce varios efectos, probablemente debido a mecanismos
pleiotrpicos
- interferencia con la biosntesis de la pared celular de las
bacterias AAR, que conduce a desorganizar los cidos
miclicos;
- actuacin como antimetabolito de nicotinamida y piridoxal
- activacin de la NAD-asa, lo que conduce a reducir el "pool" de
NAD

C.

QUINOLONAS

El cido nalidxico (=4-oxo, 8-azaquinolina) se

sintetiz en 1962, ( Gram-negativas del tracto
urinario).

fluoroquinolonas, como por ejemplo el ciprofloxacn.

(quimioterpicos de amplio espectro)

Mecanismo de accin:

Las quinolonas bloquean la ADN-girasa, unindose a

la subunidad de tipo A.

El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone

que sta queda "congelada" en la fase en que el ADN
est unido al enzima. Ello provoca la acumulacin
de roturas de doble cadena, lo que conduce a la
muerte de la bacteria.

D. NITROFURANOS

la nitrofurantona, tienen efecto contra Grampositivas y Gram-negativas, sobre todo en la

orina, siendo poco efectivos en otros fluidos
corporales.

5-FLUOROCITOSINA (=FLUCITOSINA, 5FC)

Es un anlogo estructural de la citosina,
interfiriendo con la sntesis de ADN y ARN. Su
aplicacin es como antifngico, sobre todo
contra infecciones por algunas levaduras.

Los antibiticos son sustancias normalmente de

bajo peso molecular producidas por seres vivos
(antibiticos naturales) o modificadas
artificialmente a partir de ellas (antibiticos
semisintticos).

Que a pequeas concentraciones tienen efectos

antimicrobianos (microbicidas o microbiostticos),
tras ser administrados por va adecuada a un
organismo receptor.

La mayor parte de los antibiticos proceden del

metabolismo secundario

de microorganismos procariotas (actinomicetos,

Bacillus, etc)

o eucariotas (hongos de los gneros Penicillium,

Cephalosporium, etc).

Desde el punto de vista qumico, se clasifican

en grandes familias:
Antibiticos

que contienen carbohidratos

Lactona macrocclicas
Quinonas y compuestos relacionados
Antibiticos peptdicos y con aminocidos
Heterociclos del N
heterociclos del O
Aromticos ; alifticos; etc.

En funcin de las "dianas" sobre las que actan

y con las que interfieren:
A) Antibiticos que interfieren con la
biosntesis de la pared celular
B) Antibiticos que actan sobre la membrana
celular
C) Antibiticos que inhiben la sntesis de
protenas
D) Antibiticos que actan sobre la sntesis de
cidos nucleicos.

FOSFOMICINA (=FOSFONOMICINA)
Este

antibitico de estructura muy simple es

producido por Streptomyces fradiae.

Su

accin inhibitoria es ejercida a nivel de la

primera reaccin de la sntesis del PG, a saber,
impidiendo la condensacin reductora del UDPNAG con el PEP para dar UDP-NAM.
Ello lo logra unindose con la enzima transferasa
correspondiente, inactivndola.

CICLOSERINA
Producido

por Streptomyces orchidaceus

este antibitico muestra cierto parecido
estructural con la D-alanina, acta como inhibidor
competitivo de las dos reacciones secuenciales de
la sntesis del PG donde aparece la D-ala
Inhibe la racemasa que cataliza la conversin de Lala en D-ala
Inhibe la D-alanil-D-alanina sintetasa (que
condensa dos D-ala para dar el dipptido D-ala-Dala).
La cicloserina tiene mayor afinidad que el sustrato
natural (D-ala) hacia las dos enzimas.

VANCOMICINA
Es

un glucopptido complejo producido por

Streptomyces orientalis.

Se

une rpida e irreversiblemente con el extremo

D-alanil-D-alanina del pentapptido del precursor
del PG que se halla unido al undecaprenil-P (a
nivel de membrana citoplsmica),

de

modo que inhibe la reaccin de

transglucosidacin.

BACITRACINA-A

Producida por Bacillus subtilis variedad "tracy

Es un antibitico polipeptdico provisto de un

anillo tiazol, bactericida frente a muchos Grampositivos as como frente al Gram-negativo
Neisseria

Es demasiado txico (sobre todo nefrotxico)

como para ser administrado sistmicamente, pero
tiene uso tpico (p. ej., en ciruga del colon).

Todos los antibiticos de este grupo contienen un anillo

caracterstico: el anillo -lactmico.
Todos los subgrupos de -lactmicos se pueden considerar
derivados de un ncleo qumico en el que, adems del anillo
lactmico puede existir un heterociclo conjugado:

Ncleo

Penm
Cefn
Carbapenem
Oxacefn
Clavm

Monobactam -

ejemplos
-

penicilinas
cefalosporinas
tienamicina
moxalactam
clavulnico
aztreonm

Mecanismo de accin de las penicilinas y otros antibiticos

-lactmicos:
Todas las penicilinas (incluidas las semisintticas), son
bactericidas sobre bacterias en crecimiento, y poseen el
mismo mecanismo:
Inhiben el sistema enzimtico implicado en la reaccin de
transpeptidacin del peptidoglucano naciente, o sea que
impiden los entrecruzamientos entre cadenas de PG. Ello
origina:
acumulacin de precursores del PG, sin ensamblar ;
activacin de una serie de autolisinas (amidasas,
glucosidasas), que hidrolizan el PG maduro de la bacteria;
si la bacteria se encuentra en un medio hipotnico,
termina lisndose.
En Gram-positivas, adems, se produce desorganizacin de
los cidos teicoicos y lipoteicoicos.

A diferencia de los antibiticos que actan a nivel de pared,

los que interfieren con la membrana celular ejercen sus
efectos independientemente de que el microorganismo est o
no creciendo.

Suelen carecer de especificidad (afectan a membranas de

procariotas y de organismos superiores), por lo que resultan
ms o menos txicos para los mamferos

POLIMIXINAS

Producidas por Bacillus polymyxa,

son decapptidos cclicos con aminocidos en L y D, y con
abundancia del "raro" L-diaminobutrico (L-DAB), y que llevan
unido una cadena aliftica C8 (el 6-metil-octanoico).

TIROCIDINA-A Y GRAMICIDINA-S

VALINOMICINA

ANTIBIOTICOS POLINICOS

Son de tipo macrlido (o sea, un gran anillo provisto un

enlace lactnico); este tipo de antibiticos se caracteriza
por poseer una porcin flexible hidroxilada y otra porcin
ms rgida, a base de dobles enlaces conjugados.
La anfotericina B (producida por Streptomyces nodosus)
y la nistatina
(por S. nursei) contienen, adems, el
aminoazcar llamado micosamina.

Inhiben selectivamente las membranas que contienen

esteroles: por lo tanto, actan sobre microorganismos
eucariticos (hongos, levaduras), pero no sobre los
procariticos, a excepcin de los micoplasmas

Parece que son bastante especficos hacia el ergosterol

(muy abundante en hongos),

Dentro de ellos, y siguiendo el orden natural del

funcionamiento de la elongacin de la cadena
polipeptdica, podemos agruparlos segn la fase
concreta de la elongacin sobre la que actan:

inhibicin del reconocimiento de un aminoacil-ARNt (aa-ARNt)

hacia el sitio A del ribosoma;
introduccin de errores en la lectura de los ARNm;
inhibicin de la reaccin de formacin del enlace peptdico;
inhibicin de la traslocacin del peptidil-ARNt (pp-ARNt) desde el
sitio A al sitio P.
bloqueo de los factores de elongacin.

TETRACICLINAS

Son antibiticos de muy amplio espectro (frente a Grampositivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso
Micoplasmas),
producidos por distintas especies de Streptomyces.
Mecanismo de accin: Provocan que la unin del aa-ARNt
al sitio A del ribosoma sea inestable y est distorsionada,
con lo cual se evita la elongacin de la cadena

AMINOGLUCSIDOS

Es un grupo amplio y variado de antibiticos producidos por

diversas especies de Streptomyces.
Estreptomicina
Streptomyces griseus
Kanamicina
S. kanamyceticus
Amikacinas (derivados semisintticos de la kanamicina)
Neomicina
S. fradiae
Gentamicina
Micromonospora purpurea

Cloranfenicol (antes llamado cloromicetina)

Producida por Streptomyces venezuelae,

Es un bacteriosttico de amplio espectro.
Mecanismo de accin:
Inhibe el enlace peptidico

Lincomicina y clindamicina.
La lincomicina est producida por Streptomyces
lincolniensis,
la clindamicina es un derivado clorado del anterior, mucho
ms eficaz y con mejor absorcin intestinal.
Mecanismo de accin: Se une a la subunidad 50S del
ribosoma procaritico,
bloqueando la formacin del enlace peptdico.

Eritromicina.

Actualmente se usan mucho en clnica dos derivados

semisintticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina).
Producida por Streptomyces erithraeus
es un agente bacteriosttico que se administra en
infecciones de vas respiratorias ocasionadas por Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis),
Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis
(tosferina).
Bloquea el paso de translocacin

Actinomicina-D (Dactinomicina)
inhibe la replicacin del ADN y su
transcripcin a ARNm.
Mitomicina C

Novobiocina y coumermicina

Rifamicinas

producidos por Streptomyces mediterranei, con buena actividad

contra bacterias Gram-positivas y contra Mycobacterium tuberculosis.
Se han usado en clnica molculas naturales (como la rifampicina)
Su mecanismo de accin estriba en la inhibicin del inicio de la
transcripcin

La resistencia bacteriana se define como "una condicin

microbiolgica caracterizada por la capacidad natural o
adquirida, por parte de una cepa bacteriana de permanecer
refractaria a los efectos bactericidas o bacteriostticos de un
antibitico.

La resistencia bacteriana obliga al desarrollo y utilizacin de

nuevos antibacterianos, que son ms costosos y a veces ms
txicos que los empleados habitualmente.
Cuando se lanza al mercado una frmaco antibacteriano, se
define el espectro de microorganismos sobre los cuales es
eficaz, pero luego este patrn va cambiando a medida que la
droga se utiliza clnicamente, llegando en algunos casos a
caer en el desuso.

BASES GENTICAS DE LA RESISTENCIA

Una cepa bacteriana puede volverse resistente a un antibitico

por dos tipos principales de mecanismos:

mutacin en un gen cromosmico

introduccin de un plsmido R de resistencia. Este segundo

mecanismo supone el problema ms serio, ya que:

est muy extendido;

puede conferir resistencia a varios antibiticos a la vez;
a diferencia del mecanismo mutacional, no suele suponer una
desventaja adaptativa (no disminuye la tasa de crecimiento de la
bacteria ni le hace perder sus propiedades de virulencia).

Disminucin de la permeabilidad hacia el

antibitico.
Inactivacin enzimtica del antibitico
Modificacin qumica de la diana sobre la que
acta el antibitico
Sntesis de una enzima resistente.

Un "ANTIBIOGRAMA" consiste en poner en

contacto al germen que hemos cultivado con
distintos antibiticos para ver cual de ellos es
el que mejor va como tratamiento.

Se usa para establecer de una forma

relativamente cuantitativa, la actividad de un
conjunto de antibiticos.

Macrodilucin en
caldo
Microdilucin en
caldo
Difusin en agar
(Kirby-Bauer)

Metodo de difusin en agar

El mtodo se basa en la formacin de halos de

inhibicin del crecimiento en una placa
inoculada homogneamente por accin de discos
antibiticos de concentracin conocida, la
difusin de este hacia el medio va a originar la
inhibicin del crecimiento.
Posteriormente mediremos el dimetro del halo
generado, para comprobar la efectividad del
antibitico (existen tablas que en funcin de los
mm del halo, determinan si la bacteria es
resistente o no).

Sensibilidad bacteriana a los antibiticos

La determinacin de la Concentracin Inhibidora

Mnima (CIM) es la base de la medida de la
sensibilidad de una bacteria a un determinado
antibitico.

La CIM se define como la menor concentracin de una

gama de diluciones de antibitico que provoca una
inhibicin de cualquier crecimiento bacteriano visible.
Es el valor fundamental de referencia que permite
establecer una escala de actividad del antibitico
frente a diferentes especies bacterianas.

Estos diferentes mtodos de rutina permiten categorizar una

cierta cepa bacteriana en funcin de su sensibilidad frente al
antibitico probado. Esta cepa se denomina Sensible (S),
Intermedia (I) o Resistente (R) al antibitco.
Para un determinado antibitico, una cepa bacteriana es,
segn la NCCLS:
Sensible, si existe una buena probabilidad de xito
teraputico en el caso de un tratamiento a la doss habitual.
Resistente, si la probabilidad de xito teraputico es nula o
muy reducida. No es de esperar ningn efecto teraputico
sea cual fuere el tipo de tratamiento.
Intermedia, cuando el xito teraputico es imprevisible. Se
puede conseguir efecto teraputico en ciertas condiciones
(fuertes concentraciones locales o aumento de la posologa).

Por qu realizar un antibiograma?

El primer objetivo del antibiograma es el de medir la
sensibilidad de una cepa bacteriana que se sospecha es la
responsable de una infeccin a uno o varios antibiticos.
El antibiograma sirve, en primer lugar, para orientar las
decisiones teraputicas individuales.
El segundo objetivo del antibiograma es el de seguir la
evolucin de las resistencias bacterianas.
Hay pues un doble inters: Teraputico y epidemiolgico.

consiste en enfrentar un antibitico a

diferentes bacterias.

La accin de un antibitico se mide en trminos de espectro

bacteriano.

Algunos antibiticos como la penicilina actan en un sector

restringido: cocos gram negativos y gram positivos, espiroquetas y
bacterias gram positivas. Por esta razn se la denomina de
espectro limitado.

Otros antibiticos como las tetraciclinas y el cloranfenicol, lo

hacen en mltiples sectores y por eso se les adjudica el nombre
de amplio espectro.

Otros antibiticos actan sobre una fraccin muy limitada, por

ejemplo, nistatina sobre Candida albicans. A este tipo de
antibitico se lo llama de espectro selectivo.