ATEROGENEZA

Structura
normala a
peretelui
arterial

Intima
Medie
Adventice

Functiile endoteliului
Vasodilatatia:

Anticoagulare antiagregare:

Pro:

Pro:
Plasminogen (t-PA)
Prostaciclina
Trombomodulina, heparan-sulfat

NO (EDRF)
Prostaciclina

Contra:
PAI 1
Factor tisular
F. von Willebrand

Bradikinina
Acetilcolina

Contra:
Angiotensina II - ECA
Endotelina
Catecolii plasmatici
Tromboxan
Exces Na+

Antiinflamator antiproliferativ:

Pro:
NO

Contra:
Lipsa NO
AT-II, aldosteron
IL-6, VCAM, ICAM
MCP, MCSF, PDGF, FGF

Ateroscleroza: o
definitie
Athre: terci; skleros: dur
boala cronica inflamatorie a peretelui
arterial indusa de injurie endoteliala de
cauze variate caracterizata prin:

incarcare cu colesterol esterificat si liber

recrutare focala subintimala de monocite si

limfocite T circulante

inducerea de fibroza locala prin proliferarea

celulelor musculare netede

Injuria endoteliala induce un raspuns

inflamator cronic al peretelui arterial.
Celulele endoteliale - monostrat care regleaza
trecerea substantelor din plasma in peretele arterial.
Leziunea endoteliala :
- modifica permeabilitatea celulelor
- schimba legaturile dintre celulele endoteliale si dintre
acestea si celulele mediei
- disfunctii endoteliale focale pe fondul uneia
generalizate.

Leziunea endoteliala permite

constituentilor plasmatici, ca lipoproteinele, sa
patrunda in peretele arterial.
Interactiunea dintre constituentii plasmei (lipide),
plachete, monocit-macrofag, LT si endoteliu duce la
activarea unui anumit numar de celule, inclusiv
plachete cu eliberarea din macrofage, LT, endoteliu a

Teoria raspunsului la injurie:

factori implicati
Hipercolesterolemia
Stress-ul mecanic cronic:
hipertensiunea
Fumatul
Factori toxici: homocisteina

Factori infectiosi:

Virusuri

Bacterii

Chlamydii

Factori imunologici
Factori genetici

Leziunile avansate se formeaza prin

interactiunea dintre macrofage si CMN.
Persistenta factorilor de risc face ca
leziunile sa progreseze lent.
Capacitatea endoteliului de regenerare sau
recuperare a functiei este esentiala pentru oprirea
progresiei AS.
Exista dovezi clinice si experimentale ca
sub terapie agresiva de reducere a lipidelor
leziunile AS pot regresa.

1.

Initierea
procesului AS

1. Prezenta factorilor de risc

4. Oxidarea LDL

2. Expresia moleculelor de adeziune

5. Monocite migrate subintimal

3. Patrunderea LDL subintimal

6. Macrofage incarcate cu LDL

LDL circulant pare sa fie responsabilul de

leziunile inflamatorii din AS. LDL circulant este
oxidat de macrofagele subintimale.
OxLDL este un mediator proinflamator
care:
1. stimuleaza recrutarea si replicarea macrofagelor
derivate din monocite
2. activeaza macrofagele care isi cresc capacitatea
de a oxida LDL
3. induce leziuni endoteliale severe = progresia AS
4. stimuleaza producerea de metaloproteinaze
care pot transforma placa in instabila

Patrunderea subintimala a
lipoproteinelor aterogene
VLDL

Reteaua
matricii
extracelulare

LDL

Fibrile de
colagen

Frank JF, Fogelman AM. J Lipid Res 1989;30(7):967-978.

Injurie
endoteliala:
Colesterolemie 350
mg/dl
TA > 160/90 mmHg
AGE
homocisteina
Adeziunea monocitelor si a LT la
endoteliu prin molecule de adeziune:
selectine E, L, P

VCAM-1 si ICAM-1

Proliferarea macrofagelor (MCP,

MCSF-1)

hipoxia + CO

FAZA PRECOCE A ATEROGENEZEI ca raspuns

inflamator cronic al peretelui arterial: adeziunea
leucocitelor la endoteliu prin intermediul moleculelor de
adeziune.
Acestea trec prin endoteliu se localizeaza
subendotelial, acumuleaza lipide si devin foam cells
si dau nastere striului lipidic la bifurcatii si ramuri
colaterale
Monocitele si LT adera la endoteliu prin
intermediul unor: molecule de adeziune
glicoproteice: SELECTINE (E, L, P) si
Imunoglobuline: VCAM-1 (vascular cell adhesion
molecule) si ICAM -1 (intercellular adhesion
molecule)
OxLDL induce sinteza din endoteliu si CMN a unui

2. Stria lipidica

Leziune inflamatorie pura:

macrofage din monocite sanguine
celule spumoase
limfocite T
CMN migrate din medie
nu produce simptome, nu afecteaza

Strie lipidica in coronare

aspect macroscopic

aspect microscopic

Ateroscleroza debuteaza precoce

Diagnostic prin ecografie intracoronara pe grefoane cardiace la transplant

Prevalenta
aterosclerozei (%)

100%
70%

80%
47%

60%
40%

22%

20%
0%

< 25 ani
Nissen S. Am J Cardiol 2001:87(suppl):15A-20A.

25-35 ani

>35

3. Placa fibroasa
Macrofage incarcate cu
colesterol: celule spumoase
Limfocite T CD8 si CD4

MIEZUL LIPIDIC

Celulele musculare netede

transformate secretor
Lumen

Calcificare de amploare variata

CAPISONUL FIBROS
ENDOTELIUL DISFUNCTIONAL

Capison
fibros

Miez lipidic

Placa fibroasa - LEZIUNEA

ATEROSCLEROTICA cea mai frecvent intalnita si
frecvent susceptibila sa se complice.
Posibil dezvoltata din strii lipidice, care
continua procesul de proliferare celulara,
acumulare de lipide, formare de tesut conjunctiv
fibros.

Fenomenul Glagov sau

remodelarea pozitiva a vasului

Glagov et al. NEJM 1987;316:1371-5.

4. Placa ulcerata
Liza focala a capisonului fibros
Inflamatie celulara excesiva +

CMN si colagen putin

Miez lipidic abundent

Tromboza intraluminala

Hemoragie intraplaca
Exces de vasa vasorum in adventice

Determina SCA: angina instabila,

IMA non-Q sau IMA Q

Lumen cu
tromb
Cap fibros
ulcerat
Miez lipidic

Placi
aortice
ulcerate

Leziunile AS dupa AHA

Tip I: monocite migrate subintimal
Tip II: stria lipidica (celule spumoase)
Tip III: acumulare de lipide extracelulare
Tip IV: aparitia CMN in placa, formarea miezului lipidic
Tip V: formarea capsulei fibroase

Va: miez lipidic + capison fibros

Vb: calcificare

Vc: colagen + CMN, miez lipidic foarte redus

Tip VI: placa ulcerata, complicata cu tromboza luminala

Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-74.

1. Dislipidemia

Ideal
a

Borderlin
e

Mare

Colesterole
mie

< 200

200-239

LDL

< 100

130-159

HDL

45 M
55 F

40 - 60

colesterolul:

Component esential al membranei celulare

240

Constituent al sarurilor acizilor biliari

>
160

Constituent al hormonilor steroizi

Circula in plasma ca esteri legati de

NA

lipoproteine

National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.

Structura unei lipoproteine

Diferentele intre LP plasmatice deriva din tipul diferit de apo si % lipide care le const

Fosfolipide

Apolipoproteine:
constituire si secretia LP
(apo B100 si B48)
integritatea structurala a LP
(apo B, apo E, apo AI si AII)

Trigliceride

coactivatori sau inhibitori de

Colesterol liber

enzime (apo AI, apo CI - CIII)

legare de receptori celulari ptr
incorporarea intregii particule
sau preluarea selectiva a unei
componente (apo AI, B100, E)

Colesterol
esterificat

Lipoproteinele plasmatice
Lipoproteina

Densitate
(g/ml)

Lipidul
majoritar

Apolipoproteina
majoritara

Mobilitate
electroforetic
a

Chilomicroni

<0.95

Trigliceride
alimentare

B48

Origine

VLDL

<1.006

Trigliceride
endogene

B100

Pre-

IDL

1.006 1.019

Esteri colesterol,
TG

B100, E

Lent pre-

LDL

1.0191.063

Esteri
colesterol

B100

HDL

1.0631.210

Esteri
colesterol,
fosfolipide

A I, A II

Lp(a)

1.055 1.085

Esteri colesterol

B100, (a)

Lent pre-

Dimensiunile relative ale LP

serice
- explica migrarea electroforetica -

Dislipidemiile genetice 1
Hiperlipidemia tip II (hipercolesterolemia familiala):

LDL crescut prin mutatia genei receptorului LDL

Incidenta: 1 / 500

Autozomal co-dominanta

Gerontoxon, xantelasma, xantoame tendinoase

Risc crescut de boala coronara precoce decada 3 si 4 (debut mai tardiv cu 10 ani la F)

Hiperlipidemia tip IV (hipertrigliceridemia familiala):

TG plasmatice si VLDL crescute marcat (200 500 mg/dl, post prandial 1000 mg/dl)

Anomalia genica neidentificata

Incidenta intre 1 / 100 si 1 / 50

Potentata de alcool si exces de carbohidrati

LDL scazut, HDL scazut

Relatie mai redusa cu boala coronariana, decat in cazul LDL

Gerontoxon
Xantelasma

Xantoame cutanate

Dislipidemiile secundare
Metabolice
Stil de viata
Medicamentoase

Diabetul zaharat
Lipodistrofiile

Glicogenozele

Sedentarismul
saturate
Obezitatea

Dieta bogata in lipide

Cortizonice
Estrogeni
Testosteron

Abuz de alcool
Tiazide
Beta-blocante
ciclosporina

Anti-retrovirale

Renale

Insuficienta renala cronica

Glomerulonefrita

Hepatice

Ciroza hepatica

Hormonale

Estrogeni

progesteron

Hipotiroidia

Hipercorticism

Dislipidemia si HTA: asociate in sdr.

metabolic
Obezitatea abdominala (circumferinta taliei):
Barbati > 102 cm
Femei > 88 cm

Dislipidemia aterogena:
trigliceride
LDL mici
HDL

Hiperlipidemia
tip V

HTA ( > 130/80 mmHg)

Intoleranta la glucoza (rezistenta la insulina)
Status protrombotic sistemic
Status proinflamator

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

2. HTA
Asociata cu incidenta crescuta a:

Bolilor cerebrovasculare

Aterogenezei

Bolii coronariene

Factor de risc independent ptr AS

SRA, catecolii: modificari celulare care duc la AS

A II: VC puternic, activeaza canalele de Ca de pe CMN

A II induce expresia fenotipica a receptorilor ptr PDGF, TGF, FGF

Duce la leziuni focale ale endoteliului care predispun la AS la bifurcatii

Creste permeabilitatea endoteliului ptr lipoproteine serice

3. Fumatul
Corelatie puternica cu ateroscleroza:

creste de 2-3 x riscul ptr boala coronara

Creste mortalitatea CV cu 50%

Riscul CV creste cu varsta si cu numarul tigarilor fumate

Fumatul pasiv creste riscul de boala coronara

Mecanisme patogenice:

Leziune endoteliala (CO, nicotina)

Vasoreactivitate excesiva, cresterea TA

Nivele crescute de ox LDL

Scade rolul protector al HDL

Nivele crescute de fibrinogen, agregare plachetara crescuta

Oprirea fumatului reduce complicatiile AS si duce la regresia leziunilor

Fumatul este principala principala cauza prevenibila de deces in

SUA

Determina 438.000 decese anual

35% din acestea sunt cardiovasculare

8% din decese sunt determinate de fumat pasiv

Fumatul determina o pierdere de 5 milioane de ani de viata pe

an

97

Supravieuirea la
fiecare vrst (%)

100

91
81

94

80

Medici nefumtori
Medici fumtori

81
59

59

60

10 ani
40
24
20

26
2

40
Doll R et al. BMJ 2004;328:151927.

50

60

70
80
Vrsta (ani)

90

100

4. Diabetul zaharat
Risc de CAD de 2-3 ori mai mare la M, de 3-5 ori mai mare la F
CAD principala cauza de deces in DZ
25% din supravietuitorii IMA au DZ, > 50% au anomalii de metabolism
glucidic
Mecanisme de aterogeneza:

Cresterea Lp(a)

Cresterea LDL

Cresterea TG si scaderea HDL

Disfunctie endoteliala

Cresterea agregarii plachetare

Fibrinoliza deficitara (PAI-1 redus)

Proliferarea CMN din medie

Incidenta crescuta a HTA (asociata hiperglicemiei)

?
Placa stabila
vs
Placa instabila

Ruptura placii instabile

- factori declansatori Vulnerabilitatea intrinseca a placii

Dimensiunea miezului lipidic

Grosimea capisonului fibros

Infiltratul cu celule inflamatorii

Factori biomecanici:

TA

Frecventa cardiaca

Vasospasm

Ruptura placii vulnerabile

Grosimea capisonului fibros

Capisonul fibros gros = stabilitate

Capison fibros subtire = sansa de
ulcerare
Grosimea capisonului fibros este in echilibru
intre sinteza de catre CMN si degradarea de
enzime proteolitice secretate de celulele
inflamatorii in special de macrofage (ex.
metaloproteinazele, stromelizina).
Placa se rupe la jonctiunea placii cu peretele
normal, unde capisonul fibros este cel mai subtire
si nr. de macrofage (celule spumoase) este cel mai
mare.

Miez lipidic bogat, capison

subtire

Placa vulnerabila

Placa stabila

Miez
lipidic

Miez lipidic

Abundent

Miez lipidic

Sarac

Subtire < 150 m

Capison fibros

Gros

Multe

Macrofage, LT

Putine

Putine

Celule musculare netede

Multe

Multe

Numarul vasa vasorum la baza placii

Putine

Rupta

Lamina elastica interna

Indemna

Davies MJ et al. Circulation 1996;94:2013-20.

Tromboza placii
vulnerabile
Eroziunea:
- 25% din leziuni
- asociata cu fumatul
- mai frecventa la F

Ruptura:
- 75% din leziuni; n = 298 pts
- profil lipidic patologic

Arbustini E et al. Heart 1999;82:269.

Eroziunea placii = denudare endoteliala cu

formare de trombus aderent la suprafata; NU
EXISTA TROMBOZA INTRAPLACA.
Ruptura placii = ruptura unei parti a
capsulei care separa miezul lipidic de lumenul
arterial cu expunerea miezului trombogen la
sangele circulant. Se produce la marginea
capisonului fibros in regiunea de jonctiune cu
intima normala, unde capsula este cea mai subtire
si cea mai sensibila

Ruptura

Eroziunea

Placa vulnerabila la ruptura. - placile cu

> 50% miez lipidic, densitate mare de macrofage,
capison fibros subtire, densitate redusa a CMN in
capison
Se rupe capisonul fibros, sangele patrunde in
miezul lipidic, colagenul + factorul tisular
sintetizat de macrofage activeaza coagularea +
adeziunea si agregarea plachetara.
Trombul poate distorsiona capisonul
fibros facandu-l proeminent in lumen.

Medicatia hipolipemianta
Mecanism de
actiune

Efecte adverse

Atorvastatina (10-80
mg)
Fluvastatina (20-80
mg)
Lovastatina (20-80
mg)
Pravastatina (20-40
mg)
Rosuvastatina (10-40
mg)
Simvastatina (20-80
mg)

Blocarea HMG CoA

reductazei
hepatocitare

transaminaze,
miopatie, rash,
tulburari digestive

Chelatoa
re de
acizi
biliari

Colestiramina (4-16 g)
Colestipol (5-20 g)
Colsevelam (2.6-3.8 g)

Inhiba reabsorbtia
intestinala a acizilor
biliari

Constipatie, tulburari
digestive, absorbtie
medicamente

evenimente coronare
majore,
mortalitatea coronara

Acid
nicotinic

Cristalin (1.5 3g)

Retard (1-2g)
Elib sustinuta (1-2g)

Scade secretia de
VLDL hepatic

Rash, hiperuricemie,
TTGO anormal,
gastrita
transaminaze

evenimente coronare
majore,
mortalitatii globale

Fibratii

Clofibrat (1g x 2)
Gemfibrozil (600 mg x
2)
Fenofibrat (200 mg)

Stimularea f. nuclear
de transcriptie PPAR ptr LPL, apo CII si
AI

Rash, tulburari
digestive, miopatie,
litiaza biliara,
transaminaze, DE

evenimente coronare
majore

Medicament

Statinele

National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.

Inhibitorii

Rezultate studii clinice

evenimente coronare
majore,
mortalitatea coronara,
AVC

CARACTERISTICELE CLASELOR
TERAPEUTICE HIPOLIPEMIANTE
LDL

TG

HDL

STATINE

18 55%

7 30%

5 15%

FIBRATI

5 20%

20 50%

10 20%

RASINI

15 30%

3 5%

ACID
NICOTINIC

5 25%

20 50%

15 35%

clasa

NCEP Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.

Potenta hipolipemianta a statinelor este diferita

2431 adulti cu LDL > 160 mg/dl; TG < 400 mg/dl

10

Doza (mg)
40
20

80

Scaderea LDL-C fata de

baseline (%)

Rosuvastatin

10

Atorvastatin

20
30

X
X

Simvastatin
Pravastatin

n=485
X
X

40

FU = 6 sapt
X n=648

50
60

n=634

Jones PH et al. STELLAR Study. Am J Cardiol 2003;92:15260.

n=473

Factorii clinici ce influenteaza scopurile

medicatiei hipolipemiante
Afectarea AS = RISC INALT

Factorii de risc

Boala coronariana cunoscuta

Fumatul

Stenoze carotidiene aterosclerotice

TA > 140/90 mmHg

simptomatice

HDL colesterol < 40 mg/dl

Boala arteriala periferica

Anevrismul de aorta abdominala
Diabetul zaharat

Antecedente heredocolaterale
de boala coronariana
Varsta M > 45 ani ; F > 55 ani

National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.

Scopul valorilor LDL colesterolului in

functie de profilul de risc clinic
Categorie de risc

BC sau echivalent
de BC
(risc la 10 ani >20%)
>2+ factori de risc
(risc la 10 ani: 10-20%)

LDL tinta
se initiaza

<100 mg/dL

nivel LDL la care

la care se initiaza
schimbarea
stilului de viata
100 mg/dL

< 70 mg/dl optional

<130 mg/dL

130 mg/dL

nivel LDL
terapia
medicamentoasa

100 mg/dL
< 100 mg/dl optional
risc la 10 ani 10%-20%:
130 mg/dL
(100-129 mg/dl

optional)

risc la 10 ani <10%:

160 mg/dL
0-1 factori de risc

<160 mg/dL

Grundy SM et al. NCEP ATP III Report. Circulation 2004;110:227-39.

160 mg/dL

190 mg/dL

Cholesterol Treatment Trialists: statinele

reduc MACE la 5 ani cu 20% indiferent de profilul
lipidic initial
14 studii clinice cu
statine vs placebo
intre 1994 -2004
N = 90,056:
- 47% BCI
- 21% DZ
- 55% HTA
Durata medie de
urmarire: 4, 7 ani

CTT Collaborators. Lancet 2005, 366:1267-78.

Dovezile epidemiologice i studiile demonstreaza

c pentru reducerea LDL-C cu 30 mg/dL riscul relativ de
boala coronara se reduce cu 30%

RR = 30%
LDL-C cu 30 mg/dl

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227239