Mecanismo inhibidor: Cumarinas tioxo y

anhidrasa carbnica en comparacin con

cumarinas
Marta Ferraroni, Fabrizio Carta, Andrea Scozzafava, and Claudiu T. Supuran

INTRODUCCIN

Entre las metaloenzimas que poseen una funcin fisiolgica

fundamental la anhidrasa carbnica (Figura 1)representan un
caso interesante, ya que actan sobre sustratos muy simples,
tales como productos de CO2, COS, CS2, o cianamida,
productos de generacin de la cual o bien son involucrados en
la regulacin del pH o bien son involucrados en la regulacin
del pH (bicarbonato y protones), procesos de biosntesis
(bicarbonato, urea), o en otros fenmenos importantes, como
por ejemplo quimio-sensores (en vertebrados e invertebrados),
en el desarrollo sexual (hongos patgenos), pH y la deteccin
de CO2, y la patogenicidad, supervivencia en el aire ambiente
de muchas bacterias, hongos, y / o protozos.
FIGURA 1. Estructura de la anhidrasa carbnica,
con el in de Zinc visible en el centro.

Hay seis familias genticas que codifican tales

enzimas en prcticamente todos los organismos
conocidos hasta la fecha, el -, -, -, -, - y cas. Todos los ACs conocidos hasta ahora son
enzimas dependientes de iones metlicos, con
una especie de metal-hidrxido de dentro de la
cavidad que acta como una enzima nucleoflica
en el ciclo cataltico, y un segundo paso
(generalmente determinante de la velocidad) que
implica una reaccin de transferencia de
protones a partir de una molcula de agua
coordinada con el activo de iones de metal al
sitio medio ambiente para la regeneracin de los
iones metlicos nucleofilos.

Los inhibidores de la anhidrasa carbnica (AC)

son frmacos que actan inhibiendo la accin de
la anhidrasa carbnica, enzima que cataliza la
reaccin de disociacin del cido carbnico en
agua y CO2 (Figura 2)

FIGURA 2. Reaccin de disociacin del cido carbnico en agua

y CO2.

TABLA 1. Comparacin de las anhidrasas carbnicas en el ser humano

Uno de los principales obstculos relacionados con el uso de AC I en

el tratamiento de diversas condiciones se relaciona con la inhibicin
fuera del objetivo de las isoformas distintas de las deseadas. De
hecho, las diversas aplicaciones farmacolgicas de la AC I se deben a
la gran cantidad de isoformas y su participacin en diferentes
patologas.

Recientemente, una serie de avances importantes en el campo del

diseo de isoforma selectivo en las diversas orientaciones de la AC I
se ha conseguido, principalmente mediante el uso de drogas de
diseo basado en la estructura enfocada. Entre ellos, el llamado
enfoque de la cola es una de la ms empleada para tal propsito.
Este enfoque consiste en la unin de colas (restos) capaz de
interactuar con el centro y la parte de reborde de la cavidad del
sitio activo, que es el ms de la regin variable entre las 15
isoformas de CA conocidos en humanos.

A partir de entonces, este enfoque se extendi a todos los dems

clases de CAI como las cumarinas (Figura 4), sulfocumarinas y
ditiocarbamatos (Figura 3).

FIGURA 3. Estructura qumica de los

ditiocarbanatos.

FIGURA 4. Estructura qumica de las

cumarinas.

Se ha demostrado que las cumarinas, una clase de AC I reportado en 2009, no poseen

inhibicin de la AC altamente selectiva que se basan en su particular mecanismo de
inhibicin. De hecho, la cumarina por si misma acta como un profrmaco, mientras que su
productos de hidrlisis (forman debido a la actividad esterasa AC que se abre el anillo de
lactona de la cumarina) representa al inhibidor real (Figura 5)

Con el objetivo de seguir la identificacin de nuevos potentes y CA I basada en la cumarina

selectiva, el articulo estudiado presenta una serie de cumarinas y sus correspondientes
tioxocumarinas que se ensayaron in vitro por sus perfiles de inhibicin contra cuatro hCA
fisiolgicamente ms importantes, como el hCA I, II, IX y XII.

FIGURA 5. La superposicin de la cumarina un producto de hidrlisis (cido trans-2-hidroxi-cinmico A1 en amarillo) con el producto
de hidrlisis cumarina B (Cis- cido B1 2-hidroxicinmico, magenta) -hCA aductos II (PDB cdigo 3F8E y 5BNL, respectivamente). El
esqueleto de la protena se muestra como verde (Cdigo PDB 3F8E) y la cinta gris (cdigo PDB 5BNL) y el Zn cataltica ion (II) como
una esfera violeta, con sus tres ligandos de protenas (His94, His96,y His119).

RESULTADOS Y CONCLUSIONES

Una serie de cumarinas y las correspondientes 2-thioxocumarinas se prepararon y

ensayaron por sus perfiles de inhibicin contra cuatro anhidrasas carbnicas relevantes
en los humanos,las isoformas hCA I, II, IX, y XII.

La estructura cristalina de rayos X de 6-hidroxi-2-tioxocumarina unido a hCA II revel un

mecanismo de inhibicin inesperado y sin precedentes para este nueva clase de
inhibidores en comparacin con cumarinas isoestructurales diferente a cumarinas que
son hidrolizados por la actividad esterasa CA a la correspondiente derivados del cido 2hidroxi-cinmico, se observ intacta la 2-tioxicumarina cuando se une a hCA II, con su
tomo de azufre exo-anclada a la de zinc coordinado con la molcula de agua.

Este mecanismo de inhibicin es muy diferente de la observada para cumarinas

hidrolizadas, que ocluyen la entrada de la cavidad del sitio activo. Esta versatilidad en
el modo de unin de los cumarnicos / tioxocoumarinos tiene consecuencias importantes
para el diseo de la isoforma selectivo inhibidores de CA, algunos de los cuales estn en
uso clnico o de desarrollo clnico de diversas patologas, entre las que glaucoma,
edema, epilepsia, dolor neuroptico, y tumores hipxicos.

BIBLIOGRAFA
ARTICLE: THIOXOCOUMARINS SHOW AN ALTERNATIVE CARBONIC ANHYDRASE INHIBITION
MECHANISM COMPARED TO COUMARINS / Marta Ferraroni, Fabrizio Carta, Andrea Scozzafava,
and Claudiu T. Supuran.
http://pubs.acs.org.www.erevistas.ugto.mx/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.5b01720